型糖尿病的治疗课件

2型糖尿病的治疗 王国兴 Endo Dept SRRSH 6糖尿病的病因、发病机理和病程 6口服降糖药 6胰岛素 6联合治疗 6糖尿病的控制目标和治疗原则 环 境 因 素 摄食过多 缺乏活动 吸烟 药物 肥胖 遗传因素遗传因素 环 境 因 素 胰岛素抵抗(肌肉和肝脏) -细胞功能缺陷 糖调节受损 2-DM 2型糖尿病发病机理 碳水化合物 葡萄糖 (G) 胰岛素 (I) I I I I I I I G G G G G G G G I G G G 胰岛素分泌 过量脂肪酸释放 胰岛素摄入降低 I G 过度糖生成 胰岛素作用抵抗 2型糖尿病的病理生理示意图 2型糖尿病致病机理之一 胰岛素抵抗 U 肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍 U 肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱 U 高胰岛素血症对其他组织、代谢的不利影 响存在 U FFA升高 2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷 胰岛素分泌缺陷 =对血糖变化不能作出灵敏分 泌反应 =第一时相反应减弱、消失 =第二时相分泌延缓 第一阶段：相对 不足。分泌量可为正常或 高于正常，但对高血糖而 言仍为不足 第二阶段：绝对 不足，分泌量低于正常 由部分代偿转为 失代偿状态 F02-17 胰岛素分泌（纵坐标） 高葡萄糖水平 第1相 第2相 基值 05 分钟 时间 胰岛素抵抗 肝糖生成 内源性胰岛素 餐后血糖 空腹血糖 内源性胰岛素 IGT 4 7 年 “诊断糖尿病” Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000 显性糖尿病 糖尿病的自然病程糖尿病的自然病程 微血管 大血管 2型糖尿病病程演变 6波动性进展 =胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重 6总的转归为逐渐加重 =发展至胰岛素分泌出现衰竭 =胰岛素抵抗难以克服 =伴随慢性并发症的逐渐进展 口服降糖药物 1。磺酰脲类(SU) 作用机制： 6刺激胰岛素释放，不刺激合成 6增强细胞对刺激物的敏感性 6外周作用：增强对胰岛素的敏感性和对葡萄糖的摄 取，降低血糖 磺酰脲类(SU) 磺酰脲类(SU)作用机制示意图 磺酰脲类(SU) 适用对象 62型糖尿病，有胰岛素分泌者 6血糖，尤其是空腹血糖较高者 6体重较轻或正常者 磺酰脲类(SU) 副作用 6低血糖症：最常见也最危险 6体重增加：未及时调整饮食和运动者 6消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见 6皮肤过敏反应：不常见，较轻 6血细胞减少：偶见 6神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调，不常见 常见的磺酰脲类降糖药 第一代(60年代) 甲苯磺丁脲 tolbutamide(D.860) 氯磺丙脲chlorpropamide 妥拉磺脲tolazamide 醋酸已脲acetohexamide 第二代(70年代) 格列本脲glyburide（优降糖） 格列吡嗪glipizide（美吡达） 格列齐特gliclazide（达美康） 格列喹酮Gliquidone（糖适平） 第三代(90年代) 格列美脲Glimepiride（亚莫利） 格列波脲Glibornuride（克糖利） 常见的磺酰脲类降糖药及作用特点 作用快而强 60341、2 格列美脲 作用最强，价格 便宜 5010162.5 格列苯脲 作用较强，快速 短效 90245 格列吡嗪 作用平和，肾病 可用 51330 格列喹酮 作用时间较长 70101240、80 格列齐特 作用平和，价格 便宜 10038500 甲磺丁脲 作用特点低血糖肾排 率 半衰期（h）mg/片药名 6应尽可能用一天一次的磺酰脲类降 糖药物！ Paes A et al.Paes A et al. Diabetes Care. Diabetes Care. 19971997 患者的顺应性研究患者的顺应性研究 100 0 20 40 60 80 一天一次一天一次 一天二次一天二次一天三次一天三次 * * * * 98.7 83.1 65.8 顺应性顺应性 (%) (%) * * P P 15mmol/l 胰岛素制剂分类(一) 6 按来源： 动物胰岛素（牛、猪、牛-猪混合胰岛素） 半合成人胰岛素 生物合成人胰岛素（诺和灵、优泌林） 胰岛素类似物（速效 Lispro、Aspart； 特慢 Glargine、Detemir） 胰岛素制剂分类(二) 6按作用时间： 超短效胰岛素(Aspart诺和锐 or Lispro优泌乐) 短效胰岛素(诺和灵R、优泌林R、RI) 中效胰岛素(诺和灵N、优泌林N、NPH) 长效胰岛素(Glargine or Determir 、PZI) 预混胰岛素(诺和灵30R或50R、诺和锐30、优泌乐25 、 优泌林70/30、甘舒霖30R等) 按作用时间分类的胰岛素 14-1810-16双峰0.5-1 50/50(50% NPH 50%RI) 14-1810-16双峰0.5-1 70/30(70%NPH 30%RI) 预混胰岛素 20-2418-2010-164-6 长效胰岛素 (PZI) 14-1810-166-102-4 中效胰岛素 (NPH) 6-83-62-30.5-1短效胰岛素(RI) 4-63-40.5-1.50.25-0.5 超短效胰岛素 (IA)类似物 持续时间 (h) 作用时间 (h) 峰值时间 (h) 起效时间 (h) 胰岛素制 剂 糖尿病的联合治疗糖尿病的联合治疗 口服药物的联用口服药物的联用 胰岛素和口服药物的联用胰岛素和口服药物的联用 2型糖尿病药物联合治疗 6联合疗法提出的基础 单一治疗糖尿病药物的继发性失效 率： =磺脲类(SU) 每年约10 % =二甲双胍(MET) 每年约10 % 原发性失效： 严格控制饮食，药量已达最大， 持续2周,但血糖仍未达良好控制 或未能降低30%以上 继发性失效： 定义：在最初成功控制血糖后药 物失去疗效； 注意：失效并非无效 UKPDS:2型糖尿病治疗的经验 UKPDS单一药物长程治疗的效果 =磺脲类、胰岛素、二甲双胍类 =第1年效果最佳，FPG、HbA1c下降显著 =以后FPG、HbA1c逐年回升 =至第6年回复到开始治疗前水平 =第6年，22%二甲双胍组患者和33%磺酰脲类组 患者换用胰岛素 UKPDS: 单一药物长期疗效 (磺酰脲类、胰岛素、饮食控制) Cull CA et al. Diabetologia 1997, suppl Abst 1366 3年 6年 9年 UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效 单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21% 结论： 单一药物治疗疗效差,逐年减退。早期联合治疗对 强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要 62型糖尿病诊断时: 50% 的患者已经有并发症1 超过 50% 的 细胞失去功能2 6现今的治疗: 2/3 的患者HbA1C不达标 3,4 有必要对2型糖尿病进行早期强化治疗 1UKPDS Group. Diabetologia 1991; 34:877890. 2Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21S25. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28. 5Turner RC, et al. JAMA 1999; 281:20052012. 6更早的治疗达标 6最小剂量的联合应用几种药物，而不是使用单一的药物剂量 递增，将会减少副作用 6可以使不同的口服降糖药作用得以互补 6可延缓疾病的进展 6多数患者在一段时间后需要多种药物同时治疗 Only approximately 25% of patients in the UKPDS treated with monotherapy achieved their glycemic goals after 9 years and required polypharmacy.5 联合治疗的潜在益处 2型糖尿病联合疗法的目的 6改善糖代谢 6改善细胞功能，延缓其衰退 6减轻胰岛素抵抗状态 6延缓、减少并发症的发生率，降低病死率 