胰腺癌药物治疗现状及进展 （2）课件

胰腺癌药物治疗现状及进展 中国医学科学院肿瘤医院 林琳 概 述 胰腺癌的发病率国内逐年升高 由于早期诊断困难，手术率仅15-20，术后5年生存率 7%-25% ，中位生存期1519个月。 手术切除的胰腺癌患者在2年内约80%-95%出现复发， 包括局部和远处转移。 进展期胰腺癌患者的生存期 6月，5年生存率 1。 我国近年研究报道: 回顾性研究 胰腺癌128例胰十二指肠切除术后1、3、5年生存率分别为 67.86、14.29、3.57 胰头癌根治性切除术66例患者5年生存率为18.3%，中位生 存时间为25月。 53例胰腺癌根治性切除后 1,3,5年生存率分别为44.71%, 14.98%, 9.99%; 1 、2期病人根治性切除术后1,3和5年生 存率分别为69.23%, 38.46%, 12.82% 河北四院: 腹部外科,2008 21(2) 四 川 大 学 华 西医 院 普 外 科;: 华西医学 2007 22(4) 浙大医院: 中华肝胆外科杂志2003年9(3) 治疗综合治疗 手术 唯一根治手段 放、化疗联合RR 15-30 化疗健择-标准一线方案 联合方案? 靶向治疗? 胰腺癌的辅助和新辅助治疗 胰腺癌的辅助治疗 胰腺癌的手术根治率不理想，局部复发和远处转移率均较 高: 2年内最常见复发转移方式: 局部复发 20-30% 放化疗? 肝转移 50-60% 腹膜转移 25% 系统化疗? 肺转移 5% 胰腺癌的辅助治疗方案缺乏统一的标准，美国和欧洲存在 较大分歧 辅助治疗III期试验比较 试验人数 中位生存期 (月) P 值 观察组辅助治疗组 观察组 vs 辅助放化疗 (5-FU为基础的同期放化疗) GITSG4311200.035 EORTC11412.617.10.099 ESPAC-128917.915.90.05 观察组 vs 单纯化疗 (5-FU/CF或吉西他滨单药) 结论一致! EAPAC-1*28915.520.10.009 CONKO-001*35420.222.80.005 结 论 相 反 *5年生存率两个试验的试验组都是21% CONKO-001: 三期临床试验最终结果：胰腺癌 R1/R0术后GEM 辅助化疗- ASCO GEM : 1g/m d 1, 8 , 15 Q4 w for 6 months vs observation N=368 pts ; ITT=354 pts JAMA 2007 ASCO 2008 LBA4504 GEMF-UPp mDFS13.4 m6.9m, p 0.001 3y DFS23.5%8.5% 5y DFS16.0%6.5% mOS22.8m20.2mp=0.005 3y OS36.5%19.5% 5y OS21.0%9.0% 问题1：辅助放化疗的必要性? 研究1：来自Johns Hopkins 的回顾性分析 Herman J, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3503 研究设计 目的：比较术后观察组和接受5-FU为基础的同期放 化疗组的预后 入组时间：1993-2005年 入组人数：616例 入组标准：接受胰十二指肠切除术的胰腺癌 排除标准：术中发现远处转移；术后60天内死亡； 接受了术前治疗；仅接受了单纯放疗或单纯化疗 Herman J, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3503 结 果 中位生存期 (月)5年生存率 (%) 观察组放化疗组观察组放化疗组 所有患者14.421.215.420.1 切缘状态 阴性17.024.318.023.5 阳性11.418.311.716.4 淋巴结状态 阴性15.923.222.819.4 阳性14.320.613.420.2 Herman J, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3503 共计616例: 观察组 (345例), 同期放化疗组 (271例) 所有患者的生存曲线比较 Herman J, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3503 结 论 以5-FU为基础的同期放化疗作为辅助治疗方案能够 改善胰腺癌患者的预后 术后辅助放化疗的优越性适用于各种高危人群 术后辅助放化疗与单纯辅助化疗的优劣性比较尚不 明朗 Herman J, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3503 研究2：来自Mayo Clinic 的回顾性分析 Corsini M, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3511 研究设计 目的：比较术后观察组和接受5-FU为基础的同期放 化疗组的预后 入组时间：1975-2005年 入组人数：466例 (454例进行疗效分析) 入组标准：接受胰腺癌R0根治术的患者 排除标准：术后30天内死亡；组织学类型为低度恶 性肿瘤；手术切缘为阳性；仅接受了单纯化疗 Corsini M, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3511 患者的术后病理情况对比 治疗组预后更差! 观察组辅助治疗组 P 值 人数%人数% T分期0.02 T1-T2985411943 T3824615557 淋巴结分期0.06 N01045813349 N1764214151 组织学分级0.001 级72407026 级1086020474 Corsini M, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3511 结 果 人数 中位生存期 (月) 2年生存率 (%) 5年生存率 (%) 观察组18019.23917 辅助放化疗24625.25028 辅助放化疗 + 辅助化疗 2834.86134 Corsini M, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3511 亚组分析结果 中位生存期 (月)5年生存率 (%) P 值 观察组辅助治疗组观察组辅助治疗组 T分期 T1-T221.631.223330.13 T315.622.8825 0.001 淋巴结分期 N026.443.223380.02 N114.420.4720 0.001 组织学分级 级30.036.023340.42 级14.420.41227 0.001 Corsini M, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3511 CONKO-001: 三期临床试验最终结果：胰腺癌 R1/R0术后GEM 辅助化疗- ASCO GEM : 1g/m d 1, 8 , 15 Q4 w for 6 months vs observation N=368 pts ; ITT=354 pts JAMA 2007 ASCO 2008 LBA4504 GEMF-UPp mDFS13.4 m6.9m, p 0.001 3y DFS23.5%8.5% 5y DFS16.0%6.5% mOS22.8m20.2mp=0.005 3y OS36.5%19.5% 5y OS21.0%9.0% ESPAC-3(v2): phase III trial of adjuvant 5-FU/FA vs GEM in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma. R0/R1 resection 8 weeks of surgery 5FU/FA vs GEM (1,000mg/m2 iv infusion 1d, 8d and 15d every 4 weeks) for 6 months. 