儿童深部真菌感染的诊断与治疗课件

儿科抗真菌感染的 经验治疗 真菌感染的现状 临床误诊病例较多 涂片诊断法很少用 治疗经验尚不成熟 药价过高难以承受 真菌是一个庞大的家族真菌是一个庞大的家族 它既是它既是感染原感染原又是又是刺激原刺激原和和过敏原过敏原 酵母Yeasts 霉菌Moulds 念珠 隐球 曲菌接合菌 曲霉菌芽生现象曲霉菌芽生现象 曲霉菌菌丝延长和分隔现象曲霉菌菌丝延长和分隔现象 深部真菌病深部真菌病 l 根据病原菌的致病力可分为致病性真菌和条件致病性真菌 l 致病性真菌本身具有致病性，包括 l 组织胞浆菌 l 粗球孢子菌 l 巴西副球孢子菌 l 皮炎芽生菌 l 暗色真菌 l 足分枝菌 l 孢子丝菌等 l 此类真菌所致感染多呈地区流行 l l条件致病性真菌有 l 念珠菌属 l 隐球菌属 l 曲霉菌属 l 毛霉菌属 l 放线菌属 l 奴卡菌属等 l此类真菌致病性低，通常不感染正常人， l但正常人大量接触后或免疫功能低下者易感染 肺部真菌感染的常见真菌肺部真菌感染的常见真菌 肺部真菌感染 主要为： 念珠菌属 曲霉菌属 隐球菌属 组织胞浆菌 球孢子菌 我院我院1111例痰液真菌培养的种类及例次例痰液真菌培养的种类及例次 l真菌种类 例次 构成比（） l烟曲菌 29 34.52 l白色念株菌 28 33.33 l光滑念株菌 19 22.62 l假丝念株菌 5 5.95 l桔青霉菌 1 1.19 l根霉菌 1 1.19 l黄曲霉菌 1 1.19 l合计 84 100 美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发病率美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发病率 Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641 l l 0.60.6 l l 0.40.4 l l 0.20.2 l l 0.00.0 念珠菌病念珠菌病 曲霉菌病曲霉菌病 每每1010万人中的发病率万人中的发病率 1981 1986 1991 1996 1981 1986 1991 1996 20012001 儿童和成人感染曲霉菌类型比较儿童和成人感染曲霉菌类型比较 儿童1 n=39 儿童2 n=26 成人3 n=256 烟曲霉15（ 38.5%) 4(15.4%)171 (67%) 黄曲霉28(71.8%)17(65.4% ) 41 (16%) 黑曲霉01(3.8%)14 (5%) 构巢曲霉1(2.6%)1(3.8%)2 (5%) 土曲霉5(12.8%)3(11.5%)8 (3%) 1. Abassi s, et al. Clin Infect Dis 1999;29:1210-9. 2. Walmsley S, et al. Pediatr Infect Dis J 1993;12:673-82. 3. Perfect JR, et al. Clin Infect Dis 2001;33:1824-33 Angioinvasive aspergillosisAngioinvasive aspergillosis halo of ground- glass attenuation 晕轮征 腐生性曲菌病腐生性曲菌病( (曲霉肿曲霉肿) ) air crescent sign 空气新月征 长期服用皮质激素长期服用皮质激素( (LTGCT: LTGCT: 强的松强的松30 30 mg/d for 30 mg/d for 30 daysdays) )与肺侵润性病灶前瞻性研究与肺侵润性病灶前瞻性研究 lLTGCT最易并发曲霉菌(33%)和金葡菌感染 (36%) lLTGCT并发肺炎死亡率高(50%)，尤其是接受机械通气治疗 l延误诊断(9天)预示预后不良 Agusti C, et al. Chest, 2003; 123:488498 侵袭性曲霉菌病侵袭性曲霉菌病危险因素危险因素 高危 (%) 同种异体BMT 25/39 (64) 白细胞减少 39/61 (64) 血液恶性肿瘤 53/106 (50) 中危 (%) 自体BMT 4/14 (28) 营养不良 27/99 (27) 皮质激素 78/381 (20) HIV 26/138 (19) 实体器官移植 21/124 (17) 糖尿病 17/151 (11) 基础肺部疾病 45/477 (9) 实体器官肿瘤 10/126 (8) 低危 (%) 囊性纤维化 1/127 (0.7) 结缔组织疾病 0/28 (0) BMT, bone marrow transplant. Number to the left of the virgule, no. of cases of IA; number to the right of the virgule, no. of cases in which an Aspergillus species was isolated. Perfect JR, et al. