胰岛素抵抗联结2型糖尿病代谢综合征及心血管疾病的枢纽课件

胰岛素抵抗：联结2型糖尿病、代谢综 合征及心血管疾病的枢纽 天津医科大学总医院 冯凭 教授 2型糖尿病 胰岛素抵抗和-细胞功能障碍的结合 胰岛素抵抗 -细胞功能障碍 遗传易感性 肥胖、静坐的生活方式 2型糖尿病 小血管病变和大血管病变 50%的2型糖尿病患者在诊断时已发现并发症 视网膜病变 青光眼或 白内障 肾脏病变 神经病变 小血管病变大血管病变 脑血管疾病 冠心病 外周血管疾病 UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837853. CODIC-2: 2型糖尿病的患病率及血糖控制 n型糖尿病患病率在中国城市为 4.8%，但只 有30% 得到诊断 n在被诊断的人群中，只有40% 得到治疗 n超过 5,000 个2型糖尿病病人的研究中，32 病人的血糖控制不好 (定义为HbA1c 7.5) National Bureau of Statistics in China 2001; The Yearbook of Chinas Cities 2000; China Pharmaceutical Report, Vol 7, No.4; ISIS Diabetic Therapy Monitor, Ph5 和/或 BMI 30 kg/m2 ( AP 23) 微量白蛋白尿 尿中排蛋白排泄率 20 g/min 或白蛋白/肌 酐比 30 mg/g *胰岛素抵抗的定义是：高胰 岛素血症、正常血糖条件下当 葡萄糖摄取低于研究人群基础 数值的最低25%的情况属于胰 岛素抵抗 + World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part I: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. WHO Department of Noncommunicable Disease Surveillance; 1999. NCEP对代谢综合征的临床分类 National Institutes of Health. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Publication No. 02-5215: 2002. 危险因素分类界限 腹部肥胖腰围 男性 102 cm ( 40 in) 女性 88 cm ( 35 in) 甘油三酯 150 mg/dl ( 1.70 mmol/l) HDL 胆固醇 男性300 mg/L 150300 mg/L 尿蛋白: 0 345678210 1 0.6 0.5 0.4 0.7 0.8 0.9 生存率 时间 (年) 罗格列酮降低微量白蛋白尿 所有患者基线时有微量白蛋白尿的患者 磺脲类 罗格列酮 8 mg/天 Bakris G. J Hum Hypertension, 2003 17:7. -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 52周时ACR的平均变化 (%) 52周时ACR的平均变化 (%) -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 n = 30 n = 121 -35 误差线 = 95% CI -40 -45 -70 -80 Festa A et al. Circulation 2000; 102:4247; Reaven GM et al. Annu Rev Med 1993; 44:121131. 胰岛素抵抗综合征 内皮功能障碍 微量白蛋白尿 高血压 高血糖 血脂紊乱 低纤溶状态 炎症 动脉粥样硬化，心血管病 胰岛素 抵抗 向心性肥胖 斑块形成的早期 血管内腔 小而密LDL 泡沫细胞 脂肪条纹 氧化-LDL 炎症标志 物CRP 内皮 小而密LDL 动脉壁 o2ROS 单核细胞 化学趋势 分化 MCP-1 炎症细胞因子 IL-6. TNF- 纤维帽的形成以及破裂 平滑肌细胞 斑块破裂和血栓形成 (MMP-9,PAI-1) 复合（脆弱） 的斑块 血管内腔 小而密LDL 泡沫细胞 脂肪条纹 氧化-LDL 炎症标志 物CRP 内皮 小而密LDL 动脉壁 o2ROS 单核细胞 化学趋势 分化 MCP-1 炎症细胞因子 IL-6. TNF- Festa A, et al. Circulation 2000; 102:4247. log C-反应蛋白的平均值 1.6 0 01234 代谢障碍的数量 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.6 误差线 =标准误 CRP与胰岛素抵抗综合征组成要素的数量相 关 n = 1008 C-反应蛋白 炎症的指数 n发生2型糖尿病的危险因素 (Pradhan et al, JAMA 286: 327-334, 2001) n预测首次心血管事件的价值超过 LDL (Ridker et al N Eng J Med: 347: 1557 - 1565, 2002) Rosiglitazone reduces serum CRP -50 -40 -30 -20 -10 0 10 Placebo Total RSG Diff vs Pbo -30.3 (95% CI -42.3,-16.0) N = 95N = 258 26 week treatment % Change from baseline Haffner et al 2002, Circulation 106:679 Rosiglitazone reduces serum MMP-9 Placebo Total RSG -30 -20 -10 0 10 % change from baseline (error bars = 95%C.I.) -19.1 (95% CI -26.6,-10.9) 26 weeks treatment Haffner et al 2002, Circulation 106:679 27,939名美国健康妇女随访8年(n = 27,939) 不同五分位值之间趋势检验的P 0.001 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 CRP或LDL的五分位 