药物化学（第二版）第14章 心脏疾病药物和血脂调节药课件

第十四章第十四章 心脏疾病药物心脏疾病药物 和血脂调节药和血脂调节药 （一）强心药物（一）强心药物 (Cardiac agents)(Cardiac agents) n n 强心药为可以强心药为可以加强心肌收缩力加强心肌收缩力的药物，又的药物，又 称为正性肌力药。可分为如下四类：称为正性肌力药。可分为如下四类： 抑制膜结合的抑制膜结合的NaNa 、 、KK -ATP -ATP酶活性的酶活性的 强心苷强心苷； -受体激动剂受体激动剂； 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂； 加强肌纤维丝对加强肌纤维丝对CaCa 的敏感性钙敏化药 的敏感性钙敏化药 。 1. 1. 强心苷类强心苷类（Cardiac GlycosidesCardiac Glycosides） n n 强心苷类药物对心肌收缩力较强，目前仍是强心苷类药物对心肌收缩力较强，目前仍是 治疗心衰的重要药物治疗心衰的重要药物。 n n 主要品种有洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷主要品种有洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C C 、毒毛花苷、毒毛花苷KK以及铃兰毒苷。以及铃兰毒苷。 主要缺点：安全范围小、强度不够大。主要缺点：安全范围小、强度不够大。 洋地黄毒苷洋地黄毒苷 毛花苷毛花苷C C 毒毛花苷毒毛花苷KK 铃兰毒苷铃兰毒苷 强心苷类药物结构特点：强心苷类药物结构特点： n n 由糖苷基和配糖基两部分组成，环由糖苷基和配糖基两部分组成，环A-BA-B和和C-DC-D之间之间 为顺式稠合，环为顺式稠合，环B-CB-C之间为反式稠合。之间为反式稠合。 n n C-10C-10和和C-13C-13两个角甲基与两个角甲基与3 3位羟基均为位羟基均为-构型。构型。 n n 1414位的位的-羟基通常为游离。羟基通常为游离。 n n 1717位内酯环也是特征之一，植物来源强心苷类化合位内酯环也是特征之一，植物来源强心苷类化合 物内酯环为五元环，动物来源强心苷则为六元环。物内酯环为五元环，动物来源强心苷则为六元环。 n n 五元环的五元环的 ，-不饱和内酯称为不饱和内酯称为卡烯内酯卡烯内酯， 含两个双键的六元酯环化合物称为含两个双键的六元酯环化合物称为蟾二烯羟蟾二烯羟 酸内酯酸内酯。 n n C17C17位上的位上的内酯环构型内酯环构型对其活性也有影响，对其活性也有影响， - -构型活性降低；双键被饱和，活性降低。构型活性降低；双键被饱和，活性降低。 n n 强心苷的糖多强心苷的糖多连接在连接在3 3位的羟基位的羟基上，多为上，多为D-D-葡葡 萄糖、萄糖、D-D-洋地黄毒糖、洋地黄毒糖、L-L-鼠李糖和鼠李糖和D-D-加拿大加拿大 麻糖。麻糖。 n n 糖的连接方式多为糖的连接方式多为-1,4-1,4-苷键，有些糖以苷键，有些糖以 乙酰化的形式出现，乙酰化的形式出现，苷的脂溶性改变，对苷的脂溶性改变，对 药物代谢动力学的影响很大。药物代谢动力学的影响很大。 n n 将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正 性肌力作用明显减弱，性肌力作用明显减弱，苷元脂溶性增大，苷元脂溶性增大， 易进入中枢神经系统，产生严重的中枢毒易进入中枢神经系统，产生严重的中枢毒 副作用，副作用，苷元不能作为治疗药物。苷元不能作为治疗药物。 地高辛地高辛 DigoxinDigoxin n n 化学名为化学名为(3,5,12)-3-(3,5,12)-3-(O O-2,6-2,6-脱氧脱氧-D-D-核核- -己吡喃己吡喃 糖基糖基-(14) -(14) O O-2,6-2,6-二脱氧二脱氧-D-D-核核- -己吡喃糖基己吡喃糖基- - (14)-2,6-(14)-2,6-二脱氧二脱氧-D-D-核核- -己吡喃糖基己吡喃糖基) )氧代氧代-12,14-12,14-二二 羟基卡羟基卡-20(22)-20(22)烯内酯。烯内酯。 n n 理化性质：理化性质：白色透明结晶性粉末，味苦，难溶白色透明结晶性粉末，味苦，难溶 于水和醚，易溶于吡啶，微溶于烯醇和氯仿。于水和醚，易溶于吡啶，微溶于烯醇和氯仿。 n n 用途：用途：临床上主要用于治疗急性或慢性心力衰临床上主要用于治疗急性或慢性心力衰 竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速有利。竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速有利。 2. -2. -受体激动剂类受体激动剂类（- - adrenergic agonistsadrenergic agonists） n n 临床上治疗心衰使用的肾上腺素临床上治疗心衰使用的肾上腺素 1 1 - -受体激受体激 动剂为多巴胺衍生物。动剂为多巴胺衍生物。 n n 这些衍生物保持了强心作用并且对心率、这些衍生物保持了强心作用并且对心率、 动脉收缩及心律失常的影响较小。动脉收缩及心律失常的影响较小。 n n 多巴酚丁胺为此类药物的代表，它为心脏多巴酚丁胺为此类药物的代表，它为心脏 1 1 - -受体选择性激动剂，用于治疗心衰。