药物流行病学培训药源性疾病课件

第二节 药源性疾病 Chapter TwoDrug Induced Diseases 1 简 介 l药源性疾病 在临床用药治疗疾病时 ，可使机体产生某些病理性改 变，在临床上表现出各种症状 ，这种疾病称药源性疾病，是 选药不当或滥用、误用等不合 理用药的必然结果。 2 （二）药（二）药 源性血液病源性血液病 常见的药源性疾病 1.慢性活动性肝炎 2.脂肪性肝硬化 3.胆汁性肝硬化 4.肝静脉栓塞 1.粒细胞减少症 2.血小板减少症 3.溶血性贫血 4.巨幼红细胞性贫血 5.再生障碍性贫血 （一）药源性肝脏疾病的类型（一）药源性肝脏疾病的类型 3 （五）药源性神经、精神疾病 （六）源性内分泌系统疾病 常见的药源性疾病 1.心律失常 2.心功能不全 3.心肌病 1.肾小球肾炎与肾病综合征 2.肾小管损害 3.出血性膀胱炎 4.狼疮性肾炎 （三）药源性肾脏疾病 （四）药源性心血管疾病 4 服用含有服用含有PPAPPA药物的患者药物的患者 容易发生脑中风容易发生脑中风 40%40%脑溢血患者脑溢血患者 在中风前曾服用含在中风前曾服用含PPAPPA的药物的药物 服用含服用含PPAPPA药物患者比未用者药物患者比未用者 患脑中风的机会高出患脑中风的机会高出50%50% 药源性疾病的发现药源性疾病的发现 5 服用含服用含PPAPPA成分的感冒，咳嗽类药物成分的感冒，咳嗽类药物 的患者比服用其他药物的患者患脑中的患者比服用其他药物的患者患脑中 风的机会高出风的机会高出23% 23% 服用含有服用含有PPAPPA的控制食欲类药物的妇的控制食欲类药物的妇 女，患脑中风的机会增加女，患脑中风的机会增加1616倍，属脑倍，属脑 内出血。内出血。 6 机制机制 PPA(PPA(苯丙胺苯丙胺) )对毛细血管收对毛细血管收 缩作用缩作用 血压升高血压升高 7 2000.10.192000.10.19 美国非处方药咨询委员会美国非处方药咨询委员会( (NDAC)NDAC)肯定肯定 了了PPAPPA和出血性中风之间的关联性，建议和出血性中风之间的关联性，建议 PPAPPA不考虑作为不考虑作为OTCOTC 2000.11.6 2000.11.6 美国美国FDAFDA要求全美药厂、药店停止生产要求全美药厂、药店停止生产 和销售含和销售含PPAPPA成分的感冒药和减肥药成分的感冒药和减肥药 8 我们所看到的是 “冰山的一角” 未经查明和发现的药害事 件尚难估量 医疗事故中，占首要地位 的是“药疗事故” 9 我国住院病人主要死亡原因 治疗不及时 错用药物 手术失误 误诊和护理不当 药物毒副作用 每年有20万人死于药源性疾病， 是传染病死亡人数的10倍；我国 182.4万聋哑儿童中，因用抗生素致 聋者有100万，并以每年2万4万的速 度递增 药害事件 10 由药物作为致病因子， 引起人体功能或组织结构损害 ，并具有相应临床经过的疾病 ；一般不包括药物过量导致的 急性中毒 药源性疾病是药物不良 反应在一定条件下产生的后果 药源性疾病药源性疾病( (drug-induced disease) drug-induced disease) 一一 序论序论 11 对药源性疾病的认识过程 1870年1890年成立委员会 调查氯仿麻醉造成猝死的原因 氯仿增强心肌对CA的敏感性，造成 心律不齐 1922年报道使用砷凡钠明 治疗梅毒时而造成黄疸 1937年美国有107例死于磺 胺酏剂酏剂的溶液里含有二乙 烯乙二醇 12 研究药源性疾病的意义 v药物性疾病的发生率不断增 加 v临床上不合理用药包括： 药物滥用、选药不当和误 用 v联合用药问题 13 二 药源性疾病分类 （一）病因学分类 A型：由药物本身或/和其代谢 物引起，是药物固有作用增强和延 