12345 LDL-胆固醇 CRP 不同基线 CRP/LDL-胆固醇发生首次心血管事件的相对 危险性 Adapted from Ridker PM, et al. N Engl J Med 2002; 347:15571565. CRP 作为CV事件预测因素，作用比 LDL更大 代谢综合征/2型糖尿病 最佳的治疗是什么? n减体重、低饱和脂肪酸饮食 n有氧运动 n药物治疗 u控制血压 - ACE/AII 阻滞剂 u降脂药 他汀类 u降糖药 二甲双胍 u降糖和治疗胰岛素抵抗 噻唑烷二酮类，如 罗格列酮 u联合治疗 二甲双胍/罗格列酮 (Avandamet) 罗格列酮降低动脉炎症和动脉粥样硬化标志物 的水平 改善内皮功能 减少单核细胞浸润和 炎症 减少致密的 LDL颗粒 减少泡沫细 胞形成 降低斑块破裂的危险性 MMP-9 降低血栓形成的危 险性 PAI-1 减少 LDL氧化 减少平滑肌细胞增殖和游走 C-反应蛋白 罗格列酮对胰岛素抵抗综合征组成要素的多重作用 胰岛素抵抗 持久性改善血糖控制 中心性肥胖 内源性胰岛素，胰岛素原 舒张压 血管炎症标志物 纤溶酶原激活物抑 制剂-1 罗格列酮 HDL胆固醇 小而致密的 LDL胆固 醇 微量白蛋白尿 内皮功能 罗格列酮 (4mg 26周) 减少2型糖尿病患者冠状动 脉支架再狭窄 100 80 60 40 20 0 6个月后放置支架 再狭窄的% 6个月后支架伴 有病损的% 对照 对照 N = 45支架 = 56支架 = 60N = 48 罗格列酮 * 罗格列酮 * Choi SH et al 2003 ADA abstract No 82 - oral 接受冠状动脉支架的2型糖尿病患者中的双盲安慰剂对照研究 CRP 60% CRP 60% 病人% 罗格列酮二甲双胍 二甲双胍和罗格列酮对 CV危险因素/标志物的互补作用 sdLDL 1 2 LDL-胆固醇 3 +/- 或 3 HDL-胆固醇 3 +/- 或 3 甘油三酯 或 3 3 游离脂肪酸 4 5 胰岛素抵抗 4 5 血压 4 5 内皮功能 6 6 微量白蛋白尿 7 8 PAI-1 或 2,4 或 4 CRP 炎症 2,4 4 对 -细胞的作用 9 3 不良反应 体重增加3, 体液潴留10 GI3, 乳酸3 1Freed MI, et al. Am J Cardiol 2002; 90:947952. 2Chu NV, et al. Diabetes Care 2002; 25:542549. 3DeFronzo RA. Ann Int Med 1999; 131:281303. 4Viberti GC. Int J Clin Pract 2003; 57:128134. 5Kirpichnikov D, et al. Ann Int Med 2002. 6Mather KJ et al. J Am Coll Cardiol. 2001; 37:13441350. 7Bakris G, et al. J Hum Hypertens 2003; 17:712. 8 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854865. 9Lebovitz HE, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:280288. 10GlaxoSmithKline. Avandia prescribing information, 2003. 罗格列酮: 对最小管腔直径的作用(MLD) 2.5 1.5 0 最小管腔直径 (mm) *与安慰剂相比P 0.003 病人治疗 6个月 放置支架前放置支架后随访 6 个月 Choi et al. Diabetes 2003; 52 (Suppl 1):A18. Oral Presentation 82-OR 0.5 1.0 2.0 3.0 * 安慰剂 (n = 38) 罗格列酮 4 mg/天 (n = 38) BARI-2D: 比较不同干预策略的CV受益 旁路血管成形术血运重建研究 2型糖尿病 主要目的CV受益: 血运重建 (PTCA或CABG) +药物治疗 与单纯药物治疗比较 比较不刺激胰岛素（罗格列酮或二甲双 胍）与提供胰岛素（磺脲类和/或胰岛 素）的治疗方案对血糖控制和CV受益 的效果 病人人群2,600 例伴有慢性稳定CV病变的2型糖尿 病患者 疗程5年 *提供罗格列酮，匹格列酮可选 PPAR: 研究PPAR 激动剂预防迟发性缺血事件的 效果 PPAR 激动剂预防经皮冠状动脉血运重建后的不良事件 主要目的 减少死亡或预防迟发性缺血事件的效果: 探讨PPAR 激动剂通过对血管损伤反应和抗炎症事 件的作用是否能预防经皮冠状动脉干预治疗术后的 迟发性缺血事件 评价单用罗格列酮治疗是否可以降低病死率，对MI 和靶血管的血运重建是否有效 病人人群200例肥胖患者， 伴有高血压和/或血脂紊乱，准备进 行择期或急诊经皮冠状动脉干预手术治疗。 疗程 1 年 RECORD: 评价罗格列酮对 CVD后果的影响 罗格列酮对糖尿病心脏后果和血糖调节的评价 （RECORD） 主要目的对心血管事件的影响: 评价罗格列酮对2型糖尿病CV病变的发 生和进展的影响 比较传统联合治疗方案（磺脲类+二甲 双胍）与罗格列酮联合一种磺脲类或二 甲双胍方案的血糖控制效果。 病人人群4,000 例二甲双胍或磺脲类单用效果不好 的2型糖尿病患者 疗程6 年 罗格列酮 心血管病变和疾病进展后果研究 ADOPT 糖尿病后果进展试验 单药治疗研究 罗格列酮与二甲双胍或磺脲类相比 主要终点是血 糖控制无效，次要终点是 -细胞功能 - n = 4300 RECORD 罗格列酮对糖尿病心脏后果和血糖调节作用 DREAM 罗格列酮和雷米普利药物治疗减少糖尿病效 果评价 联合用药研究 罗格列酮+二甲双胍或罗格列酮+磺脲类与二甲双胍+ 磺脲类相比， 主要终点是出现联合心血管终点的时间 - n = 4000 糖耐量低减（IGT）人群中的糖尿病预防 - n = 4000 2型糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合征 胰岛素抵抗是发生2型糖尿病的基础，是代谢综合征的主要驱 动因素 IR/代谢综合征与非糖尿病和糖尿病患者心血管危险性过分升高 均相关 高血糖可显著增加心血管危险性 血管炎症是代谢综合征