三阴乳腺癌治疗2012课件

三阴乳腺癌的研究现状 中山大学肿瘤防治中心 袁中玉 内 容 概况 影响预后因素 治疗现况 SYSUCC-001试验简介 内 容 概况 影响预后因素 治疗现况 SYSUCC-001试验简介 流行病学特点 种族差异明显： 占15%左右，非洲裔美国黑人达39%，这在非TNBC 并不明显。 发病年龄呈“两极”分化： 40岁以下患者TNBC发病危险高4.5倍。 65岁以上患者TNBC发病危险高1.9倍 临床特点 早期复发率高 + 内脏转移率高 93.1% 68.3% 82.2% HR+ / Her2 - HR- / Her2+ HR- / Her2 - 5y-DFS相差20% 分子特征 TNBC, n (%)Non- TNBC, n (%)P BRCA15/21 (24)5/665 (0.8)50% p53 mutated 4. highly proliferative 5. BRCA1-associated Oncologist 2010;15(suppl 5):4956 5个TNBC亚型 根据microRNA表达谱将TNBC分为5个亚型 Group N = 158OS, mosp value 11246 0.028 21050 35166 44867 53782 ASCO 2012, Abs 1007 高表达细胞周期和DNA损伤反应基因，高KI-67 对铂类药物敏感 BL1 BL2 IM M MSL LAR 7个TNBC亚型 富含EMT和生长因子途径基因， 对mTOR和abl/src抑制剂敏感 高表达AR，对bicalutamide敏感 高表达免疫因子、细胞因子等信号途径基因 大量与侵袭有关的免疫细胞浸润 BL1, basal-like 1; BL2, basal-like 2; IM, Immunomodulatory; M, Mesenchymal; MSL, mesenchymal stemlike; LAR, luminal androgen receptor J Clin Invest-2011-121N7-2750-67 TNBC trials seeking to target BLBC tumor biology should use the ASCO/CAP guidelines of 0% as the cutoffs for ER and PgR negativity Basal-like subtype HR (11100%) 0.7% HR (0%) 73% HR (110%) 17% 内 容 影响预后因素 治疗现况 SYSUCC-001试验简介 传统的预后因素不能很好预测TNBC 的预后 新的预测指标在不断涌现 TNBC是包含不同亚型的一组疾病 内 容 概况 影响预后因素 治疗现况 SYSUCC-001试验简介 TNBC的治疗 无针对性的治疗指南 无前瞻性的临床试验 无特异性的靶点治疗 集中于化疗的选择和优化 ？哪些药物更有效 ？哪些方案更有效 一、蒽环、紫杉类药物 蒽环类有效率高 但未能转化为生存受益 Regimens No. RR (%) TNBC vs LA TNBCNon-TNBC T-AC82457 (LA) 4y-DFS: 68% vs 79%, p3cm） PET方案（30/50/120 mg/m2, qw8） 总有效率98%，pCR 46例（62% ） 中位随访41个月时 ？ PET对Non-TNBC如何？ DDP治疗TNBC的有效性 PatientsPhaseRegimenNpCR (n) TNBC (BRCA1) II75 mg/m2q3w 42872% (18) TNBCII75 mg/m2 q3w 42522% (6) TNBCII75 mg/m2 q3w 45116% (8) Nat Rev Cancer 2009;9(7):463; J Clin Invest 2007;117(5):1370 提示：BRCA1突变的TNBC对DDP具有高敏感性 ！ 铂类药物对TNBC更有效？ DDP对TNBC有一定疗效，但我们不知道 是否对TNBC比其他亚型BC更有效？ 是否比常用的紫杉、蒽环类更有效？ 另外，DNA损伤的药物还有烷化剂、TOPO酶 抑制剂等 三、抗代谢药物 CMF方案对TNBC有效率最高 J Cancer Res Clin Oncol 2007; 133:423-9 TN N =57 LA N =156 HER2+ N = 71 305例可手术乳腺 癌 T2-3N0-1M0 CMF：600/40/600 mg/m2, IV, D1, 8, Q28d3 10y-DFS % HR(95% CI) CMFControl ER-/PR-/HER2-303 (13%)7357 0.46 (0.290.73) * ER-/PR-/HER2+119 (5%)74710.73 (0.291.17) ER+ and/or PR+ 1835 (81%) 69570.90 (0.741.11) * P = 0.007 回顾分析IBCSG VIII 和IX研究中随机至CMF化疗组1255例 （56%），中位随访 11 年 TNBC增殖比率高，对CMF类似的含抗代谢药物的方案较 敏感。 