受体选择性激动剂，用于治疗心衰。 n n 为解决口服问题，对多巴酚丁胺进行了结构修饰为解决口服问题，对多巴酚丁胺进行了结构修饰 ，得到异波帕胺、地诺帕明、多培沙明及布托巴，得到异波帕胺、地诺帕明、多培沙明及布托巴 胺等。胺等。 n n 非多巴胺衍生物的非多巴胺衍生物的-受体激动剂，主要有受体激动剂，主要有扎扎 莫特罗和普瑞特洛莫特罗和普瑞特洛。 n n 普瑞特洛普瑞特洛是选择性的心脏是选择性的心脏 1 1 - -受体激动剂，受体激动剂， 对肺与血管的对肺与血管的 2 2 - -受体则无明显兴奋作用，受体则无明显兴奋作用， 用于治疗伴有心肌梗塞的心力衰竭的治疗用于治疗伴有心肌梗塞的心力衰竭的治疗 。 3. 3. 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 n n 磷酸二酯酶抑制剂与强心苷类作用靶点不磷酸二酯酶抑制剂与强心苷类作用靶点不 同。同。 n n 通过通过抑制抑制PDE-PDE-的活性的活性，明显减少心肌细，明显减少心肌细 胞胞cAMPcAMP的降解而提高的降解而提高cAMPcAMP含量。含量。 n n 此类药物中此类药物中米力农米力农是氨力农的同系物，对是氨力农的同系物，对 PDE-PDE-选择性更高，强心活性为氨力农的选择性更高，强心活性为氨力农的 10201020倍，不良反应很少，且口服有效。倍，不良反应很少，且口服有效。 n n 依洛昔酮依洛昔酮是咪唑酮类衍生物，为是咪唑酮类衍生物，为PDE-PDE-强强 效选择性抑制剂。效选择性抑制剂。 n n 匹罗昔酮匹罗昔酮为依洛昔酮的类似物，但作用强为依洛昔酮的类似物，但作用强 510510倍。倍。 （二）抗心律失常药物（二）抗心律失常药物 ( (AntiarrhythmicAntiarrhythmic Drugs) Drugs) 1 1、抗心律失常药物的作用机理、抗心律失常药物的作用机理 (Action Mechanism of (Action Mechanism of AntiarrhythmicAntiarrhythmic Drugs) Drugs) 抗心律失常药物的作用机理，主要是通过影响抗心律失常药物的作用机理，主要是通过影响 心肌细胞膜的离子通道，改变离子流而改变心肌心肌细胞膜的离子通道，改变离子流而改变心肌 细胞的电生理特征，其途径主要有以下细胞的电生理特征，其途径主要有以下四种四种： （1 1）降低自律性；）降低自律性； （2 2）减少后除极与触发活动；）减少后除极与触发活动； （3 3）改变膜反应性而改变传导性；）改变膜反应性而改变传导性； （4 4）改变有效不应期及动作电位时程减少）改变有效不应期及动作电位时程减少 折返。折返。 2. 2. 抗心律失常药的分类抗心律失常药的分类 n n 通常依通常依VaughaVaugha Williams Williams法，将抗心律失法，将抗心律失 常药分为四类：常药分为四类： I I类为钠通道阻滞剂，类为钠通道阻滞剂，I I类还可进一步分类还可进一步分 为为I I A A 、I I B B 、I I C C 三类；三类； 类为类为-受体阻断剂；受体阻断剂； IIIIII类为延长动作电位时程药物；类为延长动作电位时程药物； 类为钙拮抗剂。类为钙拮抗剂。 （1 1）I I A A 类抗心律失常药物类抗心律失常药物 n n 奎尼丁奎尼丁是此类药物中最早被发现并应用于是此类药物中最早被发现并应用于 临床的，临床的， n n 普鲁卡因胺普鲁卡因胺作用与奎尼丁相似，但更为安作用与奎尼丁相似，但更为安 全，既可口服也可注射给药。全，既可口服也可注射给药。 n n 丙吡胺丙吡胺为广谱抗心律失常药，其作用和用为广谱抗心律失常药，其作用和用 途与奎尼丁相似，对某些奎尼丁无效的病途与奎尼丁相似，对某些奎尼丁无效的病 例亦有效，副作用小，故认为可以代替奎例亦有效，副作用小，故认为可以代替奎 尼丁和普鲁卡因酰胺。尼丁和普鲁卡因酰胺。 n n 西苯唑啉西苯唑啉既可口服，又可注射，疗效准确既可口服，又可注射，疗效准确 ，副作用少，优于奎尼丁和普鲁卡因酰胺，副作用少，优于奎尼丁和普鲁卡因酰胺 。 n n 吡美诺吡美诺为近年来开发的较好的为近年来开发的较好的I I A A 类抗心律类抗心律 失常药，抗心律失常谱宽，安全范围大，失常药，抗心律失常谱宽，安全范围大， 不良反应少。不良反应少。 奎尼丁奎尼丁 QuinidineQuinidine n n 化学名为化学名为(9S)-6-(9S)-6-甲氧基辛可宁甲氧基辛可宁-9-9-醇。醇。 n n 手性：含有手性：含有4 4个手性碳，奎尼丁个手性碳，奎尼丁(8R(8R，9S)9S)是是 右旋体。右旋体。 n n 有碱性：叔氮原子碱性较强，其游离碱的有碱性：叔氮原子碱性较强，其游离碱的 p pk ka a1 1 5.4 5.4，p pk ka a 2 2 10.010.0。1%1%的硫酸盐水溶液的的硫酸盐水溶液的 pH 6.06.8pH 6.06.8。 n n 用途：临床主要用于治疗阵发性心动过速用途：临床主要用于治疗阵发性心动过速 、心房颤动和早搏。、心房颤动和早搏。 （2 2）I I B B 类抗心律失常药物类抗心律失常药物 n n 属于属于I I B B 类抗心律失常药物主要有利多卡因类抗心律失常药物主要有利多卡因 、美西律、妥卡胺和苯妥英美西律、妥卡胺和苯妥英，前三种药物，前三种药物 即是钠通道阻滞剂，也是局部麻醉药。