慢性乙型肝炎中医辨证规范及疗效评价体系的研究叶永安课件

国家“十五” 科技攻关课题 课题：慢性乙型肝炎中医辨证规范 及疗效评价体系的研究 课题编号：2004BA721A03 叶永安 北京中医药大学东直门医院 主要内容 n课题研究思路与方法 n研究结果 n课题研究过程的质量控制与管理 研究思路 提出科学假设 临床实践 文献复习 方案论证 专家意见 “肝胆湿热，肝郁脾虚” 是慢性乙型肝炎主要证候/病机 假设 疗效评价模式 辩证规范研究 流行病学 循证医学 慢性乙型肝炎中医辨证规范的研究 病机演变的业内共识 1991 天天 津津 会会 议议 肝 郁 脾 虚 肝 胆 湿 热 肝 肾 阴 虚 急性期慢性期 瘀 血 阻 络 脾 肾 阳 虚 肝 脾肾 气 血 湿热疫毒内伏血分 湿、热、瘀、毒、虚 课题研究思路与方法 借鉴循证医学理念和数理统计方法，对近40年来涉及中 医证型的5051篇国内外有关中医药治疗慢乙肝的文献进行全 面整理，得出慢乙肝中医证型分布情况。 肝郁脾虚（15.93%） 湿热中阻（15.26%） 肝肾阴虚（15.21%） 瘀血阻络（14.32%） 脾肾阳虚（ 9.07%） 在复合证候中，“肝郁脾虚，湿热中阻”是最常见的复 合证候 慢性乙型肝炎中医辨证规范研究文献部分 方案实施 参研单位 临床研究参加单位专家指导小组成员 北京中医药大学东直门医院叶永安 上海中医药大学曙光医院蒋健（陈建杰） 北京解放军302医院李筠 北京地坛医院王融冰 长春中医学院附属医院杨世忠（刘铁军） 天津中医学院第一附属医院邵凤珍 上海中医药大学附属龙华医院季光 深圳市中医院周大桥 湖南中医学院第一附属医院孙克伟 陕西省中医院成冬生 北京大学第三临床医学院临床流行病学中心 （统计单位） 赵一鸣 清华大学自动化系生物信息学研究所（统计单位）李梢 纳入标准 n符合慢性乙型肝炎的中、西医诊断标准 nALT2正常值 n年龄在18-65岁之间 共有1003例病例符合纳入标准 排除标准:略 证候规范化研究技术路线 文献研究 专题小组访谈 建立条目库 制定慢性乙肝中医证候调查表 开展证候学调查 规范收集资料 数据录入核对 建立慢性乙肝中医临床资料数据库 聚类分析主成分分析判别分析 模式识别、机器学习关联分析 统计学处理数据挖掘 症状、证候分布及主要病机描述 已有证候理论 对比、验证 初步建立慢性乙肝辨证规范 方案论证 经三次方案论证，明确研究思路和技术路线。 培训 研究骨干两轮培 训，第三方监察员实 地培训。 舌诊的标准化采集流程 专利申请号： 200720172978.1 慢性乙型肝炎患者舌象分布特点 舌色： 红(0.56)、淡红(0.34)、暗、淡白 舌形：齿痕、荣润、胖大、齿痕、荣润、胖大、 舌有瘀斑及舌下脉络青紫舌有瘀斑及舌下脉络青紫 苔质：薄苔（0.51）、腻苔（ 0.40）、厚苔（0.16） 苔色：白（0.53）、黄（ 0.45） 慢性乙型肝炎患者常见的脉象依次为：弦(27%)、 弦滑(22%)、弦细(16%)、滑(5%)、沉弦(5%)、滑数 (3%)、弦数(3%)。 慢性乙型肝炎常见中医症状依次为： 困倦乏力（84.55）、 胁痛程度（75.67）、 尿黄（75.37）、 口干（66.20）、 烦躁易怒（60.42）、 胃部满闷（58.33）、 口苦（54.24）、 食欲不振（53.24）、 面色晦暗（51.94）、 腹部胀满（48.16）、 情志抑郁（47.96）、 厌食油腻（46.96）、 太息（45.46）、 肢体困重（42.47）、 口粘腻（38.98）、 胁肋胀痛（38.98）、 口渴喜饮（37.59）、 口淡（34.60）、 大便稀溏（34.50）、 腰腿酸软（33.90）、 失眠（33.40）、 腰部酸痛（32.10）、 头晕（31.61）、 口秽（30.71）、 恶心（30.31）、 矢气（30.21）等。 