Colleoni M et al. J Clin Oncol. 2010 ; 28: 2966 TNBC从CMF方案中受益最大 TNBC: Role of classical CMF regimen 回顾分析：20032008年，156例TNBC，142例 接受了化疗，中位随访86月 化疗方案比例：CMF 47.9%，蒽环为基础方案 25.4%，紫杉为基础方案26.8% CMF vs 蒽环类 vs 紫杉类 5年OS：100% vs 96.9% vs 89.2%, p=0.001 ASCO 2012, Abs. 1053 进一步验证了CMF方案对TNBC疗效并不差 卡培他滨两项早期乳腺癌研究 对比蒽环/紫杉基础上加入卡培他滨治 疗中高危EBC的疗效及安全性 FinXX: XT-CEX USO: AC-XT 多西他赛+卡培他滨 (3 周) X: 900mg/m2 bid d115 T: 60mg/m2 d1 3 tdny 五年复发风险 25%或十年复发 风险35% n = 1,500 FinXX试验设计 多西他赛赛 (3 周) T: 80 mg/m2 d1 每3周 FEC (3 周) F: 500mg/m2 d1 E: 75mg/m2 d1 C: 600mg/m2 d1 每3周 CEX (3 周) C: 600mg/m2 d1 E: 75mg/m2 d1 X: 900mg/m2 bid d115 每3周 随 机 化 Joensuu H et al. ASCO 2010 Abst 531. 主要研究终点：无复发生存 激素受体阳性的患者可以接受他莫昔芬（绝经前）、阿纳曲唑（绝经后）治疗5年 USO（NO17629）试验设计 年龄18-70岁 可手术 淋巴结阳性；如果淋巴结 阴性：肿瘤大小2cm或 者1cm但ER/PR阴性 N=2661 AC(4个疗程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2 T(4个疗程） T: 100mg/m2 d1 ，q3w AC(4个疗程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2 XT(4个疗程） T: 75mg/m2 d1 X: 825mg/m2 bid d1-14, q3w, p.o. l 主要研究终点：无疾病生存（DFS） l 次要研究终点：OS，安全性 注：ASCO2005年会议之后，HER2阳性患者接受曲妥珠单抗治疗 FinXX疗效：延长RFS趋势 HR=0.79 (95% CI: 0.60-1.04) P=0.087 所有患者 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 DFS, % 年 0 1 2 3 4 5 HR = 0.48 (95% CI 0.21 0.90) p = 0.018 TNBC患者 年 TCEF XTCEX 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 0 1 2 3 4 5 87.7% 76.6% TCEF XTCEX 86.6% 84.1% TNBC患者复发风险下降达50%以上 USO（NO17629）疗效：DFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0612182430 364248546066727884 HR 0.84 95% CI: 0.67-1.05 P= 0.125 AC XT AC T 87% ACT 生存率 月 USO探索性分析：DDFS 主要分析 DFS* 探索性分析 远处DFS# 发生事件的受试者，n(%) ACT (n=1304)164(12.6)151(11.6) ACXT (n=1307)140(10.7)123(9.4) P值0.1250.0067 HR 95% CI0.84 0.671.050.80 0.631.02 * DFS：乳腺癌首次复发或任何原因导致的死亡 # 远处DFS：仅包括全身复发/死亡，不包括局部复发 本分析不将新发乳腺癌视为事件（新发乳腺癌划分为同侧vs对侧，侵袭性vs非侵袭性，DCIS） USO (NO17629)USO (NO17629): TNBC显著改善OS 0 1-3 4 所有 亚群 白人 黑人 西班牙人 阴性 阳性 阳性 阴性 是 否 偏AC XT偏AC T 所有 范围 阳性淋巴结 种族 ER/PR状态 HER2状态 三阴性乳腺癌 0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5 6 10 风险比 NHR95% CI 26110.680.51-0.92 792 1258 561 0.69 0.60 