临即是钠通道阻滞剂，也是局部麻醉药。临 床上可以治疗各种室性心律失常。床上可以治疗各种室性心律失常。 n n 利多卡因利多卡因是一个安全有效的药物，口服后是一个安全有效的药物，口服后 很快被肝脏破坏，故一般经静脉给药。很快被肝脏破坏，故一般经静脉给药。 n n 苯妥英苯妥英能抑制洋地黄中毒时所出现的触发活能抑制洋地黄中毒时所出现的触发活 动，并可改善洋地黄中毒时伴发的传导阻滞动，并可改善洋地黄中毒时伴发的传导阻滞 ，是洋地黄中毒而致心律失常的，是洋地黄中毒而致心律失常的首选药物首选药物。 （3 3）I I C C 类抗心律失常药物类抗心律失常药物 n n I I C C 类抗心律失常药物降低去极化最大速率类抗心律失常药物降低去极化最大速率 ，对动作电位时间无影响。，对动作电位时间无影响。 n n 其代表药物为其代表药物为氟卡尼氟卡尼具有具有IcIc类药物的共同类药物的共同 特点，特点， n n 氟卡尼氟卡尼具有强的钠通道抑制能力，对心肌具有强的钠通道抑制能力，对心肌 自律性及传导性有强的抑制作用，明显延自律性及传导性有强的抑制作用，明显延 长有效不应期，消失室性早博的效率很强长有效不应期，消失室性早博的效率很强 。 n n 普罗帕酮普罗帕酮对心肌传导细胞有局部麻醉作用对心肌传导细胞有局部麻醉作用 和膜稳定作用，由于结构中含有和膜稳定作用，由于结构中含有-受体阻断受体阻断 剂的结构片断，所以有一定程度的剂的结构片断，所以有一定程度的-受体阻受体阻 滞活性，并还具有钙拮抗活性。滞活性，并还具有钙拮抗活性。 n n 莫雷西嗪莫雷西嗪是一新的抗心律失常药物，用于是一新的抗心律失常药物，用于 治疗房性和室性早搏，阵发性心动过速，治疗房性和室性早搏，阵发性心动过速， 心房颤动或扑动。心房颤动或扑动。 醋酸氟卡尼醋酸氟卡尼 FlecainideFlecainide Acetate Acetate n n 化学名为化学名为()N-(2-()N-(2-哌啶基甲基哌啶基甲基)-2,5-)-2,5-双双(2,2,2-(2,2,2-三氟乙氧三氟乙氧 基基) )苯甲酰胺。苯甲酰胺。 n n 手性：手性：有两个光学异构体，用途：为广谱有两个光学异构体，用途：为广谱 的抗心律失常药，有稳定心肌细胞膜，延的抗心律失常药，有稳定心肌细胞膜，延 长复极化作用，用于抑制和控制室和室上长复极化作用，用于抑制和控制室和室上 心律失常，而对房性心律过速也是有效的心律失常，而对房性心律过速也是有效的 。 n n 副作用：副作用：该类药物也有相当严重的致心律该类药物也有相当严重的致心律 失常作用，大规模实验调查发现氟卡尼可失常作用，大规模实验调查发现氟卡尼可 明显增加心肌梗阻病人的死亡率。明显增加心肌梗阻病人的死亡率。 普罗帕酮普罗帕酮 PropafenonePropafenone n n 化学名为化学名为1-2-2-1-2-2-羟基羟基-3-(-3-(丙胺基丙胺基) )丙氧基丙氧基 苯基苯基-3-3-苯苯 基基-1-1-丙酮。丙酮。 本品可抑制心肌本品可抑制心肌NaNa + + 、KK + + 内流，具有膜稳内流，具有膜稳 定作用。由于结构中含有定作用。由于结构中含有-受体阻断剂的受体阻断剂的 结构片断，所以有一定程度的结构片断，所以有一定程度的-阻滞活性阻滞活性 并还具有钙拮抗活性。并还具有钙拮抗活性。 作用机理： n n 手性：手性：具有两个对映的旋光异构体（具有两个对映的旋光异构体（R R） 和（和（S S），在药效和药物代谢动力学方面），在药效和药物代谢动力学方面 存在明显的立体选择性差异。存在明显的立体选择性差异。 n n 两者均具有钠通道阻滞作用，但两者均具有钠通道阻滞作用，但（S S）型）型 异构体的异构体的-受体阻断作用受体阻断作用是（是（R R）型异构）型异构 体的体的100100倍倍。 n n 1 1、以乙酸苯酯为起始原料，在三氯化铝的催化以乙酸苯酯为起始原料，在三氯化铝的催化 下发生重排，得到邻羟基苯乙酮。下发生重排，得到邻羟基苯乙酮。 n n 2 2、邻羟基苯乙酮与苯甲醛反应，催化氢化将其、邻羟基苯乙酮与苯甲醛反应，催化氢化将其 分子中双键还原，再与环氧氯丙烷反应，分子中双键还原，再与环氧氯丙烷反应， n n 3 3、按、按-受体阻断剂合成方法，通过氨解，引入受体阻断剂合成方法，通过氨解，引入 胺基丙醇结构，获得目标产物。胺基丙醇结构，获得目标产物。 普罗帕酮的合成方法普罗帕酮的合成方法 普罗帕酮的普罗帕酮的合成路线合成路线 n n 体内代谢：体内代谢：肝内迅速代谢，代谢产物为肝内迅速代谢，代谢产物为5-5-羟羟 基普罗帕酮和基普罗帕酮和N-N-去丙基普罗帕酮，二者均去丙基普罗帕酮，二者均 有抗心律失常作用。有抗心律失常作用。 n n 用途：用途：在临床上用于室性或室上性异位搏在临床上用于室性或室上性异位搏 动和心动过速，预激综合征等。动和心动过速，预激综合征等。 （4 4）钾通道阻断剂）钾通道阻断剂 （Potassium Channel BlockersPotassium Channel Blockers） n n 钾通道阻断剂也被称为钾通道阻断剂也被称为类抗心律失常药类抗心律失常药 物，它可产生物，它可产生APDAPD延长效应，这主要取决延长效应，这主要取决 于对各种钾外流通道的抑制作用。