1,030 patients were needed to detect a 10% difference in 2-year survival rates with 90% power. Results: 1,088 patients from 16 countries were randomized from July 2000 to Jan 2007 (5FU/FA = 551, GEM = 537). Median survival 5FU/FA was 23.0 months；GEM was 23.6 months. no statistically significant difference in survival estimates between the treatment groups (p=0.39, HRGEM=0.94 ） Conclusions: No significant difference in survival between adjuvant 5FU/FA and adjuvant GEM. J. Neoptolemos, ASCO 2009 (abstr LBA4505) A randomised phase III trial: Gemcitabine vs surgery-only in patients with resected PC Japanese Study Group of Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. GEM: 1000 mg m(-2) over 30min d1, 8 and 15, Q4w x 3 cycles. N=119， April 2002 - March 2005 GEM（58） vs Surgery-only（60）： 1.mDFS, 11.4 vs 5.0 m; HR=0.60 (95% CI: 0.40-0.89); P=0.01 2.mOS, 22.3 vs 18.4 m; HR=0.77 (95% CI: 0.51-1.14); P=0.19 3.虽然OS无统计学差异，但可以看到GEM辅化的优势趋势 Ueno H，et al：Br J Cancer. 2009 Sep 15;101(6):908-15. Epub 2009 Aug 18 Fluorouracil vs gemcitabine before and after 5-FU-based chemoradiation following resection of PC 三期、随机临床试验: RTOG9704-Trial N=451，其中胰头癌，388例，July 1998 and July 2002 with follow-up through August 18, 2006 164 US and Canadian institutions R GEM 3w 5-FU/RT GEM 3m 5-FU 3w 5-FU/RT 5-FU 3m 20.5m 16.9m mOS 3年生存率: 31% 与EAPAC-1、CONKO-001相似(30%、34%) 31% 22% 3Y OS n = 230， 250 mg/m2/ d; n = 221, 1000 mg/m2 / week; 250 mg/m2/d +50.4 Gy. HR 0.82 p=0.09 胰头癌，388例 The treatment effect was strengthened on multivariate analysis (HR 0.80, P = .05) Regine WF, JAMA. 2008 Mar 5;299(9):1019-26 结 论 以5-FU为基础的同期放化疗作为辅助治疗方案能够改善胰 腺癌患者的预后 以5-FU为基础的同期放化疗结合GEM化疗能改善预后 术后辅助放化疗的优越性适用于各种高危人群 下一步的研究方向将结合新的药物 Corsini M, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3511 问题2：新辅助治疗的作用? 新辅助治疗的潜在优越性 早期杀灭微小转移灶 增加R0手术切除率 降低局部复发率 有助于筛选出快速进展的患者，从而避免不必要 的手术 研究1：以吉西他滨为基础的 新辅助同期放化疗 Evans D, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3496 治疗方案 化疗：吉西他滨 400 mg/m2 每周1次，连用7次 放疗：外照射 30 Gy/10次 分割量 3 Gy/次，第2-3周 Evans D, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3496 结 果 人数 中位无进展 生存期 (月) 中位总 生存期 (月) 5年生存率 (%) 所有患者8615.422.727 接受手术的患者6428.63436 未接受手术的患者22-7.10 Evans D, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3496 研究2：以吉西他滨为基础的新辅 助化疗继以新辅助同期放化疗 Varadhachary G, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3487 治疗方案 新辅助化疗：吉西他滨 750 mg/m2 每2周1次，连用4次 顺铂 30 mg/m2 每2周1次，连用4次 新辅助放化疗：吉西他滨 400 mg/m2 每周1次，连用4次 放疗 30 Gy/10次 分割量 3 Gy/次 Varadhachary G, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3487 结 果 人数 中位无进 展生存期 (月) 中位总 生存期 ( 月) 所有患者9013.217.4 接受完新辅助化疗的患者79-18.7 未接受完新辅助化疗的患 者 11-14.6 接受手术的患者52-31.0 未接受手术的患者27-10.5 Varadhachary G, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3487 结 论 以吉西他滨为基础的新辅助同期放化疗或联合新辅助化疗具 有一定的血液学和非血液学毒性，但是可以耐受 与以吉西他滨为基础的辅助同期放化疗或术后辅助化疗研究 相比较，新辅助化疗并没有增加疗效,但新辅助治疗获益并 接受R0切除的患者其生存期延长 新辅助化疗和新辅助放化疗的优化组合仍有待于进一步研究 Varadhachary G, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3487 我国近年研究报道: 回顾性研究 胰腺癌128例胰十二指肠切除术后1、3、5年生存率分别为 67.86、14.29、3.57 胰头癌根治性切除术66例患者5年生存率为18.3%，中位生 存时间为25月。 