伸，具剂量依赖性、可预测、发生 率较高，死亡率较低 B型：与药物固有作用和剂量无 关，与特异体质有关，难以预测， 发生率低，死亡率高 14 病理分类 功能性改变：抗胆碱和神经节 阻断药引起动力性肠梗阻，利血平 引起心动过缓 器质性改变： 炎症型：药物性皮炎 增生型：苯妥英钠引起表皮乳 突消失 血管型：药物引起变态反应时 出现的血管神经性水肿 血管栓塞型：造影剂引起的血 管栓塞 赘生型：药物致癌变 15 其他分类方法 量效关系密切型(A型) 量效关系不密切型(B型) 长期用药致病型 药后效应型 药物相互作用型 16 影响药代动力学的因素 遗传药理学的因素 重要器官的病理变化 药物制剂学的因素 影响药物效应的因素 肝脏疾病 水和电解质平衡失调 1. 量效关系密切型 心、肝、肾、甲状腺 17 药物类型的差异 阿托品引起口干和视觉模糊 连续使用苯妥英钠治疗癫痫 导致白细胞明显减少或肝损害 ，造成死亡 前列腺癌患者长期应用雌激 素治疗，引起男性乳癌 更年期综合征患者用雌激素 治疗，导致子宫内膜癌变 量效关系密切型 18 免疫反应 机体免疫功能的差异 药物的免疫因素 遗传药理学因素的影响 2. 2. 量效关系不密切型量效关系不密切型 大分子抗原、小分子半抗原 遗传药理学的变异 19 极少数具有过敏体质或特异 体质的病人，在服用常用量或 低于常用量药物时发生的过敏 性反应 青霉素注射引起休克反应 链霉素引起第对脑神经损 伤 伯氨喹引起的溶血 琥珀胆碱引起的恶性高热 20 机体的 适应性 反跳现 象 其它 3. 长期用药致病型 应用氯丙嗪诱发迟发性运动障碍 麻醉镇痛药的戒断症状 停用苯二氮卓类出现焦虑 突然停用可乐定加重高血压 鱼精蛋白纠正肝素过量时，常伴 随着高凝反跳现象，并增加血栓 栓塞的危险性 21 菌群失调 药物的致癌性 药物的生殖毒性 抗生育 致畸性 乳汁中药物的不良反应 4. 药后效应型 22 药物之间药理作用不同，其 中某一种药物作用改变 噻嗪类利尿剂与洋地黄合 用 两种或两种以上药物具有同 样药理作用，引起累积反应 中枢神经系统抑制药物 5. 药物相互作用型 23 药物方面 药物固有毒性未被认识， 在应用中逐渐发现 生产、调配过程中要求不 严，混进不该有的毒性物质 药物变质、污染、混淆、 过期失效、仓贮条件不符合规定或 久储后的分解产物等导致疾患 药源性疾病的原因 24 机体方面 种族、性别、年龄、体重 等及个体差异或同一个体在不同情 况、不同时间用药 妊娠、过敏和病理状态等 疾病的诊断及用药选择 诊断有误或对药品不熟悉， 临床药学工作开展不利，缺乏血药 浓度监测及用药追综随访 25 用药途径及给药方法 盲目改变给药途径、剂量 、疗程、适应症；忽略禁忌症、配 伍用药问题 对联合用药的结果分析不 全面。药源性疾病的发病率，可因 同时用药的种数增加而增加。 26 一、常见的药源性疾病 （一）药物的变态反应 药物的变态反应是与药 物的药理作用和剂量无关的一 种免疫反应。 27 型（速发型）变态反应： 药物或其代谢产物与组织肥大 细胞和嗜碱细胞的IgE抗体结合后释放的活 性介质，如组胺、5-羟色胺和花生四烯酸 衍生物等导致的变态反应。 l 临床表现为鼻炎、荨麻疹、血管性水 肿、支气管哮喘和过敏性休克。 引起型变态反应的药物有青 霉素、链霉素、局麻药、含碘化合物等。 其中青霉素引起的过敏性休克是药物引起 过敏性休克的首位。 28 型（细胞毒型）变态反应 药物与体内IgG、 IgM或 IgA抗体结合后， 再与细胞膜 蛋白质形成抗原抗体复合物， 在补体作用下细胞溶解。 临床表现为血小板减少症、溶血性贫血、白 细胞减少症等。 引起血小板减少症的药物有保泰松、甲磺丁 脲、甲硝唑等,引起溶血性贫血的药物有青霉素、 头孢菌素、利福平、奎尼丁等。 