于对各种钾外流通道的抑制作用。 n n 胺碘酮胺碘酮为其代表药物，临床上使用的同类为其代表药物，临床上使用的同类 药物还有药物还有溴苄铵、氯非铵，索他洛尔和溴苄铵、氯非铵，索他洛尔和N-N- 乙酰普鲁卡因胺乙酰普鲁卡因胺等。等。 胺碘酮胺碘酮 AmiodaroneAmiodarone Hydrochloride Hydrochloride n n 化学名为化学名为(2-(2-丁基丁基-3-3-苯并呋喃基苯并呋喃基)4-2-()4-2-(二二 乙胺基乙胺基) )乙氧基乙氧基-3,5-3,5-二碘苯基二碘苯基 甲酮盐酸盐甲酮盐酸盐 。 n n 理化性质：理化性质：类白色或淡黄色结晶粉末，易类白色或淡黄色结晶粉末，易 溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，几乎不溶于溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，几乎不溶于 水，水，p pK Ka a 6.56 6.56，mp.156158mp.156158。 n n 体内代谢：体内代谢：主要代谢物为主要代谢物为去乙基胺碘酮去乙基胺碘酮， 与胺碘酮有类似的药理作用。与胺碘酮有类似的药理作用。 n n 用途：用途：为广谱抗心律失常药物。另外对为广谱抗心律失常药物。另外对 、 受体也有非竞争性阻断作用。对钠、钙通道受体也有非竞争性阻断作用。对钠、钙通道 均有一定阻滞作用。均有一定阻滞作用。 n n 对对其它抗心律失常药无效的其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心顽固性阵发性心 动过速常能动过速常能奏效奏效。 n n 副作用：副作用：长期使用本品会导致皮肤色素沉积长期使用本品会导致皮肤色素沉积 ，眼角膜亦可发生微弱沉着。能引起甲状腺，眼角膜亦可发生微弱沉着。能引起甲状腺 功能紊乱等。功能紊乱等。 （5 5）类类-受体阻断剂和受体阻断剂和类钙离子拮抗类钙离子拮抗 剂剂 n n -受体阻断剂具有较好的抗心律失常作用受体阻断剂具有较好的抗心律失常作用 ，约占所有抗心律失常药物数目的一半，约占所有抗心律失常药物数目的一半， 为抗心律失常的重要药物。这类药物还有为抗心律失常的重要药物。这类药物还有 良好的抗高血压和抗心绞痛作用。良好的抗高血压和抗心绞痛作用。 n n 许多钙离子拮抗剂是抗心律失常药的良药许多钙离子拮抗剂是抗心律失常药的良药 ，临床上常用的是，临床上常用的是维拉帕米，地尔硫卓和维拉帕米，地尔硫卓和 苄普地尔。苄普地尔。 （三）抗心绞痛药物（三）抗心绞痛药物 ( (AntianginalAntianginal Drugs) Drugs) n n 抗心绞痛药物可分为抗心绞痛药物可分为三类：三类： 硝酸酯及亚硝酸酯类；硝酸酯及亚硝酸酯类； 钙拮抗剂；钙拮抗剂； 受体阻断剂及其他类型抗心绞痛药物受体阻断剂及其他类型抗心绞痛药物 。 1. 1. 硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类 （Nitrates and NitritesNitrates and Nitrites） n n 这类药物治疗心绞痛已有一百多年，尽管这类药物治疗心绞痛已有一百多年，尽管 随着钙拮抗剂和随着钙拮抗剂和 受体阻断剂的发展，使受体阻断剂的发展，使 心绞痛的治疗有了更多的选择，但心绞痛的治疗有了更多的选择，但硝酸酯硝酸酯 及亚硝酸酯类及亚硝酸酯类仍为治疗心绞痛的仍为治疗心绞痛的可靠药物可靠药物 。 n n 本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸 而成的酯，在临床上使用的已而成的酯，在临床上使用的已超过超过1010种。种。 n n 目前临床上使用的此类药物主要有目前临床上使用的此类药物主要有硝酸甘硝酸甘 油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸异山梨醇油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸异山梨醇 酯及其代谢产物单硝酸异山梨醇酯酯及其代谢产物单硝酸异山梨醇酯以及甘以及甘 露六硝酯，还有吗多明和硝普钠等。露六硝酯，还有吗多明和硝普钠等。 n n 作用机制：作用机制：硝酸酯类药物进入体内后可通过生硝酸酯类药物进入体内后可通过生 物转化形成一氧化氮物转化形成一氧化氮(NO)(NO)。 NONO作用作用 n n 具有高度的脂溶性，能通过细胞膜，激活鸟苷具有高度的脂溶性，能通过细胞膜，激活鸟苷 酸环化酶，酸环化酶， n n 使细胞内使细胞内cGMPcGMP的含量增加，激动依赖性的蛋白的含量增加，激动依赖性的蛋白 激酶引起相应底物磷酸化状态的改变，激酶引起相应底物磷酸化状态的改变， n n 结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化，松弛血管平结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化，松弛血管平 滑肌。滑肌。 