硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识蒋立新课件

蒋立新 蒋立新 中国医学科学院 阜外心血管病医院 中国协和医科大学 心血管病研究所 中国牛津国际医学研究中心 硝酸酯在心血管疾病中 规范化应用的专家共识 蒋立新 报 告 提 纲 专家组的共识重点专家组的共识重点 硝酸酯在冠心病中的规范化应用硝酸酯在冠心病中的规范化应用 - - 急性冠脉综合征急性冠脉综合征 - - 慢性稳定性心绞痛慢性稳定性心绞痛 - - 无症状性心肌缺血无症状性心肌缺血 硝酸酯在临床应用中的主要注意事项硝酸酯在临床应用中的主要注意事项 - - 耐药性耐药性 - - 其他不良反应其他不良反应 蒋立新 专家组的共识重点专家组的共识重点 蒋立新 专家组共识重点 临床应用待规范之处 - 适应证掌握不严格 - 用药方法不正确 - 剂型选择不合理 - 对耐药性重视程度不够 任何剂型的硝酸酯连续应用24小时后可发生耐药 - 临床疗效减弱或缺失，内皮功能损害，可能对预后不良 - 长期使用必须偏心给药，每天8-12小时无或低硝酸浓度期 期间加用-阻滞剂等预防心绞痛反跳 - 一天中采用长、短效硝酸酯混合给药（舌下含硝酸甘油除外） 非但不预防心绞痛，还致耐药，应避免 蒋立新 专家组共识重点 硝酸酯是冠心病抗缺血治疗不可或缺的药物之一，只要缺血 客观依据明确，无论有否临床症状以及是否实施了PCI等均 应使用 硝酸甘油主要用于控制缺血发作，硝酸异山梨酯和5-单硝酸 异山梨酯主要用于预防缺血 5-单硝酸异山梨酯口服吸收完全，静脉剂型没有药代动力学 优势，无临床应用价值。缓释5-单硝酸异山梨酯适宜于长期 抗缺血治疗 蒋立新 硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 - - 急性冠脉综合征（急性冠脉综合征（ACSACS） - - 稳定性心绞痛稳定性心绞痛 - - 无症状性心肌缺血无症状性心肌缺血 蒋立新 AHA/ACC/ESC关于ACS 的分类 A Acute Coronary cute Coronary SyndromSyndrom No ST ElevationNo ST Elevation ST ElevationST Elevation Unstable AnginaUnstable Angina NSTEMINSTEMI Myocardial InfarctionMyocardial Infarction NQMINQMIQwMIQwMI ACC/AHA/ESC GuidelinesACC/AHA/ESC Guidelines 蒋立新 AHA/ACC的ACS 治疗指南 急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐： - 进行性缺血：舌下含服 NTG: 0.4mg 0.4mg 0.4mg 然后评估静脉用药的必要性 - 对进行性缺血、高血压和肺瘀血的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)； 25g/min(聚乙烯输液器) 递增剂量：5-20g /min（每3-5min递增一次） 剂量上限： 200 g /min (微动脉扩张，“冠脉窃血”现象） 剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应 AHA/ACCAHA/ACC Guidelines Guidelines 5min5min5min5min 蒋立新 AHA/ACC的ACS 治疗指南 急性期硝酸酯药物应用的注意事项： - 若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量； - 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应； - 既往血压正常患者，SBP降至100bpm 及右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C) AHA/ACCAHA/ACC Guidelines Guidelines 蒋立新 AHA/ACC的ACS 治疗指南 急性期硝酸酯药物应用的注意事项： - Tolerance to the hemodynamic effects of nitrates is dose and duration dependent and typically becomes important after 24 hours of continuous therapy with any formulation. - An effort must be made to use non-tolerance-producing nitrate regimen AHA/ACCAHA/ACC Guidelines Guidelines 蒋立新 AHA/ACC的ACS 治疗指南 急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物在住院治疗中的推荐： - 最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗， 但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B） - 48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部 的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B） - 24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人， 使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小, 在目前实践中难于 确定（II-b） AHA/ACCAHA/ACC Guidelines Guidelines 蒋立新 Although nitrates do not appear to dramatically improve overall mortality in infarction patients, they favorably influence many other end points. Chest pain is clearly and safely ameliorated, but additionally, left ventriculary function is improved, ischemic injury and infarct size are limited, Thus, nitrates remains a cornerstone of therapy for acute infarctions, especially those complicated by ventricular dysfunction or ongoing ischemia. - Richard L Mueller, M.D Cardiovascular Drug Therapy 蒋立新 硝酸酯在ACS抗缺血中的正确应用 静脉NTG或ISDN 口服缓释5-ISMN,或偏心法予普通5-ISMN或ISDN 24-48h AHA/ACCAHA/ACC Guidelines Guidelines 蒋立新 AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南 药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐 - 无禁忌症使用阿斯匹林（I-A） - 无论之前有无MI，只要无禁忌症，-阻滞剂作为首要选择 (I-A) - 糖尿病和/或LV失调的所有CAD病人，用ACEI (I-A) - 有CAD的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（I-A） - 舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作 (I-B) - -阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状 (I-B) - 单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯 (I-B) - 若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代 (I-C) AHA/ACCAHA/ACC Guidelines Guidelines 蒋立新 无症状性心肌缺血（SMI）的临床意义 患者存在明确的缺血客观依据，而无相应的缺血临床 症状，临床意义与有症状者相似 广泛存在，如心肌梗死后有80 -100%患者存在SMI， 90%的不稳定性心绞痛存在SMI，因此，有典型心绞 痛症状的心肌缺血仅是临床缺血事件的冰山一角 老年、糖尿病、女性和/或既往有心衰者 发生率更高 Circ J 2009; 73:785-797. Circulation2003; 108; 1263- 1277. 蒋立新 无症状性心肌缺血（SMI）的临床意义 大部分患者的缺血事件都是混合型的，即包括一少部分 有症状者，更包括大量的SMI 大量研究证明：频繁发作的一过性缺血（大部分均为SMI） 无论是否存在症状，均是ACS这类高危患者近期和远期不良 预后的一个显著的独立预测因素，可使死亡、MI和再次血管 重建术的危险增加3-5倍 在临床实践中，尤其对高危患者，应高度重视SMI。制定诊 断和治疗策略时应重点考虑是否存在缺血事件而非临床症状 Circ J 2009; 73:785-797. Circulation2003; 108; 1263-1277. 蒋立新 硝酸酯类的作用： - 血管扩张效应：心脏前、后负荷和LV舒张末期容积 下降，心肌氧耗量下降 - 扩张冠脉，改善侧枝循环 硝酸酯类的副作用 - 增加交感紧张度 - 引起反射性心动过 硝酸酯类的耐药性 -受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗 - -受体阻滞剂可以抵消受体阻滞剂可以抵消 蒋立新 - -受体阻滞剂受体阻滞剂的副作用： - 显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力，从而使 心肌需氧量增加 -受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗 硝酸酯类可以中和 两者相互取长补短，相得益彰 蒋立新 硝酸酯类临床应用中注意事项硝酸酯类临床应用中注意事项 - - 耐药性耐药性 - - 头头 痛痛 - - 其他其他 蒋立新 The most vexing issue regarding nitrate therapy is the attenuation of nitrate efficacy with repeated dosing Tolerance will predictably appear when protolerant dosing regiments are utilized - 若给药方法不正确，必定存在 The rapid onset of tolerance can be substantiated: continuous 24-h application of transdermal, intravenous NTG, as well as the oral agents ISDN and ISMN appears to be shown when these drugs are not administered in a tolerance-avoidance regimen - 若给药方法不正确，迅速发生 硝酸酯类耐药性的特点 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapter 14 呈剂量和时间依赖性，以及短时间内易于恢复等特点 蒋立新 分类 - 假性耐药 - 真性耐药（血管性耐药） - 交叉耐药 主干学说及对抗方法 - 神经激素的反向调节学说： -受体阻滞剂、ACEI、ARB - 氧化应急学说：他汀类，肼苯哒嗪，维生素C和E - 生物活性/转化学说：巯基供体类药物，PKC拮抗剂和叶酸等 硝酸酯抵抗现象 - 重度心衰 - 外周水肿及颈静脉压力增加 - 利尿剂及加大剂量 硝酸酯耐药性的分类、主干学说、对抗 蒋立新 小剂量、间断使用静脉滴注硝酸甘油及硝酸异山梨酯 每天提供812h的无药期 每天使用12h硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除 偏心方法口服硝酸酯，保证812h的无硝酸酯期 （nitrate-free interval）或低硝酸酯期（nitrate-low interval） 期间以-阻滞剂等加以保护，若心绞痛发作可舌下含硝酸甘油 巯基供体类药物、-受体阻滞剂、他汀、ACEI/ARB及 肼苯哒嗪等可能对预防耐药性有益，提倡合并使用 如何克服硝酸酯类药物的耐药性 蒋立新 每天8 -12h的无药期 “a nitrate-free interval ” - 偏心给药，如: 消心痛: 第一天 间隔 8-12 h 第二天 8:00 - 12:00 - 16:00 - 20:00 - 8:00 5-ISMN短效剂型（bid）: 两次给药间隔7 h或8h 第一天 间隔 12 h 第二天 8:00 -15:00 - 8:00 如何克服硝酸酯类药物的耐药性 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapter 14 蒋立新 给药间期： - “反跳性心绞痛 ” - “反跳性血管痉挛收缩” 给药次数过多且不均衡，难于长期坚持 a nitrate-free interval 的不足之处 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapter 14 蒋立新 小时 0 224 0 血浆浓度 nmol/l 白天夜晚 2500 1500 500 采用更先进的剂型：一天一次给药，获得优化血药浓度 1212 有效浓度覆盖期10-12h 低于治疗浓度期 10-12h - 避免耐药性 谷浓度的非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interval - 避免反跳痛 口服长效5-单硝酸异山梨酯 蒋立新 硝酸盐的头痛问题 发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志 为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同 时放弃了硝酸盐的抗心绞痛效益 阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害 后者的抗心绞痛作用 头痛:剂量正相关，短时性(1周左右)。因此，单硝酸异山 梨酯治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量 头痛消失并不意味着抗心