2013急性移植物抗宿主病的防治课件

急性移植物抗宿主病的防治 2013年9月 急性GVHD的防治 n一般概念及发病机制 n影响因素 n诊断与鉴别诊断 n预防 n一线治疗及疗效判定 n二线治疗 HLA配型与急性GVHD的发生 0 20 40 60 80 100 % Grades 2-4 GVHD HLA-identical related 1-Ag-mismatched related 2/3-Ag-mismatched related HLA-matched unrelated 1-Ag-mismatched unrelated Adapted from Szydlo R, J Clin Oncol 1997 Causes of Death after Causes of Death after Transplants performed inTransplants performed in 2008-2009 2008-2009 （CIBMTRCIBMTR） Unrelated DonorUnrelated Donor Infection (16%) Other (29%) Organ Failure (6%) Primary Disease (33%) New Malignancy (1%) GVHD (15%) SUM-WW11_17.ppt HLA-identical SiblingHLA-identical Sibling Infection (12%) Other (21%) Primary Disease (47%) GVHD (14%) Organ Failure (4%) New Malignancy (1%) GVHD发生的条件 移植物必须含有免疫活性细胞 受者必须表达供者没有的组织相容性抗原(主 要或次要) 受者必须无力发动摧毁植入细胞的相关反应 （Billingham，1966） GVHD的遗传学基础 n主要组织相容性抗原（MHC） n次要组织相容性抗原 （MiHA） n其它非HLA基因 qKIR遗传多态性 q细胞因子基因多态性 GVHD病理生理学的三个动因 qGVHD是供者淋巴细胞对所遇到的来自宿主的“异物”作 出的正常反应，是一种过度的生理炎症反应 q在Allo-HSCT中，供者淋巴细胞被输入一个已有严重损 害的宿主体内。基础疾病、移植前感染、预处理，均使 内皮细胞、上皮细胞发生了炎症前改变 qGVHD的靶器官皮肤、肠道和肝脏（肺、骨髓、）均 广泛暴露在细菌内毒素和细胞炎性分子之中，这些物质 可触发并放大局部炎症 急性GVHD病理生理学：三个阶段 n细胞因子网络失调学说 q组织损伤 宿主细胞分泌炎性因子 q抗原递呈 供者T细胞激活、增殖、分泌 “细胞因子风暴” q效应阶段 急性GVHD靶器官和组织损害 Pathophysiology of acute graft-versus- host disease 主要靶器官 n经典靶器官 q皮肤 q肝脏 q肠道 n其他靶器官？ q肺 q骨髓 q nHSC, HPC? nCytokines? nNiche? qOsteoblasts qvascular endothelial precucers qOther Bone Marrow aGVHD Shono et al. Blood, 2010 115: 5401-5411 Suppression of Hematopoiesis Cytopenia Delayed Immune recovery Anemia Sever infection Bleeding Complications GVHD Targets: Bone marrow? 重度aGVHD患者多出现现一系、两系甚至全血细细胞减少，对对造血刺激因子 治疗疗反应应欠佳，治疗疗上依赖赖成分输输血。 aGVHD是造血功能低下的主要危险险因素，血小板减少是影响预预后的因素之 一。 aGVHD合并造血抑制者预后差 No GVHDGVHDBicytopeniaPancytopenia Cytopenia (one lineage) 11.25% 32.43% 39.28% 68.93% 35.62% Non Relapse Mortality % GVHD Cytopenia (one lineage) Bicytopenia Pancytopenia Incidence % 36.5% 27% 11.2% LeukocytesPlatelets Non Relapse Mortality % 15.3% 42.6% 15 The role of donor derived CD4 + and CD8 + cells in the development of cGVHD ncGVHD in murine models is more donor T cell dose and survival time dependent nHD donor CD4+ cells are more potent in induction of aGVHD, LD donor CD8+ T cells are more potent in induction of cGVHD nDonor CD8+ cells in transplants are sufficient to induce aGVHD, the subsequent development of cGVHD requires help from de novo-generated donor-derived T cells developing in the GVHD damaged thymus nde novo-generated donor-derived CD4+ T cells but not CD8+ T cells can mediate thymic damage and cGVHD development nDamage to mTECs by donor CD8+ T cells leads to defective negative selection of de novo-generated autoreactive T cells early after HCT Wu Tao, et al. JI 2013 急性GVHD的危险因素 供者方面因素 受者方面因素 供者方面因素 nHLA相合的程度（亲缘/无关）：主要组织相容性抗原不合 ，且差异越大，急性GVHD的发生率越高。 