53例胰腺癌根治性切除后 1,3,5年生存率分别为44.71%, 14.98%, 9.99%; 1 、2期病人根治性切除术后1,3和5年生 存率分别为69.23%, 38.46%, 12.82% 河北四院: 腹部外科,2008 21(2) 四 川 大 学 华 西医 院 普 外 科;: 华西医学 2007 22(4) 浙大医院: 中华肝胆外科杂志2003年9(3) 术后辅助化疗或联合放化疗有助于改善胰 腺癌预后 推荐：GEM 1g/m d 1, 8 , 15 Q4 w 6月 或 5FU？ 新辅助化疗或放化疗的作用尚待探索 胰腺癌的辅助和新辅助治疗总结 晚期胰腺癌药物治疗 ASCO 2007 - Heinemann V et al., Abstract # 4515 Bernhard J, et al: J Clin Oncol. 2008 Aug 1;26(22):3695-701 HRp-value Total Gem+X vs. Gem0.910.004 Gem + platinum vs. Gem0.850.01 Gem + fluoropyrimidine vs. Gem0.900.03 Gem + other cytotoxic vs. Gem0.99ns Gem + capecitabine vs. Gem*0.830.01 Poor KPS1.08ns Good KPS0.76p0.001 *no difference in CBR or QOL between GemCap and Gem. 16个随机临床试验Meta分析 全组及各亜组生存结果 健择为基础联合化疗治疗晚期胰腺癌Meta分析 PS好的病人从GEM和铂或氟嘧啶的联合中获益 Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. to evaluate randomized trials comparing GEM vs GEM+X (X = cytotoxic agent) 15个试验 4465例入选 RESULTS: a significant survival benefit for GEM+X with HR 0.91 p = 0.004. Platinum-based combinations indicated a HR of 0.85 p = 0.010 Fluoropyrimidine-based combinations the HR was 0.90 (95% CI: 0.81 - 0.99, p = 0.030). No risk reduction was observed in the group of trials combining GEM with irinotecan, pemetrexed (HR = 0.99). A meta-analysis of the trials with adequate information on PS was performed in 5 trials with 1682 patients. with a good PS had a marked survival benefit when receiving combination chemotherapy (HR = 0.76; 95% CI: 0.67 - 0.87; p 0.0001). By contrast, combination chemotherapy to patients with poor PS appeared to be ineffective (HR = 1.08; 95% CI: 0.90 - 1.29, p = 0.40). CONCLUSION: pancreatic cancer patients with a good PS appear to benefit from GEM- based cytotoxic combinations, whereas patients with a poor PS seem to have no survival benefit from combination chemotherapy. Heinemann V, et al: BMC Cancer. 2008 Mar 28;8:82. 一般状况良好的患者（90-100）可使用含健择的联合方案 健择单药 vs 健择联合体力状况决定 KPS评分较差患者（70-80%），健择单药的生存优势未被超越 Chemoradiotherapy with GEM and DDP with or without sequential chemotherapy with GEM/DDP vs chemoradiotherapy with 5-FU in patients with LAPC - a multi-centre randomised phase II study. N=95 分组用法9m 生存率mOS RT-5-FU 50GY+5-FU350mg /m2 /d 58%4.0m RT-GC 50GY+GEM300mg /m2 +DDP30mg D1，8，22，28 52%5.6m RT-GCGC RT-GC GEM 1000 mg /m2 + DDP 50 mg /m2 Q2W 45%6.0m p 0.610.21 Wilkowski R, et al: Br J Cancer. 2009 Nov 10. Gemcitabine联合靶向药物治疗晚期胰腺癌 在gemcitabine治疗晚期胰腺癌的基础上 增加VEGF抑制剂 Bevacizumab不能改善生存 在gemcitabine 治疗晚期转移性胰腺癌的基础上增加 cetuximab能很好耐受但对PFS没有明显的影响 评价Sorafenib+Gemcitabine联合治疗晚期胰腺癌的作用， 疗效较低, 目的未达到, 中期分析后中止 GEM+Erlotinib in APC (PA.3) Phase III trial 加拿大国立癌症研究所临床试验小组 GEM+Erl N=285 GEM N=284 HR p 用法 G EME 100mg qd G 1g/m2 1/Wx7/8 -1/Wx3/4 OS 6.37 5.910.810.025 1Y24%17% PFS 3.75m3.55m0.760.003 RR+