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:182433 真菌感染真菌感染 儿科常见真菌感染的儿科常见真菌感染的危险因素危险因素 激素的应用激素的应用 广谱抗生广谱抗生 素的应用素的应用 各种导管各种导管 的置留的置留 酮康唑预防酮康唑预防 临床下呼吸道真菌感染的临床下呼吸道真菌感染的诊断诊断 l主要标准 CT检查出现任何以下新的侵润性变化：晕轮征、空气新 月征和实变区出现空洞 l次要标准 下呼吸道感染症状 (咳嗽、胸痛、咯血和呼吸困难)； 体检发现胸膜摩擦音；任何有别于主要标准的新侵润病 灶；胸水 Ascioglu S, et al. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:714 需结合当前状态和微生物标准 治疗原则及其治疗药物治疗原则及其治疗药物 治疗原则治疗原则 l 应首先在感染部位采取标本进行涂片检查 及培养，找到病原真菌时方可确诊。自无菌部位 采取的标本培养阳性者为疑似病例 l 根据感染部位、病原菌种类选择用药。在 病原真菌未明确前,可参考常见的病原真菌给予经 验治疗；明确病原菌后，可根据经验治疗的疗效 和药敏试验结果调整给药 l 疗程需较长，一般为612周或更长 l 治疗原则治疗原则 l 严重感染的治疗应联合应用具有协同作 用的抗真菌药物，并应静脉给药，以增强疗效 并延缓耐药菌株的产生 l 在应用抗真菌药物的同时，应积极治疗 可能存在的基础疾病，增强机体免疫功能 l 有指征时需进行外科手术治疗 抗真菌药物的抗真菌药物的分类分类 l 多烯类抗真菌药：两性霉素B脂质体 l 两性霉素B脂质体剂型(AmBisome)，是用脂质体将 两性霉素B包裹而成，在欧洲已用多年，在美国可能即将 上市 l 两性霉素B脂质体复合物(ABLC)，商品名Abelcet ，是脂质体与两性霉素B交织而成，近年来已在美国应用 l 两性霉素B胶样分散(ABCD)，商品名为Amphocil 和Amphotec，是用硫酸胆固醇与等量的两性霉素B混合包 裹，现正在欧洲和美国应用 l 拟核苷类抗真菌药：氟胞嘧啶，抗真菌谱窄，易产生耐药 ，需与两性霉素B脂质体合用 l 吡咯类（azoles）抗真菌药：近年发展迅速。它包括： 咪唑类（imidazoles）：其中有 克霉唑（Clotrimazole） 咪康唑（Miconazole） 益康唑(Enconazole)，口服吸收差，不良反应多，主要 用于局部 酮康唑(Ketoconazole)可口服或用于局部，有肝功能损 害，影响了使用 三唑类（trizoles）：主要有 氟康唑(Fluconazole)（大扶康） 伊曲康唑(Iyraconazole) 伏立康唑(voriconazole) 泼康唑（posaconazole） 拉伏康唑（ravuconazole） 后三药属新三唑类，有较好的疗效 氟康唑口服或静滴，安全、有效，应用广泛 伊曲康唑口服吸收好，对浅表和深部真菌病均有良 好的疗效，深部感染需静滴 l 丙烯胺类抗真菌药：特比奈芬（三并奈芬，疗霉 舒，兰美舒， Terbinafine, Novartis, Lamisil）：对皮肤癬菌有杀菌作用，对念珠菌 有抑菌作用。主要用于浅部真菌病 l 棘白菌素类（Echinocandins）抗真菌药物： l 甲帕霉素（克霉灵，敏达思，Mepartricin-Sodium lLauyl Sulphate, Montricin） l 卡泊芬净（caspofungin） l 米卡芬净（micafungin） l 这类药物对多种念珠菌、曲霉菌及卡氏肺囊虫有效。 对新性隐球菌无效 制霉菌素 两性霉素B (1958) 灰黄霉素 5-FC 咪康唑 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 L-AmB ABCD ABLC 特比萘芬 粪壳菌素 伏立康唑 泊沙康唑 XMP 卡泊芬净 米卡芬净 雷夫康唑 阿尼芬净 药物数量 抗真菌药物抗真菌药物5050 + + 年年 常用抗真菌药的药动学参数常用抗真菌药的药动学参数 l l 药物名称药物名称 生物利用度生物利用度 达峰时间达峰时间 血浆达峰浓度血浆达峰浓度 血浆半衰期血浆半衰期 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 排泄途径排泄途径 CSFCSF浓度浓度 l l （）（） （h h） （ug/mlug/ml） （h h） （）（） （）（） （）（） l l 两性霉素两性霉素B 24 24 91 B 24 24 91 尿尿2540 242540 24 l l 氟胞嘧啶氟胞嘧啶 