n n 硝酸酯类药物连续用药后会硝酸酯类药物连续用药后会出现耐受性出现耐受性， 可能与可能与“ “硝酸酯受体硝酸酯受体” ”中的巯基被耗竭有关中的巯基被耗竭有关 。 n n 若在使用硝酸酯类药物的同时，给予保护若在使用硝酸酯类药物的同时，给予保护 体内硫醇类的化合物体内硫醇类的化合物1 1，4-4-二巯基二巯基-2-2，3-3-丁丁 二醇二醇，不易产生耐药性不易产生耐药性。 硝酸甘油硝酸甘油 NitroglycerinNitroglycerin n n 化学名为化学名为1 1，2 2，3-3-丙三醇三硝酸酯。丙三醇三硝酸酯。 n n 本品舌下含服能通过口腔粘膜迅速吸收，本品舌下含服能通过口腔粘膜迅速吸收， 直接进入人体循环可避免首过效应，舌下直接进入人体循环可避免首过效应，舌下 含服后血药浓度很快达峰，含服后血药浓度很快达峰，12min12min起效，起效， 半衰期约为半衰期约为4.2 min4.2 min。 n n 用途：用途：松弛血管平滑肌，扩张静脉与冠状松弛血管平滑肌，扩张静脉与冠状 动脉，临床用于治疗心绞痛。动脉，临床用于治疗心绞痛。 硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 IsosorbideIsosorbide DinitrateDinitrate n n 化学名为化学名为1,4,3,6-1,4,3,6-二脱水二脱水-D-D-山梨醇山梨醇-2,5-2,5-二硝二硝 酸酯；又名硝异梨醇，消心痛。酸酯；又名硝异梨醇，消心痛。 n n 体内代谢：体内代谢：进入人体后很快被代谢为进入人体后很快被代谢为2-2-单单 硝酸异山梨醇酯和硝酸异山梨醇酯和5-5-硝酸异山梨醇酯，均硝酸异山梨醇酯，均 具有抗心绞痛活性。具有抗心绞痛活性。 n n 5-5-单硝酸异山梨醇酯已被开发为临床用药单硝酸异山梨醇酯已被开发为临床用药 ，名为，名为单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯，水溶性增大，水溶性增大，副副 作用降低作用降低。 临床用途临床用途 具有冠脉扩张作用，临床用于治具有冠脉扩张作用，临床用于治 疗心绞痛，冠状循环功能不全，心肌疗心绞痛，冠状循环功能不全，心肌 梗塞等的预防，为长效抗心绞痛药。梗塞等的预防，为长效抗心绞痛药。 （四）血脂调节药（四）血脂调节药 （Plasma Lipids RegulatorsPlasma Lipids Regulators） 1. 1. 血脂的化学和生物化学血脂的化学和生物化学 血浆中的脂质主要由胆固醇和胆固醇酯血浆中的脂质主要由胆固醇和胆固醇酯 、甘油酯、磷酯等组成。、甘油酯、磷酯等组成。 （1 1）胆固醇的合成和降解）胆固醇的合成和降解 n n 胆固醇的合成：胆固醇的合成： 1 1、 以乙酰辅酶以乙酰辅酶A A为起始原料，先生成羟甲戊二酰为起始原料，先生成羟甲戊二酰 辅酶辅酶A A； 2 2、在羟甲戊二酰辅酶、在羟甲戊二酰辅酶A A（HMG-HMG-CoACoA）还原酶催化）还原酶催化 下，硫酯还原为伯羟基，生成甲羟戊酸。这是胆下，硫酯还原为伯羟基，生成甲羟戊酸。这是胆 固醇生物合成的第一控制环节。固醇生物合成的第一控制环节。 n n 3 3、第二阶段为由六个异戊烯基焦磷酸酯、第二阶段为由六个异戊烯基焦磷酸酯合成合成 鲨烯鲨烯。 n n 4 4、第三阶段由鲨烯环合得到羊毛甾醇，最后、第三阶段由鲨烯环合得到羊毛甾醇，最后 由由羊毛甾醇转换到胆固醇羊毛甾醇转换到胆固醇。 n n 胆固醇的代谢：胆固醇的代谢：在体内有两种代谢途径，一种在体内有两种代谢途径，一种 为代谢形成各种内源性甾体激素，另外一种为为代谢形成各种内源性甾体激素，另外一种为 代谢形成胆酸和其盐。代谢形成胆酸和其盐。 （2 2）甘油三酯和磷酸酯的合成和降解）甘油三酯和磷酸酯的合成和降解 甘油三酯甘油三酯 n n 由由3-3-甘油磷酸酯与脂肪酸酰化的辅酶甘油磷酸酯与脂肪酸酰化的辅酶A A作用作用 而合成。而合成。 n n 当需要能量时，甘油三酯被酯酶水解，释当需要能量时，甘油三酯被酯酶水解，释 放游离的脂肪酸，此酸经氧化、柠檬酸循放游离的脂肪酸，此酸经氧化、柠檬酸循 环和氧化磷酸化释放能量。环和氧化磷酸化释放能量。 磷酸酯或磷酸甘油酯磷酸酯或磷酸甘油酯 n n 构成细胞膜和生成第二信使的重要物质，构成细胞膜和生成第二信使的重要物质， 是合成前列腺素而储藏脂肪酸的化合物，是合成前列腺素而储藏脂肪酸的化合物， 也是合成甘油三酯的中间体。也是合成甘油三酯的中间体。 n n 其中其中磷酰胆碱酯和磷酰己醇酯磷酰胆碱酯和磷酰己醇酯为代表之一为代表之一 。 （3 3） 脂蛋白的分类及相互关系脂蛋白的分类及相互关系 n n 乳糜微粒乳糜微粒(CM)(CM)：脂蛋白体积最大，甘油三：脂蛋白体积最大，甘油三 酯酯(86%94%)(86%94%)、少量的胆固醇、少量的胆固醇(0.5%1%)(0.5%1%) 、胆固醇酯、胆固醇酯(1%3%)(1%3%)、磷酯、磷酯(3%8%)(3%8%)和及和及 少量载脂蛋白。少量载脂蛋白。 n n 极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白(VLDL)(VLDL)：55556565的甘油的甘油 三酯、三酯、6 688胆固醇，胆固醇，12121414胆固醇胆固醇 酯，酯，12121818磷酯及磷酯及5 51010载脂蛋白组载脂蛋白组 成。