2型糖尿病联合疗法的原则 6掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 6联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物 6发扬不同类型药物的优点 6减轻不同类型药物的不足之处 6提高药物疗效，加强药物安全性 6一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 6考虑费用效果因素 二种药物联合应用的可能选择 磺脲类 笨甲酸衍生物 噻唑烷二酮类 -糖苷酶 抑制剂 二甲双胍 不同联合降糖疗法的评价标准 6非结局性指标 (临床及实验室) =血糖控制良好程度 基础及餐后血糖，长期血糖稳定 =对血胰岛素水平的影响 明显增加，中度增加，影响不明显 ，下降 对HOMA 细胞功能测验长期的影 响 =对血脂谱影响 TC，LDL-C，HDL-C，TG =对血游离脂肪酸的影响 轻度降低，显著降低 联合降糖疗法的评价标准 6对体重的影响 =明显增加，轻度增加 =不变，稍减 6低血糖 =发生率 =严重程度 6对器官损害的危险因子的影响 =尿白蛋白排量，血PAI-1水平等 6反映炎症因子的指标 =C-反应性蛋白 (CRP) =血基质金属蛋白-9 (MMP-9)等 联合降糖疗法评价标准 结局性指标 6糖尿病相关死亡率 6所有原因死亡率 6微血管病变发生率 =肾脏：明显蛋白尿，肾衰 =视网膜病变、神经病变 6心血管病变(大血管病变) =心肌梗死、卒中、外周血管病变 联合降糖疗法的模式 胰岛素促泌剂与胰岛素增敏剂合用 6针对2型糖尿病的两大发病机制 6搭配合理，临床上可取得良好效果 6有多种可能的选择 磺脲二甲双胍 磺脲格列酮 格列奈 二甲双胍 格列奈 格列酮 评价不同联合用药方案的利弊 磺酰脲类加二甲双胍 = 空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降 = 对脂代谢可起有益的作用 = 体重的增加较单用SU明显减少 = 血浆胰岛素水平较低 = 历史悠久、价格低廉 阿卡波糖（拜唐苹 ）的联合用药 与磺酰脲类合用 6改善糖代谢： PBG下降20%以上 6FBG轻度降低 6HbA1c明显下降 6磺酰脲类用量平均减 少18% 6餐后PIn升幅较低， 6减轻胰岛细胞负担 与二甲双胍合用 6糖代谢改善 6餐后90min血糖峰 值下降63 mg /dl 6FBG均值下降 27 mg/dl 6HbA1c下降0.8% (与安慰剂比较) 与胰岛素合用 6糖代谢改善 6餐后90min血糖峰值 下降50mg /dl 6HbA1c下降0.4% (与安慰剂比较) 6胰岛素用量减少， 1/3病例减少15%以上 口服药物加胰岛素联合疗法 治疗2型糖尿病的评价 口服抗糖尿病药加睡前胰岛素(NPH) =无需住院治疗 =小剂量 =血浆胰岛素水平升高轻微 =体重增加轻微 =降低空腹血糖，加强口服药疗效 磺酰脲类加睡前Ins(NPH) =血糖(空腹、餐后)及 HbA1c皆显 著下降 =低血糖发生率较多 =体重增加较多 =血浆胰岛素水平略高 =不同磺酰脲品种有差别 二甲双胍加睡前Ins(NPH) =血糖改善(空腹、餐后)及 HbA1c下降皆甚显著 =低血糖发生率较低 =对脂代谢可起有益的作用 =体重增加较单用In明显较少 =血浆胰岛素水平较低 =心血管危险因子较少 糖尿病的控制目标和治疗原则 1Standerd of Medical Care in Diabetes. American Diabetes Association. Diabetes care 2005; 28(Suppl. 1):S4-S36. 2American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35S49. 3American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):4082. 4European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16:716730. 5中国糖尿病防治指南编写组. 中国糖尿病防治指南. 北京大学医学出版社 P72-73. NA110150 睡前血糖 6.5%* 饮食锻炼的同时应 用联合治疗