慢性乙型肝炎患者证候分布特点 在全部单一证候中，肝胆湿热（213/690）和肝郁脾虚 （267/690）具有较高的发生率 1003例慢性乙型肝炎患者各单一证候的分布特点 肝胆湿热30.9% 肝郁脾虚38.7% 湿邪困脾6.4% 肝郁气滞11.9% 肝血瘀阻2.5% 脾肾阳虚0.4% 肝肾阴虚4.5% 正虚邪留4.8% 1003例慢性乙型肝炎患者相兼证候组合特点 复合证候“肝胆 湿热，肝郁脾虚 ”证为最常见相 兼证候，在全部 相兼证候中的发 生率为34.94 慢性乙型肝炎中医证候主要病机特点分析 n对1003例患者126个分级量化症状（含脉象、舌 象资料）进行频数统计，选择出现频率大于10 的症状共计65个症状进行下一步统计。 n应用因子分析的方法探讨慢性乙型肝炎患者病机 特点 nSPSS11.5 FACTER ANALYSIS法 慢性乙型肝炎中医证候主要特点（因子分 析） ALT2正常值慢性乙型肝炎的中医证候主要有： n（1）肝郁脾虚；（2）肝胆湿热；（3）肝肾阴虚；（4） 肝血瘀阻；（5）肝胃气滞/肝胃郁热；（6）正虚邪留 n病位涉及：肝（胆）、脾（胃）、肾 n病理因素涉及：湿、热、郁（气滞）、瘀、虚（气，阴） n病性：以实为主，虚实夹杂。实在肝胆湿热、肝胃气滞、 肝胃郁热、肝郁气滞、肝血瘀阻；虚在肝肾阴虚、脾虚、 气虚 慢性乙型肝炎“肝郁脾虚”、“肝胆湿热”证候 辨证诊断研究 目的：探寻对“肝郁脾虚”、“肝胆湿热”证候辩证有显著影响的 症状。 方法：对1003例症状变量应用频数统计和logistic多因素回归 分析，筛选出对证候判断有显著影响的变量（主要症状） 29个，进而应用决策树分析 和贝叶斯网络分析探讨对证候 影响最大的症状。 结果：对“肝郁脾虚”、“肝胆湿热”证候辩证影响最大的症状有 苔色（白），舌色（淡红），身自发黄定性、口苦。 决策树 分析结果 苔色（白） 33 kg 6.中医辨证属“肝郁脾虚，肝胆湿热” n试验设计 采用中心随机、盲法、对照方法 以双虎清肝颗粒和乙肝益气解郁冲剂为 中药治疗药，拉米夫定为基础治疗药 10家医院完成的多中心临床试验 n样本量 按HBeAg转阴率进行非等效设计 试验组：对照组=1:1 按20放大，每组160，总参加病例数 为320人 治疗周期：48周 前128例病人治疗48周， 后192例病人治疗24周，部分病人延长至48周 疗效评价研究 观察指标 主要效应指标：中医症状、体征、舌、脉指标 HBeAg HBV-DNA 次要效应指标： (1)世界卫生组织生存质量测定量表简表(WHOQOL- BREF)指标和慢性肝病量表(CLDQ) (2)肝功能：ALT，AST，GGT，AKP，TBIL， DBIL，IBIL； (3)血清学指标：HBsAg，HBeAb，HBcAb 肝硬化 例数 %/年 1. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005; 3. Hsu et al. Hepatology 2002; HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5 HBeAg 血清转换3 269 8.6 21 0.9 状态 例数 随访( 年) HBeAg转换可以有效减少慢性乙 型肝炎患者肝硬化的发生率 Yang HI, et al. N Engl J Med, 2002 累计发生率(%) 01 2 3 4 5 6 7 8 9 HBsAg(+), HBeAg(+) HBsAg(+), HBeAg(-) HBsAg(-), HBeAg(-) 慢乙肝的血清学指标与肝癌的发生率 台湾11 893例男性乙肝进展及肝细胞癌发生的研究 12 10 8 4 2 0 6 年限 RR = 60.2 RR = 9.6 疗效判定 1.中医疗效评价 规范采集四诊资料，干预结束后，进行组间疗效评价 证候疗效采用尼莫地平记分法 2.西医主、次要效应指标的评定标准/西医综合疗效评价 (1)生物化学应答；(2)病毒核酸应答；(3)病毒血清学应 答 3.