29 型（免疫复合物型）变态 反应： 药物与体内IgG抗体结合后，在补体 参与下损伤内皮细胞的变态反应。 临床表现为发热、关节炎、淋巴结肿 大、荨麻疹、皮疹、支气管哮喘等。 引起型变态反应的药物有青霉素、 链霉素、磺胺类、抗甲状腺药等。 30 型（迟发型）变态反应： 药物与蛋白质形成抗原免疫复 合物致敏T淋巴细胞，再与相应抗原 结合后产生炎症反应。 临床表现为皮炎。 引起型变态反应的药物 有抗组胺药膏、外用抗生素、抗霉 菌药等。31 药热： 是全身性过敏反应之一 。其发生率约为3%5%。 引起药热的药物有青霉 素、抗组胺药、巴比妥类、苯 妥英钠、阿司匹林、异烟肼、 奎尼丁、磺胺类等。 32 l各种药源性皮疹也属于全身 过敏反应。 l临床表现为各种皮疹、荨麻 疹、皮炎、血管神经性水肿等， 常伴有多种全身症状，如嗜酸性 粒细胞增多、蛋白尿、哮喘、粒 细胞减少等。 药疹： 33 引起中毒性红斑的药物： 青霉素、链霉素、磺胺类、保泰 松、利尿剂等； 引起荨麻疹的药物：青霉 素、阿司匹林、右旋糖酐、X线造 影剂等； 34 引起固定性皮疹的药物 ：磺胺类、巴比妥、四环素、 酚酞等； 引起多发型红斑的药物 ：青霉素、磺胺类、巴比妥类 、保泰松等； 引起光敏性皮疹的药物 ：四环素、吩噻嗪类、胺碘酮 等； 35 引起结节性红斑的药物 ：磺胺类、口服避孕药； 引起紫癜的药物：奎尼 丁、利尿剂、奎宁等； 引起剥脱性皮炎的药物 ：保泰松、异烟肼、卡马西平 等。 36 （二）肝损害 很多药物在肝药酶作用 下被代谢，因此多种药可影响 肝脏功能。 37 引起脂肪肝及严重损害 肝脏的药物有丝裂霉素、光神 霉素、糖皮质激素、氯霉素、 无味红霉素、门冬酰胺霉素、 奎尼丁、胺碘酮、苯妥英钠等 。 38 引起黄疸的药物有氯霉 素、奋乃静、氟奋乃静、三氟 拉嗪、甲丙氨脂、甲基睾丸酮 、氯磺丙脲、氯霉素、克林霉 素、林可霉素、异烟肼、利福 平、氯喹、磺胺类、甲氨蝶呤 、别嘌醇、硫唑嘌呤等。 39 （三） 肾损害 引起肾损害的抗菌药有 磺胺类、四环素类、万古霉素、 林可霉素、青霉素类、多粘菌素 类、头孢菌素类、氨基糖苷类、 二性霉素B、甲硝唑等。 保泰松可引起血尿、蛋 白尿或肾小管坏死。 40 大剂量对氨基水杨酸钠 静滴可引起肾功衰竭。 环磷酰胺、白消安、苯 丁酸氮芥可引起出血性膀胱炎或 急性肾功衰竭。 利福平可引起肾脏过敏 。 去甲肾上腺素、甲氧胺 、新福林可导致急性肾功衰竭。 41 （四） 神经系统损害 氨基糖苷类抗生素可引 起第八对脑神经损害,其中庆大 霉素所致者在儿童聋哑病因中 占50%以上，尤为2岁以内儿童 的发病率高。呋塞米、利尿酸 、万古霉素等也可引起耳聋。 42 引起周围神经炎的药物 有呋喃西林、呋喃唑酮、呋喃 妥因、异烟肼、链霉素、卡那 霉素、甲硝唑、甲硫咪唑、吲 哚美辛、长春新碱等。 43 引起锥体外系反应的药 物有氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃 静、三氟拉嗪、氟哌啶醇、五 福利多、利血平、碳酸锂等； 44 引起视神经炎的药物有 氯霉素、异烟肼、乙胺丁醇、 氯喹等。 糖皮质激素眼药水可引 起青光眼或白内障，巴比妥类 、甲丙氨酯、氯氮卓、氯丙嗪 、苯妥英钠、丙咪嗪、氟脲嘧 啶等可引起眼球震颤或复视。 45 糖皮质激素、地卡因、氯 喹、甲氨喋呤等可诱发癫痫发作， 巴比妥类、水合氯醛、大剂量溴剂 可引起精神错乱。 咖啡因、氨茶碱、麻黄碱 可引起焦虑、精神不安或失眠。 46 （五）消化系统损害 阿司匹林、保泰松、吲 哚美辛、糖皮质激素、利血平 、胍乙啶、氯化钾 等能诱发消 化道溃疡或出血。 47 氯丙嗪、丙咪嗪、多虑 平、氯氮平、阿托品、东莨菪 碱、抗组胺药等可引起肠麻痹 或肠坏死。 