成。 n n 中等密度脂蛋白（中等密度脂蛋白（IDLIDL）是介于是介于VLDLVLDL和和 LDLLDL之间的脂蛋白。之间的脂蛋白。 n n 低密度脂蛋白低密度脂蛋白(LDL)(LDL)：5 51010的胆固醇的胆固醇 、35354040的胆固醇酯、的胆固醇酯、20202525的磷的磷 、8 81212的甘油三酯及的甘油三酯及20202424载脂蛋载脂蛋 白。白。 n n 高密度脂蛋白高密度脂蛋白(HDL) (HDL) ：体积最小，体积最小， 1414 1818胆固醇酯、胆固醇酯、3 355胆固醇、胆固醇、20203030 磷脂、磷脂、3 366甘油及甘油及45455050的载脂的载脂 蛋白蛋白 A A和和C C及及E E。 n n 人体高脂血症主要是人体高脂血症主要是VLDLVLDL与与LDLLDL增多增多， 而血浆中而血浆中HDLHDL则有利于预防动脉粥样硬化则有利于预防动脉粥样硬化 。 外源性和内原性脂质转运和代谢途径 2. 2. 血脂调节药物血脂调节药物 n n 调血脂药物可分为：调血脂药物可分为： 降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物， 包括：胆汁酸结合树脂、羟甲戊二酰辅酶包括：胆汁酸结合树脂、羟甲戊二酰辅酶 A A还原酶抑制剂以及植物固醇类；还原酶抑制剂以及植物固醇类； 降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 ，包括：苯氧乙酸酯类、烟酸类。，包括：苯氧乙酸酯类、烟酸类。 （1 1） 降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 n n 1 1）胆汁酸螯合剂）胆汁酸螯合剂 n n 考来酰胺和考来替泊考来酰胺和考来替泊，为碱性阳离子交换，为碱性阳离子交换 树脂，不溶于水、不易被消化酶破坏，口树脂，不溶于水、不易被消化酶破坏，口 服不吸收。在肠道与胆汁酸阴离子形成络服不吸收。在肠道与胆汁酸阴离子形成络 合物随粪便排出，能使肝胆固醇水平下降合物随粪便排出，能使肝胆固醇水平下降 。 n n 考来酰胺考来酰胺：由聚苯乙烯和少量的二乙烯基苯交由聚苯乙烯和少量的二乙烯基苯交 联剂的聚合物，其分子量约为联剂的聚合物，其分子量约为1,000,0001,000,000，分子，分子 中含有大量季铵官能团，可与阴离子结合。中含有大量季铵官能团，可与阴离子结合。 n n 考来替泊考来替泊：为由四乙撑基戊胺与环氧氯丙烷缩为由四乙撑基戊胺与环氧氯丙烷缩 合的聚合物，其分子中含有仲胺和季铵官能团合的聚合物，其分子中含有仲胺和季铵官能团 可与阴离子结合。可与阴离子结合。pKapKa值均在值均在910.5910.5，可在肠道，可在肠道 中以离子形式存在。中以离子形式存在。 2 2）羟甲戊二酰辅酶）羟甲戊二酰辅酶A(HMG-A(HMG-CoACoA) )还原酶抑还原酶抑 制剂制剂 n n 现在临床上使用的现在临床上使用的HMG-HMG-CoACoA还原酶抑制还原酶抑制 剂主要有剂主要有6 6个个，根据化学来源可分为，根据化学来源可分为天然天然 和人工合成两类和人工合成两类。 n n 天然天然的的HMG-HMG-CoACoA还原酶抑制剂：还原酶抑制剂：洛伐他洛伐他 汀、辛伐他汀、普伐他汀。汀、辛伐他汀、普伐他汀。 n n 人工合成人工合成的的HMG-HMG-CoACoA还原酶抑制剂：还原酶抑制剂：氟氟 伐他汀钠、阿伐他汀钠、西伐他汀钠、罗伐他汀钠、阿伐他汀钠、西伐他汀钠、罗 苏伐他汀。苏伐他汀。 n n 其中其中西伐他汀西伐他汀虽降血脂作用较好，但由于虽降血脂作用较好，但由于 毒副作用而从市场上撤回。毒副作用而从市场上撤回。 n n 罗苏伐他汀罗苏伐他汀在抑制胆固醇的合成方面是所在抑制胆固醇的合成方面是所 有他汀类药物中最强的。有他汀类药物中最强的。 n n 通过对天然和合成的通过对天然和合成的HMG HMG CoACoA 还原酶抑制还原酶抑制 剂的研究，将其剂的研究，将其结构与活性的关系结构与活性的关系如下：如下： n n 3,5- 3,5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构 ，含有内酯的化合物须经水解才能起效，可看作，含有内酯的化合物须经水解才能起效，可看作 前药。前药。 n n 3,5-3,5-二羟基的绝对构型必须与美伐他汀和洛伐二羟基的绝对构型必须与美伐他汀和洛伐 他汀中他汀中3,5-3,5-二羟基的构型一致。二羟基的构型一致。 n n 改变改变C5C5与环系之间两个碳的距离会使活性减弱与环系之间两个碳的距离会使活性减弱 或消失。或消失。 n n 在在C6C6和和C7C7间引入双键会使活性增加或减弱。当间引入双键会使活性增加或减弱。当 结构中为环结构中为环 A A或某些杂环时，或某些杂环时，C6C6和和C7C7间为非双键间为非双键 结构对活性有利；为其它环时，结构对活性有利；为其它环时，C6C6和和C7C7间引入双间引入双 键结构对活性有利。键结构对活性有利。 环环 A A 部分：部分： n n 十氢化萘环与酶活性部位结合是必需的，若十氢化萘环与酶活性部位结合是必需的，若 以环己烷基取代则活性降低以环己烷基取代则活性降低1000010000倍。倍。 