国际通用量表： WHOQOL-BRIEF、CLDQ评分 结 果 纳入统计病例分布 两组48周脱落病例情况 参 研 中 心病例数 所占 比例 北京中医药大学东直门医院3010.8% 上海中医药大学附属曙光医院2910.4% 北京地坛医院3010.8% 北京解放军302医院227.90% 长春中医学院附属医院2910.4% 陕西省中医院3010.8% 深圳市中医院279.70% 上海中医药大学附属龙华 医院2910.4% 天津中医学院第一附属医院3010.8% 湖南中医学院第一附属医院227.90% 合 计278100% 除去剔除及脱失病例，实际统计病例278例 脱失原因治疗组对照组 违背试验 方案 02 失 访44 缺乏疗效42 自愿退出23 不良事件10 申办者中 止 10 其 他1618 共 计2829 病情基线资料 病 程治疗组对照组ZP Mean (SD)6.455.026.805.64 -0.1360.892 Min-Max0.6250.629 组别ALTASTTBILGGTALP 治疗 组 n=140 184.8687.1 0 96.2850. 81 18.9614.1 5 65.8357.9 3 94.0338.3 7 对照 组 n=138 181.80103. 42 94.2763. 86 18.117.88 69.7360.0 5 91.4430.4 7 t-0.267-0.284-0.6140.507-0.568 P0.7900.7760.5390.6120.570 两组病程情况比较 P0.05 两组治疗前肝功能 各项指标比较 P0.05 组别例数HBeAg滴度ZP 治疗组140216.75130.73 -0.8390.402 对照组138203.36127.25 两组入组时HBeAg 滴度情况比较 P0.05 主要疗效指标比较 1、中医症状及舌脉指标疗效比较 从治疗36周以后，两组患者舌脉症状比较， 经Z检验，舌有齿痕症状有显著性差异(P=0.048) 中医症状积分比较 治疗48周后，两组患者单项症状记分 比较，在烦躁易怒症状方面两组有显著性差 异(P=0.027)，治疗组烦躁易怒消失人数较对 照组明显增加(83:68)，症状消失率81% vs 68%。 n48周时，治疗组消失率最高的症状：发黄程度(92%) ，失眠(88%)、恶心(87%)、食欲不振(81%)、烦躁易 怒(81%)、大便稀溏(80%)。 n在口苦、食欲不振、大便稀溏、烦躁易怒、失眠的消 失率方面治疗组优于对照组。在胃脘满闷、恶心的消 失率方面对照组优于治疗组。 2、病毒学指标改变情况 （1）两组HBeAg阴转率比较（48周时，p0.034） （2）两组HBeAg/HBeAb转换比较 (p0.05) （3）HBeAg滴度下降情况比较(p=0.031) （4） 两组HBV-DNA应答情况比较(p0.05) 次要疗效指标比较 1.两组ALT复常率比较(36wk,p=0.017) 2.耐药变异情况 3.治疗前后世界卫生组织生存质量测定量表简表 (WHOQOL-BREF)变化情况比较: n两组治疗前、24周、36周、48周在总的生存质量、总 的健康状况、生理领域、心理领域、社会关系、环境 领域得分情况，经t检验，均无显著性差异，P值均大 于0.05。 自身治疗前后比较结果显示： n治疗组除心理领域和社会关系领域无显著性差异外 ，其余总的生存质量、总的健康状况、生理领域、 环境领域得分较疗前均有显著提高 n对照组除社会关系领域无显著性差异外，其余总的 生存质量、总的健康状况、生理领域、心理领域、 环境领域得分较疗前均有显著提高 n两组治疗后生存质量较疗前均有显著改善，但组间 无显著性差异。 4.治疗后慢性肝病量表(CLDQ)疗效分析 n两组治疗前、24周、36周、48周进行六大类症状记分比较 ，经t检验，均无显著性差异(P0.05)。 n自身治疗前后比较结果显示：两组六大类症状记分均有非 常显著性差异(P0.001)。治疗后各症状记分均增长，症状 改善明显。表明两组在提高慢性乙肝患者生活质量方面疗 效相当。 安全性指标 治疗组不良事件 不良事件名称起止时间 严重 程度 是否采 取措施 对研究 药物的 影响 与研究 药物的 关系 是否符合 严重不良 事件 结 局 是否退 出试验 自觉燥热、便 秘、腹胀明显 20050903- 20050907 中否 暂停用 药 可能有 关 否 已 缓 解 是 病毒变异20060609-中是 正常停 药 可能有 关 是 仍存 在 是 肝硬化、脾大20060328-中是 剂量不 变 无关否 仍存 在 否 合并肺结核 20060406- 20060926 中是 剂量不 变 无关否 已 缓 解 否 对照组不良事件 不良事件名称起止时间 严重 程度 是否采 取措施 对研究 药物的 影响 与研究 药物的 关系 是否符合 严重不良 事件 结局 是否 退出 试验 病毒变异 20061019 - 中是 正常停 药 可能有 关 是 仍存 在 是 慢性乙型肝炎 相关肾炎 20051101 - 中是 剂量不 变 可能无 关 否 仍存 在 否 上呼吸道感染 20051009 - 20051012 轻是 剂量不 变 无关否 已缓 解 否 严重不良事件 n全部病例记录严重不良事件1例，患者退出试验。 