80 50 36 80 50 36 低低 尿尿8090 808090 80 l l 酮康唑酮康唑 口服吸收好口服吸收好 0.51.5 2.99.6 99 0.51.5 2.99.6 99 粪尿胆粪尿胆 不透不透 l l 氟康唑氟康唑 90 2 10.118.9 2737 1112 90 2 10.118.9 2737 1112 尿尿 6060 l l 伊曲康唑伊曲康唑 口服吸收好口服吸收好 1.54 0.6 2033 99.8 1.54 0.6 2033 99.8 粪粪318 318 不透不透 l l 伏立康唑伏立康唑 96 96 2-4 2-4 1-21-2 6 6 58 58 尿尿90 90 可透可透 l 抗真菌药物的作用抗真菌药物的作用机制机制 l大致可分为3类： l 作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物， 本品与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合，增加细胞膜的 通透性，导致细胞内钾离子、核苷酸等重要物质外漏 ，从而破坏了真菌细胞的正常代谢而产生抗菌作用， 包括两性霉素B及其脂质体、咪唑类和三唑类抗真菌药 ，唑类药物主要通过抑制14a-甾醇-去甲基酶的活性而 抑制甾醇的合成；此外，特比奈芬能抑制角鲨环化酶 使真菌细胞内的鲨烯聚集，进而抑制麦角固醇的合成 ，而干扰真菌细胞膜的功能和细胞壁的合成，达到抑 制真菌的作用 抗真菌药物的作用抗真菌药物的作用机制机制 l 作用于真菌细胞壁的抗真菌药物，如棘白菌素 类药物，它主要抑制真菌细胞壁的生物合成，通过抑 制真菌葡聚糖1,3-D-合成酶达到抗真菌的效果 l 作用于真菌细胞核酸合成的抗真菌药物，即氟 胞嘧啶，其作用机制是药物进入真菌细胞内，在胞嘧 啶脱氨酶或鸟苷磷酸核糖转移酶的作用下，转换为尿 嘧啶，从而抑制真菌RNA、DNA及蛋白的合成 抗真菌药物治疗靶位抗真菌药物治疗靶位 Georgopapadakou NH, Walsh T. Nature 1994; 264: 371 抑制细胞膜功能抑制细胞膜功能: : Amphotericin BAmphotericin B 抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成: : EchinocandinsEchinocandins 抑制抑制麦角固醇合成麦角固醇合成 : : AzolesAzoles 抗真菌治疗机制 影响细胞膜多烯类 （两性霉素等） 影响核酸合成 5氟胞嘧啶 影响细胞壁合成 棘白菌素类 Caspofungio等 影响麦角固醇合成 吡咯类 氟康唑、伏立康唑等 影响甘露糖蛋白 帕地霉素 影响蛋白质合成 Sordarins 深部真菌感染的病原学治疗 l病原 宜选药物 可选药物 l 念珠菌属 两性霉素B脂氟胞嘧啶，氟康唑 l 隐球菌属 两性霉素B脂氟胞嘧啶 氟康唑 l 曲霉属 两性霉素B脂 伊曲康唑，伏立康唑 l 毛霉 两性霉素B脂 l 放线菌属 氨苄西林或青霉素 多西环素，头孢曲松 l 克林霉素、红霉素 l 诺卡菌属 复方磺胺甲噁唑 米诺环素 l 组织浆菌 两性霉素B脂、伊曲康唑 氟康唑 l 球孢子菌 两性霉素B脂 酮康唑，氟康唑 l 皮炎芽生菌 两性霉素B脂 伊曲康唑，氟康唑 l 暗色真菌 酮康唑 两性霉素B氟胞嘧啶 l 孢子丝菌属 伊曲康唑 碘化钾，氟康唑 l注：氟胞嘧啶不宜单用 差异5%的不良事件不良事件 不良事件 伏立康唑组 (N=196) % (n) 两性霉素B组 (N=185) % (n) 视觉异常33.2 (65) 4.3 (8) 发热 28.6 (56)36.8 (68) 恶心23.5 (46)33.0 (61) 呕吐21.9 (43)28.6 (53) 腹泻17.3 (34)27.0 (50) 腹痛13.8 (27)21.6 (40) 呼吸系统疾病11.2 (22)16.8 (31) Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415 不良事件 伏立康唑组 (N=196) % (n) 两性霉素B (N=185) % (n) 低钾血症 9.2 (18)25.5 (47) 肌酐升高 5.1 (10)34.6 (64) 寒战4.6 (9)23.2 (43) 血压过低4.6 (9)10.3 (19) 急性肾衰3.6 (7)48.1 (89) 低镁血症3.6 (7 )11.4 (21) 高血糖症2.6 (5)10.3 (19 ) 差异5%的不良事件不良事件 Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415 解决常见真菌感染的完全方案解决常见真菌感染的完全方案 白念 氟康唑 非白念 大剂量氟康唑 伏立康唑 曲霉菌 伊曲康唑 伏