氨苄西林、阿莫西林、 头孢菌素类、林可霉素类 、四 环素类、氯霉素类等可引起伪 膜性肠炎。 48 （六）造血系统损害 引起粒细胞减少的药物 有氯霉素、磺胺类、氨基比林 、安乃近、异烟肼、甲基硫氧 嘧啶、丙基硫氧嘧啶、吲哚美 辛、锑剂、氯氮平等；氯丙嗪 、苯妥英钠、苯海拉明、对氨 基水杨酸、阿司匹林、奎尼丁 、西咪替丁等也可引起粒细胞 减少。 49 引起血小板减少的药物有 阿糖胞苷、环磷酰胺、甲氨喋呤、 巯基嘌呤、白消安、长春新碱、奎 尼丁、奎宁、氯霉素、磺胺类、氨 苄西林、头孢菌素类、利福平、阿 司匹林、保泰松、非那西丁、氨基 匹林、安乃近、巴比妥类、呋塞米 、扑尔敏、安妥明等； 50 引起再生障碍性贫血的 药物有环磷酰胺、甲氨喋呤、 巯基嘌呤、阿糖胞苷、白消安 、氯霉素、氯丙嗪、苯妥英钠 等，其中氯霉素引起的再生障 碍性贫血最严重，再生障碍性 贫血病死率可达50%。 51 （七）循环系统损害 引起心律失常的药物有强心 苷、胺碘酮、普鲁卡因胺、钾盐 等，肾上腺素可引起室性早搏， 新斯的明可引起心动过缓、血压 下降或休克，肼屈嗪可引起窦性 心动过速或心绞痛，可引起心律 失常的药物还有麻黄素、多巴胺 、去氧肾上腺素、苯丙胺、酚妥 拉明、异丙肾上腺素等。 52 维拉帕米、奎尼丁、普 鲁卡因胺、洋地黄类、新斯的 明、毛果芸香碱、罂粟碱、吐 根碱、利多卡因、氯喹等可引 起阿斯（急性心源性脑缺氧） 综合征。 53 l奎尼丁、利多卡因、美西律 、英卡胺、氟卡胺、胺碘酮、 安搏律定、溴苄胺、硝苯地平 、洋地黄类、异丙肾上腺素、 甲氯达嗪、氯丙嗪、异丙嗪、 阿米替林等可引起尖端扭转性 室性心动过速。 54 （八） 呼吸系统损害 巴比妥类、氯丙嗪、地 西泮、硝西泮、吗啡、哌替啶、 芬太尼、美沙酮等用量过大可引 起呼吸抑制，氨基糖苷类抗生素 可应起呼吸麻痹，多粘菌素、杆 菌肽也可引起呼吸抑制。 55 青霉素、氨基糖苷类抗 生素、四环素、红霉素、磺胺 类、局麻药、维生素K、抗血清 、阿司匹林、吲哚美辛、保泰 松、氨基比林、普萘洛尔等可 引起支气管哮喘。 56 阿司匹林、呋喃妥因、呋 喃唑酮、青霉素类、丙咪嗪、对 氨基水杨酸钠、氢氯噻嗪、氯磺 丙脲、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、磺 胺类等可引起嗜酸性粒细胞性肺 炎。 57 博莱霉素、白消安、甲 氨喋呤、环磷酰胺、瘤可宁、甲 基苄肼、硫唑嘌呤、丝裂霉素、 呋喃妥因、青霉素类可引起弥漫 性间质性肺炎和肺纤维化。可引 起同类疾病的药物还有普鲁卡因 胺、磺胺类、异烟肼、对氨基水 杨酸钠、苯妥英钠、美沙酮、氯 磺丙脲、肼屈嗪等。 58 可待因、美沙酮 、镇 痛新、保泰松、阿斯匹林、苯 丙胺、普萘洛尔、副醛、右旋 糖酐、甲氨喋呤、氮芥、氢氯 噻嗪等可引起肺水肿。 59 雌激素、曲吡那敏（去敏 灵）、西米替丁可引起肺血栓， 抗肿瘤药和肾上腺皮质激素类药 物可引起肺部继发性炎症，异烟 肼、苯妥英钠、肼屈嗪、普鲁卡 因胺、利血平、甲基多巴、氯丙 嗪、保泰松、青霉素类、美沙酮 等可引起红斑狼疮综合征。60 （九）药源性三致作用 致突变作用： DNA碱基核苷酸顺序中 的基因信息发生改变可引起基 因突变，如果突变作用涉及到 整个染色体，使染色体的结构 或数目发生改变，则引起染色 体畸变。 61 基因变异或染色体畸变 通过细胞分裂过程被传递到后 代细胞,使它获得新的遗传特性 。如果生殖细胞受到突变影响 引起畸胎或死胎。 62 抗癌药物可引起正常细 胞染色体畸变，阿斯匹林、氯丙 嗪、奋乃静可引起血细胞染色体 畸变，绒毛膜促性腺激素可引起 胎儿染色体畸变，氯底芬胺可引 起子宫内膜组织染色体损伤。 63 致癌作用： 国际癌症研究机构（ IARC）从1972年到 1