临床研究主要结果及讨论 1.症状改善方面 n烦躁易怒（肝郁相关），舌有齿痕（脾虚相 关），从这两个症状改善的比较来看，治疗 组优于对照组(P0.05) 。 2.中药对HBeAg作用 n治疗48周时，治疗组HBeAg阴转率为 27.1%，对照组为16.7%，有显著性差异 (P=0.034)。 n在HBeAg/HBeAb血清学转换方面，48 周时，治疗组为28.0%，对照组为17.7 ，无显著性差异(P=0.087)。 3.中药的抗病毒作用 治疗组3、6和12月时DNA阴转率分别为 68.1%、75.5%、57.1%；治疗组在6个月时 DNA阴转率高于对照组(75.5%vs68.8%， P=0.288)。 4.耐药变异情况 n48周，治疗组变异19(13.6%)；对照组变 异31(22.5%)(P=0.054)。 5.ALT复常率分析 结果显示：治疗组6个月、9个月时，ALT复常率高于对照 组。其中9个月时两组比较有显著性，表明中药可提高 ALT复常率。 6.安全性分析 n治疗组与对照组两组不良事件报道无显著差异。 安全性分析 n严重不良事件：HZY，药物编号001，随机 编码5，于2005年8月15日检查发现颌下淋 巴结肿大，后确诊为“恶性淋巴瘤”，判断 与研究用药物无关。研究者终止试验。 临床研究主要结论 联合治疗组能有效改善慢性乙型肝炎患者部 分症状，提高西药核苷类似物（拉米夫定）抗 病毒及降酶的效果,有降低拉米夫定耐药变异的 趋势，安全性与拉米夫定无明显差异。 提示：双虎清肝颗粒、乙肝益气解郁颗粒联 合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎具有增效减毒作 用。 课题研究过程的质量控制与管理 质量控制方案 一、目的 为保证项目目标的实现，依据质量标准对研究进行管 理。 二、范围及内涵 临床研究为主 编制质量计划、质量控制、质量保证和质量提高等措 施来监督并履行责任，满足研究过程中的客观性、真实性 ，为课题结论提供支持。 三、质控体系 专家指导小组 临床研究参加单位专家指导小组成员 北京中医药大学东直门医院叶永安 上海中医药大学曙光医院蒋健（陈建杰） 北京解放军302医院李筠 北京地坛医院王融冰 长春中医学院附属医院杨世忠（刘铁军） 天津中医学院第一附属医院邵凤珍 上海中医药大学附属龙华医院季光 深圳市中医院周大桥 湖南中医学院第一附属医院孙克伟 陕西省中医院成冬生 北京大学第三临床医学院临床流行病学中心（统计单位）赵一鸣 清华大学自动化系生物信息学研究所（统计单位）李梢 由组长单位任命监察员，负责科研过程中的监察工作。 针对临床研究各操作环节，制定SOP，监察员按照SOP监察试验全过程 ，达到统一操作规程、统一标准的目的。 课题负责人 多中心试验协调委员会 监查单位 中心1中心2中心中心10 质控点: 要点集中在:人员（试验人员、受试者）、实验室检测（包括中心检测）、 药品管理、数据管理、试验记录（包括影像资料）等方面。 数据管理和统计小组 数据管理和统计小组所在单位小组成员 北京中医药大学东直门医院李志红 北京中医药大学东直门医院马卫国 北京中医药大学东直门医院黄宁宇 北京中医药大学东直门医院江峰 北京中医药大学东直门医院赵志敏 北京中医药大学东直门医院周洋 北京中医药大学东直门医院任芳芳 北京中医药大学东直门医院刘惠清 北京中医药大学东直门医院权晓玲 北京中医药大学东直门医院毛雁荣 保证盲法输入。 资料组 资料组组成单位资料组成员 北京中医药大学东直门医院李志红 上海中医药大学曙光医院高月求、潘奇 北京解放军302医院张月梅 北京地坛医院王宪