抗心律失常药物的安全性问题及稳心颗粒治疗中的优势讲稿课件

抗心律失常药物的安全性问题 及稳心颗粒治疗中的优势 北京大学人民医院 郭继鸿 主要内容 u抗心律失常药物的作用及安全 性 u膜片钳与离子通道 u步长稳心颗粒的抗心律失常作 用及安全性优势 心律失常的治疗 1. 药物治疗 2. 非药物治疗 （1）兴奋与刺激迷走神经 （2）电学： 起搏器：根治缓慢性 治疗快速性 除颤： 体外手动：DC 体外自动：AED 穿戴式： WCD 体内自动：ICD 消融术：射频、冷冻、超声 . 根治某些快速心律失常 （3）外科 兴奋和刺激迷走神经 心律失常的治疗 正确的电极位置 1947年，体外手动除颤开始应用 u1999年以后FDA批准临床 应用体外自动除颤器 心律失常的治疗 前 言 穿戴式除颤器（ WCD） u2002年 FDA批准应用 前 言 n体内埋藏式自动除颤器（ICD） 1980年临床应用ICD u但无论如何，就大多数心律失常而言，第 一线和首选的治疗方法仍然是抗心律失常 药物。这些药物能有效阻断细胞膜上各种 离子通道的通透性而起到抗心律失常作用 。 心律失常的药物治疗 心律失常的药物治疗 抗心律失常药物Vaughan Williams分类法 类别机制药物 阻断钠通道（向内）利多卡因、心律平 阻断b受体倍他乐克 阻断钾通道（向外）胺碘酮 阻断钙通道（向内）异搏定 局限性：Vaughan Williams分类方法的资料来源于单细胞微电极记 录、全细胞的电压钳制和膜片钳，较简单的显示了这些药物在正常 组织中如何调节离子通道的传导性的。相对于体内的电生理作用来 说，所能够提供的信息是贫乏的。 Sicilian Gambit抗心律失常药物分类法： 心律失常的药物治疗 鉴于抗心律失常药物的副作用较大， Sicilian Gambit抗心律失常药物分类法产 生，这种分类方法是根据心律失常的发生机 制和药物作用的易损环节，对药物进行选择 性分类。 心律失常的药物治疗 n心脏内副作用：由于抗心律失常药物均有负性肌力、负 性频率、负性传导的作用，使心脏内副作用发生率较高 1.药物性心动过缓： 负性频率作用药物性病窦 负性传导作用传导阻滞 2.药物性心动过速：尖端扭转型室速、长QT综合征（奎尼 丁晕厥、胺碘酮晕厥） 3.恶化心功能、心衰加重负性肌力作用 心律失常的药物治疗 n心外副作用： 1.消化系统：肝脏、胃肠 2.神经系统： 3.呼吸系统，等 以临床常用的有效的抗心律失常药物胺碘酮 为例：大剂量长期口服后可能出现：肺纤维化 、甲状腺功能紊乱（甲亢、甲减）、肝损害、 角膜微粒沉着、皮肤色素沉着等，使胺碘酮服 用者被迫停药的比例较大 CAST试验：心律失常药物抑制试验 目的：为减少心梗患者死亡率、临床医生对心 梗 病人心律失常的药物治疗，以降低死亡 率 这一做法是否合理尚需临床循证循证医 学 证实 方法：多中心、前瞻性、随机、双盲、对照组 执行：美国心肺血液病研究所及14个中心 心律失常的药物治疗 CAST试验：心律失常药物抑制试验 A.预试验（5年）： 证实药物控制室性心律失常的有效性 B.正式试验（5年）：是否降低死亡率 入组：心梗频发室早病人 药物：氟卡胺、英卡胺、乙吗噻嗪 随访：11.5年 心律失常的药物治疗 CAST试验：心律失常药物抑制试验 n中期安全性开盲发现： 1.药物对室性心律失常的治疗长期有效 2.用药组比对照组死亡率增加34倍 结果：CAST试验提前结束 药物增加死亡率的机制不清，可能 与负性肌力、致命性心律失常有关 心律失常的药物治疗 CAST试验：心律失常药物抑制试验 nCAST试验之后的另外几项药物治疗心律失 常的循证医学的结果相似 n这些都说明了抗心律失常药物治疗存在着严 重的安全性问题！ 心律失常的药物治疗 膜片钳与离子通道 膜片钳 u80年代心脏细胞电生理学标志性进 展 1.分离单细胞技术 2.膜片钳技术 这两项进展的结果使人们 （1）在单一成活的心肌细胞上观察 整个细胞的电活动 （2）在细胞膜的单一离子通道上直 接记录该通道的电流，所得信息要 比经典的微电极记录资料准确可靠 ，为此1992年，膜片钳技术的两位 主要发明者获Noble生理医学奖 膜片钳 uErwin Neher (1944 年生于德国兰茨贝格 )和Bert Sakman 70 年代发现细胞膜单离 子通道，开创膜片钳 技术 1992年Nobel生理医学奖 一、膜片钳的概念 膜片钳技术是记录离子 通道的离子流的技术， 其反映细胞膜上单一（ 或多个）离子通道的离 子跨膜活动。