n性别不同（女性男性）：H-y抗原差异性可能是女性供 者男性受者移植后多见较严重GVHD的主要原因。 n有妊娠(流产)史或输血的女供男性，急性GVHD发生率较高 ，妊娠或输血通过异基因抗原使女性供者致敏。 n干细胞来源：急性GVHD发生程度从强至弱： 外周血移植骨髓移植脐血移植。 受者方面因素 n年龄因素：受者年龄(包括供者年龄)越大，GVHD的发生率 增加 n感染因素：感染可触发GVHD，细菌和疱疹类病毒(尤其是 CMV)抗原和HLA可能有交叉反应，受感染细胞可更强地表 达HLA抗原 n输血因素：受者移植前反复多次输血，急性GVHD风险增加 n预处理方案：增强预处理的强度(特别是TBI)，急性GVHD 发生率增高 nGVHD的预防：预防方案、药物种类及用药剂量均对GVHD有 影响 预防GVHD n清髓性预处理 q标准预防: CsA +短程MTX, 他克莫司+ MTX与其等效 qATG可包括在无关供者移植的预防方案中，可减少无关 供者移植的cGVHD发生率、提高QOL EBMTELN recommendations， 2013 预防GVHDRIC n标准预防方案为CsA和MMF。 qATG可减少无关供者移植后cGVHD、提高QOL。故可列入其预防 方案，剂量和用法同清髓性预处理 nCsA：可予静注或口服，剂量与清髓性移植相同。口服剂 量为 12 mg/kg/day，1d开始，分2次, 1/12h。其余与清 髓移植相同。 nMMF：剂量为30mg/kg/d，分两次口服，+1d起，剂量据 毒性调整。同胞移植应用1月，无关的或不匹配供体移植 应用3个月。难治复发者可提早减量停药。 EBMTELN recommendations， 2013 22 预防GVHD的免疫抑制药物 APC T naive Ag IL-1, TNF Apoptosis Ag processing/presentation Thalidomide, Chloroquine, Tresperimus T-cell receptor ATG, OKT3， Visilizumab（抗（抗CD3CD3） Co-stimulation ATG, CTLA4-Ig, anti-CD40/CD40L Early activation Cyclosporine, Tacrolimus Late activation Sirolimus, Leflunomide IL-2 receptor Daclizumab, Basiliximab Cell cycle Methotrexate, Mycophenolate Cytokines Methotrexate, Mycophenolate, anti-TNF Apoptosis ATG, Campath-1（anti-CD52） IL-2r IL-2 InfliximabInfliximab 体外或体内T细胞去除（TCD） n体外TCD：成熟的T淋巴细胞在急性GVHD的发生中起重 要作用，采用不同的方法去除T细胞后能有效地预防 GVHD，但要注意在降低了GVHD的同时移植物排斥率和 白血病复发率上升。 n体内TCD：使用ATG或抗CD25单克隆抗体，通常用于无 关供体移植或HLA单倍体相合移植GVHD的预防。但要 注意免疫抑制剂有时可导致严重感染的发生。 诊断与预后标志物 1、IL2R、TNFR1、 HGF、IL8 2、弹力素（Elafin），一种有抗菌作用的蛋白酶， 可以作为皮肤GVHD的血浆标志物 3、再生胰岛衍生蛋白3(REG3)，小肠内一种抗 细菌蛋白，可作为肠道GVHD的标志物，可鉴别感 染、预处理毒副作用，并且可以预测对激素的治 疗反应，血浆浓度高提示激素耐药。 Andrew C.Harris. British J of Haematology. 160, 288302 (2013) Plasma protein 急性GVHD临床表现 发生率：约40%（10%-80%） 发生时间：通常在移植后100天内 发生主要靶器官：皮肤（81%）、肝脏（54%） 、胃肠道（50%） 其他表现：发热和造血功能不良等 累及的靶器官主要为皮肤、肠道和肝脏 皮肤GVHD(斑丘疹)：最常见和最早发生, HLA相合同胞移植发生中位天数20天 肠道GVHD（腹泻）：往往出现在皮肤 GVHD之后，常在1个月之内发生 肝脏GVHD（黄疸）：出现相对较晚， 常在移植后30-40天之后出现 主要靶器官表现 主要靶器官aGVHD的分期 分 期 皮 肤肝脏肠道 斑丘疹体表面积 25% 胆红素：34 50mol/L 腹泻量500 ml/日 斑丘疹体表面积 50% 胆红素：51 102mol/L 腹泻量1000 ml/日 全身广泛红斑丘疹 体表面积50% 胆红素：103 255mol/L 腹泻量1500 ml/日 全身广泛红斑丘疹 伴水疱或皮肤剥脱 胆红素： 255 mol/L 大量腹泻 伴腹痛，肠梗阻 五、急性GVHD诊断及分度 分度 皮肤 肠道 肝脏生活能力 (轻度)-00正常 (中度)-轻度降低 (重度)- -明显降低 (极重度) - -极度降低 急性GVHD的鉴别诊断 n药物副作用 n感染性疾病 急性GVHD的治疗 n急性GVHD的治疗指征: 常定为度GVHD，但需全面考虑病情；通常 认为当皮疹面积50%，或有肝脏、胃肠损害 持续48小时或在24h内迅速进展，就应开始 GVHD治疗。 n甲基强的松龙(MP): MP是治疗急性GVHD的常用药物，治 疗剂量从1mg-20mg(kgd)均有使用 ，临床多采用2mg(kgd)剂量并分 次(1次/6h-12h)给予；通常与CsA联 用。 一线治疗 MP 2mg/kg/d与 MP 10mg/kg/d治疗aGVHD，两 者实际生存率无明显差异 一线治疗MP如何减药 H. Joachim Deeg. BLOOD, 2007,109:4119-4226 治疗有反应：5天后剂量减半至1mg/kg ；1mg/kg之后减药：10-30天减半 治疗无反应：二线治疗 一线治疗激素如何减量 n用多长时间可以完成减量？ n一项研究：30例aGVHD经强的松60mg/m2治疗14天，随 机分配到“短”或“长”周期减量组 q短者用86天完成减量，强的松总量2,275 mg/m2 q长者用147天完成减量 ，总剂量为6300 mg/m2 n二组GVHD缓解的中位时间分为42天和30天（P 2 mg/dl;基线值8 mg/dl，降低25% q进展：血清胆