n n 酯侧链的立体化学对活性影响不大，若酯转酯侧链的立体化学对活性影响不大，若酯转 换为醚则活性降低。换为醚则活性降低。 n n 在在2 2位引入甲基可增加活性。位引入甲基可增加活性。 n n 当当R1R1为为-羟基时可增加亲水性，对某些细胞羟基时可增加亲水性，对某些细胞 显专属性。显专属性。 环环 B B 部分：部分： n n WW、X X、Y Y可以为碳或氮，可以为碳或氮，n n或为零或为或为零或为 1 1。 n n 4-4-氟苯基与中心芳环不能共平面。氟苯基与中心芳环不能共平面。 n n 当当R R为芳烃时比为芳烃时比R R为烷烃时的亲脂性和为烷烃时的亲脂性和 抑制活性高。抑制活性高。 洛伐他汀洛伐他汀 LovastatinLovastatin n n 化学名为化学名为1S-11S-1 (R*)(R*)，3 3 ，7 7 ，8 8 (2S*(2S*，4S*)84S*)8 -2-2-甲基丁酸甲基丁酸1 1，2 2，3 3，7 7，8a-8a-六氢六氢-3-3，7-7-二甲基二甲基-8-2-8-2- ( (四氢四氢-4-4-羟基羟基-6-6-氧氧-2H-2H-吡喃吡喃a-2-)a-2-)乙基乙基-1-1-萘酯。萘酯。 n n 体内代谢：体内代谢：在体内水解为羟基酸衍生物，在体内水解为羟基酸衍生物，成为成为 HMG-HMG-CoACoA还原酶的有效抑制剂。还原酶的有效抑制剂。 n n 主要活性代谢物主要活性代谢物是洛伐他汀开环羟基酸和是洛伐他汀开环羟基酸和3-3-羟羟 基、基、3-3-亚甲基及亚甲基及3-3-羟基甲基衍生物，活性比洛羟基甲基衍生物，活性比洛 伐他汀略低。伐他汀略低。 n n 代谢物都存在内酯环结构和羟基酸结构两种形代谢物都存在内酯环结构和羟基酸结构两种形 式。式。 n n 用途：用途：HMG-HMG-CoACoA还原酶抑制剂，降脂作用明还原酶抑制剂，降脂作用明 显，耐受性良好，无严重不良反应。显，耐受性良好，无严重不良反应。 氟伐他汀氟伐他汀 FluvastatinFluvastatin n n 化学名为化学名为()(3()(3R R*,5*,5S S*,6*,6E E)-7-3-(4-)-7-3-(4-氟苯基氟苯基)-1-(1-)-1-(1-甲基甲基 乙基乙基) )吲哚吲哚2-2-基基-3,5-3,5-二羟基二羟基-6-6-庚烯酸钠盐。庚烯酸钠盐。 （2 2）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药 物物 1 1）苯氧乙酸类药物）苯氧乙酸类药物 n n 氯贝丁酯氯贝丁酯（ClofibrateClofibrate）为在临床上使用为在临床上使用 最广泛的苯氧乙酸类药物。最广泛的苯氧乙酸类药物。 氯贝丁酯为氯贝丁酯为前药前药，在体内转化为氯贝丁酸，在体内转化为氯贝丁酸 而产生作用。而产生作用。 n n 氯贝丁酯类似前药双贝特，体内代谢物为氯贝丁酯类似前药双贝特，体内代谢物为对氯苯对氯苯 氧异丁酸的丙二醇单酯氧异丁酸的丙二醇单酯，作用强度和持续时间都，作用强度和持续时间都 稍优于氯贝丁酯稍优于氯贝丁酯。 n n 对氯贝丁酯的结构修饰得到对氯贝丁酯的结构修饰得到环丙贝特环丙贝特 ( (CyprofibrateCyprofibrate) ) 活性较氯贝丁酯强，副作用极小活性较氯贝丁酯强，副作用极小 。 n n 普拉贝脲普拉贝脲( (PlafibridePlafibride) )是氯贝酸的吗啉甲基脲衍生是氯贝酸的吗啉甲基脲衍生 物，降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出吗啉物，降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出吗啉 甲基脲还具有抑制血小板聚集作用。普拉贝脲是甲基脲还具有抑制血小板聚集作用。普拉贝脲是 氯贝酸和吗啉甲基脲拼合得到的氯贝酸和吗啉甲基脲拼合得到的前药前药。 环丙贝特 普拉贝脲 n n 对氯贝丁酯的结构修饰得到的降血脂药物对氯贝丁酯的结构修饰得到的降血脂药物 还有还有苄氯贝特、非诺贝特和非尼贝特苄氯贝特、非诺贝特和非尼贝特。 n n 这些药物结构与这些药物结构与甲状腺素甲状腺素分子相类似，可分子相类似，可 竞争性地与白蛋白结合的部位释放出甲状竞争性地与白蛋白结合的部位释放出甲状 腺素，致使腺素，致使VLDLVLDL和和LDLLDL降低，并使降低，并使HDLHDL 升高，为较氯贝丁酯更优的一类降脂药。升高，为较氯贝丁酯更优的一类降脂药。 n n 吉非贝齐吉非贝齐 ( (GemfibrozilGemfibrozil) ) 是近年来出现的最引人是近年来出现的最引人 注目的降血脂药物之一，是一种非卤代的苯氧戊注目的降血脂药物之一，是一种非卤代的苯氧戊 酸衍生物。特点是显著降低甘油三酯和总胆固醇酸衍生物。特点是显著降低甘油三酯和总胆固醇 。主要降低。主要降低VLDLVLDL，可提高，可提高HDLHDL。 n n 以硫取代芳基与羧基之间的氧得到的以硫取代芳基与羧基之间的氧得到的普罗布考普罗布考 ( (ProbucolProbucol) ) 及其及其代谢物代谢物也具有高度活性。也具有高度活性。 n n 普罗布考普罗布考为治疗原发性高胆固醇血症的药物，有为治疗原发性高胆固醇血症的药物，有 阻滞动脉粥样硬化病变的发展，也有促使动脉粥阻滞动脉粥样硬化病变的发展，也有促使动脉粥 样硬化病变消退的效应。