能对跨过 离子通道的微小离子流 做动态或静态的观察 膜片钳 二、膜片钳工作原 理 u 用尖端光洁、直 径约0.53m的玻 璃微电极吸附细胞 膜而不刺入 膜片钳 二、膜片钳工作原理 u 在微电极另一端施加负 压，将小片膜吸入电极 尖端的纤细开口 u吸附的小片膜上只包含 一个或几个通道 膜片钳 二、膜片钳工作原 理 u在微电极尾端的测 量仪可测量出单一 开放通道的电流或 电导 u对离子通道的特点 与功能进行研究 膜片钳 5. 对离子通道的特点与功能进行研究 膜片钳 膜片钳 5. 对离子通 道的特点 与功能进 行研究 （单细胞钾、钠离子通道的激活） 膜片钳 5. 对离子通道的特点与功能进行研究 （双心肌 细胞间 电传导） 膜片钳 n n 膜膜 片片 钳钳 吸吸 附附 的的 种种 类类 膜片钳 膜片钳技术的问世使各种 心电现象发生机制的解释上 升到分子水平 洛克非勒大学的Roderick MacKinnon1998年元旦前夜绘 出世界第一张钾通道三维结 构图；霍普金斯大学的Peter Agre发现水通道 2003年Nobel生理医学奖 离子通道 一、离子通道概念 离子通道是细胞膜上 一种跨膜蛋白质结构 ，它跨越双层脂膜， 具有离子通过的高度 选择性。 离子通道 二、离子通道的特性 1选择性： 优先让某种离子通过，另一些离子不容 易通过的特性。影响因素： 通道直径与离子直径：只有通道最小直 径大于某离子直径时，该离子才可能通过 。 通道中组成亲水通道的电荷数量：有较 多的正电荷时，则正离子不易通过，反之 负离子不易通过。 离子通道 二、离子通道的特性 2开关特性 通道存在开放和关闭两种状态，由控 制闸门决定，闸门的变化使通道开放或 关闭的过程称为门控。 多数情况时，离子通道关闭，只在一 定条件下开放。 由关闭转为开放的过程称为激活 由开放转为关闭的过程称为失活 离子通道 四、离子通道的分类 n根据离子通道选择性分 为 n钠通道 n钾通道 n钙通道 n氯通道 各种通道又分为若干亚型 离子通道 四、离子通道的分类 n根据通道开放的影响条件分 为 n电压依赖性 n配体门控性 n机械敏感性 电压依赖性通道最为常见。 离子通道 不同浓度的甘松对兔心室肌细胞钠电流的阻滞作用 a.对照组 b.5g/L c.10g/L 稳心颗粒作用的离子机制 不同浓度甘松对兔心室肌细胞钙电流的影响 对照组 b.5g/L c.10g/L 稳心颗粒作用的离子机制 对心室肌细胞延迟整流钾电流Ik的影响 a.对照组 b.5g/L c.10g/L 稳心颗粒作用的离子机制 步长稳心颗粒 的抗心律失常作用 内容提要 稳心颗粒的研发历程 稳心颗粒的组方及中医理论 稳心颗粒的适应证 稳心颗粒的给药方法及用药原则 稳心颗粒的作用机制 稳心颗粒的临床疗效 稳心颗粒的安全性评价 一、研发历程 稳心颗粒研发历程 1.1987年 稳心颗粒成为中国中医药研究院及国家 “八五” 功关课题，至今研发历史已达20 年。 2.1996年 稳心颗粒通过了国家“八五”攻关验收与 鉴 定，达到国内先进水平十年磨一剑 3.近年来 获得了国内外高度评价，并进入 国家基本医疗保险药品目录。 二、组方及中医理论 组方及中医理论 n稳心颗粒组方 党参、黄精、三七、琥珀、甘松 n中医理论 本品是借鉴古方“心动悸” “脉结代”，炙甘草 汤主治之旨，以调节机体气血，稳定心悸之法，益 气宁心，活血复脉，虚实兼顾，反复筛选研制而成 的临床验方。 组方及中医理论 n稳心颗粒组方 党参、黄精、三七、琥珀、甘松 n中医理论 本品是借鉴古方“心动悸” “脉结代”，炙甘 草汤主治之旨，以调节机体气血，稳定心悸之 法，益气宁心，活血复脉，虚实兼顾，反复筛 选研制而成的临床验方。 组方及中医理论 n稳心颗粒组方 党参、黄精、三七、琥珀、甘松 n中医理论 本品是借鉴古方“心动悸” “脉结代”， 炙甘草汤主治之旨，以调节机体气血，稳定 心悸之法，益气宁心，活血复脉，虚实兼顾 ，反复筛选研制而成的临床验方。 三、稳心颗粒的适应证 适应证 u 房性早搏 u 室性早搏 u 窦性心动过速 u 心脏神经官能症 u 病毒性心肌炎、冠心病、心衰 合并心律失常 四、给药方法及用药原则 给药方法 n常用剂量 1袋（9g），一日3次 n较大剂量（病情较重者） 2袋（18g) ，一日3次。 有无糖剂型，适合糖尿病患者服用 1.单独服用：良性、功能性心律失常患者； 2.联合用药：严重心律失常患者，可和、类抗心律失 常药物合用，合用时药物可减量。 3.替代西药：西药减量时，加服步长稳心颗粒；病情稳定后， 单独服用步长稳心颗粒； 4.转复房颤：可与胺碘酮等药物合用，减少胺碘酮用量； 用药原则 5.射频术后：长期服用，减少症状。 6.更年期综合征：服用谷维素、安定时，加服稳心颗粒， 提高疗效。 7.心肌炎：确诊心肌炎者，加服稳心颗粒，可有效减少心 律失常的发生，副作用小。 用药原则 五、稳心颗粒的作用机制 1.稳心颗粒对乌头碱诱发的心律失常的预防作用 表一 对乌头碱诱发的心律失常预防的作用 组别 剂量 相当成人 给药 心律失常（分） g/kg 用量倍数 途径 开始时间 持续时间 水对照组 灌胃 8.304.88 114.5037.26 大剂量组 18 20 灌胃 39.8228.39* 71.2731.20* 小剂量组 4.5 5 灌胃 16.207.74* 91.4034.92 苯妥英钠组 0.1 10 灌胃 10.506.33 93.5038.68 *与对照组比，t-检验p120ms）； （4）存在低钾、低镁； （5）存在心动过缓； （6）以前有药物“副作用”的病史； （7）给药前或刚刚给药，QT间期就已明显延长； （8）给药剂量过大，剂量增加过快； （9）同时服用有相互作用的药物（如：利尿剂等）； （10）女性。 稳心颗粒治疗心律失常时 安全性方面的优势 n鉴于“西药”抗心律失常药物存在严重的“ 安全性”问题，因而使“中药”抗心律失常 药物显露出明显的优势，受到医生和患者 的青睐。稳心颗粒治疗心律失常时的“安 全性”则具有更大的优势。 1、急性毒性试验 一次性灌胃给药剂量80g/kg时，未测出LD50，一日3次 灌胃给药累计最大耐受量为208g/kg，小鼠无一死亡， 相当于人用量的231.1倍，表明稳心颗粒安全。 安全性研究 2、慢性毒性试验 按成人量的40、25、10倍,连续给药90天和停药14天 后,观察动物一般状态、体重、外周血像、肝肾功能 及内脏病理学检查，均未见任何毒性反应，证明该药 一般剂量的长期服用安全可靠。 组别 副反应 稳心组(n=43)胺碘酮组(n=37) 窦性静止 食欲差 恶心呕吐 肝功能损害 甲状腺功能异常 0 2 1 0 0 2 0 1 2 1 总发生率（%）6.98% 18.92%* 与胺碘酮副反应发生率的比较 注：两组相比较副反应发生率存在显著统计学差异（p0.05） 安全性与副反应 （二）、稳心颗粒治疗心律失常时 安全、适应证广泛。 n细胞水平研究证明，稳心颗粒兼有、 、类抗心律失常 n对多种离子通道有抑制作用，这与临床多 中心的心律失常治疗疗效的观察效果相一 致，其对多种心律失常治疗作用达到80% 以上。 （一）、稳心颗粒治疗心律失常 作用稳定、可靠 n10年来，稳心颗粒的抗心律失常作用机制 的研究逐步深入，从临床到实验室，从整 体动物到细胞、分子水平 。 n首先发现是稳心颗粒对实验性心律失常预防作用： n其对乌头碱，氯化钡，肾上腺素引发的心律失常能 有明显的预防作用； n表现在给药后心律失常出现的时间推迟； n表现在推迟出现的心律失常持续的时间大大缩短； n这一药效与临床医师最常用的抗心律失常药物利多 卡因，苯妥英钠的作用相同。 n随后对稳心颗粒作用机制的研究水平又提高到单细胞的分 子水平，应用世界上目前研究这类课题的最先进的技术： n全细胞膜片钳技术观察稳心颗粒对细胞膜上离子通道作用 。 n几家大医院，几个膜片钳室的研究结果惊人的相似； n稳心颗粒中甘松提取液对心肌细胞膜的钠、钾、钙离子通 道均有明显的剂量依赖性的抑制作用。 稳心颗粒为什么对多种心律失常有 着持续而稳定的作用？ n因为稳心颗粒有着多种离子通道的抑制作 用，才使其成为一个作用稳定广谱抗心律 失常药物。 安全性特性 n由于稳心颗粒是一个中药组方，其本质是天然 药物而不是一个化学合成药，其临床应用的优 势潜力颇大。 n其不仅服用方便，更重要的是毒副作用小，急 性、毒性试验的结果表明，受试动物给药累计 最大耐受量是人体用量的230倍。而服用方法上 ，可以单独服用、与西药联合应用等。 稳心颗粒的最大优势 n稳心颗粒最大优势是其为中药组方； n其有中医