样硬化病变消退的效应。 苯氧乙酸酯类降血脂药物的构效关系苯氧乙酸酯类降血脂药物的构效关系 ： n n 异丁酸结构异丁酸结构是产生活性的重要基团，异丁酸是产生活性的重要基团，异丁酸 的羧基既可以游离的形式存在，也可以酯的形的羧基既可以游离的形式存在，也可以酯的形 式存在。式存在。 n n 一般认为，异丁酸的羧基能与羟甲戊二酰还原一般认为，异丁酸的羧基能与羟甲戊二酰还原 酶和乙酰辅酶羧化酶等酶相互作用，也与甲酶和乙酰辅酶羧化酶等酶相互作用，也与甲 状腺素及脂肪酸和蛋白质的结合部位发生作用状腺素及脂肪酸和蛋白质的结合部位发生作用 。 n n 脂肪酸部分的季碳原子并非必需，如果仅有脂肪酸部分的季碳原子并非必需，如果仅有 一个烷基取代基也具有降血脂活性。一个烷基取代基也具有降血脂活性。 n n 芳基部分保证了药物的亲脂性，并能与蛋白芳基部分保证了药物的亲脂性，并能与蛋白 质链的某些部分互补。增加苯基数目，活性有质链的某些部分互补。增加苯基数目，活性有 增强的趋势。增强的趋势。 n n 有效的降血脂药结构中，大部分在苯环对位有效的降血脂药结构中，大部分在苯环对位 ，或者烷基或芳烷基取代基上都存在氯。若以，或者烷基或芳烷基取代基上都存在氯。若以 烷基、烷氧基或三氟甲基相接，其降血脂活性烷基、烷氧基或三氟甲基相接，其降血脂活性 并无大的改变。并无大的改变。 n n 对位有取代是为了防止和减缓苯环羟基化。但对位有取代是为了防止和减缓苯环羟基化。但 在某些情况下取代基的位置不一定是对位。在某些情况下取代基的位置不一定是对位。 n n 芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，芳环对位的其它取代基，特别是环烷基， 能增强对乙酰辅酶羧化酶的抑制作用，降能增强对乙酰辅酶羧化酶的抑制作用，降 低或完全抑制游离脂肪酸的合成低或完全抑制游离脂肪酸的合成 n n 在在-碳原子上再引入其他芳基或芳氧基取碳原子上再引入其他芳基或芳氧基取 代基得到的化合物也能显著降低甘油三酯的代基得到的化合物也能显著降低甘油三酯的 水平水平 n n 以硫取代芳基与羧基之间的氧可以提高降以硫取代芳基与羧基之间的氧可以提高降 血脂作用，含硫的类似物较含氧的更好血脂作用，含硫的类似物较含氧的更好 氯贝丁酯氯贝丁酯 ClofibrateClofibrate n n 化学名为化学名为2-(4-2-(4-氯苯氧基氯苯氧基)-2-)-2-甲基丙酸乙甲基丙酸乙 酯。酯。 n n 用途：可降低血降胆固醇和总血脂。用途：可降低血降胆固醇和总血脂。 体内代谢体内代谢 n n 体内首先由酯酶水解为体内首先由酯酶水解为对氯苯氧异丁酸对氯苯氧异丁酸， 即氯贝酸，这也是一种有活性的代谢物，即氯贝酸，这也是一种有活性的代谢物， 再生成氧酰化葡萄糖醛酸化合物，为主要再生成氧酰化葡萄糖醛酸化合物，为主要 代谢形式。代谢形式。 n n 氯贝酸的氧酰化葡萄糖醛酸化合物在肝、氯贝酸的氧酰化葡萄糖醛酸化合物在肝、 肠道中还会被葡萄糖酯酶水解成氯贝酸，肠道中还会被葡萄糖酯酶水解成氯贝酸， 氯贝酸可再次被吸收，形成氯贝酸可再次被吸收，形成肝肝- -肠循环肠循环。 有两种有两种合成合成方法：方法： （1 1）对氯苯酚与丙酮、氯仿在碱性条件下对氯苯酚与丙酮、氯仿在碱性条件下 缩合得对氯苯氧异丁酸，然后酯化得氯贝缩合得对氯苯氧异丁酸，然后酯化得氯贝 丁酯。丁酯。 n n 此方法中，对氯苯酚在缩合反应中反应不此方法中，对氯苯酚在缩合反应中反应不 完全，因而在氯贝丁酯的质量检查中，有完全，因而在氯贝丁酯的质量检查中，有 对氯苯酚的限量检查。对氯苯酚的限量检查。 氯贝丁酯合成氯贝丁酯合成 n n 以苯酚为原料，与丙酮、氯仿缩合再进行以苯酚为原料，与丙酮、氯仿缩合再进行 氯代反应和酯化。苯氧异丁酸空间位阻大氯代反应和酯化。苯氧异丁酸空间位阻大 ，主要得到对位氯取代的目标产物。，主要得到对位氯取代的目标产物。 （2）改良合成方法 吉非贝齐吉非贝齐 GemfibrozilGemfibrozil n n 化学名为化学名为5-(2,5-5-(2,5-二甲基苯氧基二甲基苯氧基)-2,2-)-2,2-二甲基戊二甲基戊 酸酸 吉非贝齐的合成方法吉非贝齐的合成方法 n n 1 1、采用卤代烷的烃化反应，即、采用卤代烷的烃化反应，即1-(2,5-1-(2,5-二甲基二甲基 苯氧基苯氧基)-3-)-3-溴丙烷与溴丙烷与2-2-甲基丙二酸二乙酯发甲基丙二酸二乙酯发 生烃化反应；生烃化反应； n n 2 2、经氢氧化钠水解脱羧；、经氢氧化钠水解脱羧； n n 3 3、再与碘甲烷甲基化后，酸化得吉非贝齐、再与碘甲烷甲基化后，酸化得吉非贝齐 。 吉非贝齐的合成路线吉非贝齐的合成路线 临床用途临床用途 n n 本品可降低总胆固醇和甘油三酯的水平，本品可降低总胆固醇和甘油三酯的水平， 减少冠心病的发病几率。减少冠心病的发病几率。 n n 特别适用于以特别适用于以VLDL-VLDL-胆固醇、胆固醇、LDL-LDL-胆固胆固 醇及甘油三酯的水平升高的高血脂症及糖醇及甘油三酯的水平升高的高血脂症及糖 尿病引起的高血脂。尿病引起的高血脂。 2 2）烟酸及其衍生物）烟酸及其衍生物 n n 烟酸主要是影响酯代谢而发挥作用。通常药烟酸主要是影响酯代谢而发挥作用。通常药 用为用为烟酸酯烟