0.77 0.38-1.26 0.37-0.99 0.49-1.23 2127 230 208 0.62 1.81 0.56 0.44-0.87 0.69-4.75 0.21-1.53 943 1668 0.64 0.71 0.44-0.95 0.45-1.11 334 2261 1.00 0.66 0.42-2.35 0.48-0.90 780 1831 0.62 0.72 0.41-0.94 0.48-1.10 OShauhnessy et al SABCS 2010 FinXX 和 USOUSO结果 卡培他滨在TNBC中表现出显著疗效 卡培他滨的不良反应是已知并可控的 CIBOMA: Adjuvant Capecitabine Maintenance Therapy for Triple-Negative Early Breast Cancer 多中心、III期、随机试验，至2011年9月，8个国家（西班 牙、巴西、墨西哥、智利、秘鲁、厄瓜多尔、哥伦比亚和 委内瑞拉）入组876例TNBC患者 TNBC N = 876 完成标准的局部 、系统治疗 R 对照组：观察随访 实验组：卡培他滨 1250 mg/m2， bid，服2周停1周，8程 u主要研究终点：无疾病生存期（DFS） EBCC 2012 abs422 4 个患者发生的3/4级不良事件 不良事件 n (%) 卡培他滨组滨组 （n = 431） 观观察组组 （n = 423） 手足综合征*80 (18.6) 0 腹泻15 (3.5) 0 疲惫13 (3.0)0 月经不规则11 (2.6)45 (10.6) 中性粒细胞减少8 (1.9)0 恶心4 (0.9)0 * 按NCI-CTCAE标准只有3级 EBCC 2012 abs422 CIBOMA试验结论 CIBOMA是第一项针对TNBC患者的前瞻性 辅助治疗研究。 2011年9月完成了招募工作。 将在255件DFS事件后迚行疗效分析。 卡培他滨作为辅助性维持疗法的安全性资 料与已知的毒性资料相一致： 75.6%的患者能够按计划完成其治疗 15.3% 的患者因毒性而停药者 最常见的不良事件是手足综合征和腹泻 EBCC 2012 abs422 四、其他药物 研究Phase入组患者方案TNBC治疗结果 Pivot（ 2009） 187例 蒽环或紫杉耐药 MBC Ixabepilone +X vs X单药 ORR（27 vs 9） PFS（4.1vs 2.1 月） Baselga （2009） 161例 新辅助 IxabepilonepCR = 26 依沙匹隆对TNBC的疗效 Clifford A., et al. The Oncologist 2011;16(suppl 1):111. X, Xeloda; Abraxane对TNBC的疗效 ABI-007主要由受体caveolin-1介导进入细胞 caveolin-1在TNBC细胞上高表达（52% vs 9% Non-TNBC） 期研究显示：Abraxane 260mg/m2 q3w疗效 （RR和TTP）优于paclitaxel 175 mg/m2，骨髓 毒性低，神经毒性高。 Breast Cancer Res Treat 2006;99:8590; JCO 2005;23:7794803 Targeting the androgen receptor (AR) in women with AR+ ER-/PR- MBC HR-与HR+的基因表达谱最大差异是表达AR（ Oncogene 2006; 25: 3994 ） 47/400（12%）乳腺癌AR+， 24例患者接受Bicalutamide 150mg qd 21例可评价疗效：CBR 19%， SD6mos 4例, CR/PR 0, SD6mos 3例, PD 14例 ASCO 2012, Abs. 1006 ANZ1001: ER and efficacy of tamoxifen, a phase II study in TNBC ER在TNBC的表达率20% ER和ER与TAM亲和力相似 回顾性分析显示：在ER阴性乳腺癌中， ER 阳性患者接受TAM治疗可改善患者生存 转移性MBC，ER阳性，已入组12例，如果将有 2例有效，则再入组38例。 ASCO 2012, Abs. 1136 剂量密集方案可能更有效 剂量密集方案显著提高pCR J Clin Oncol 2005; 23:5983-5992 T1-3N0-1M0 N=258 P, q3w4 Randomization P, qw12 FAC, q3w4Local therapy Every-3-Weeks Pac. (n=127) Weekly Pac. (n=131) p Dose intensity (mg/m2/w) 7583- pCR (all), %21.330.50.2 pCR (HR-), %23480.007 剂量密集方案可降低40%复发危险 NEJM 2008; 358:1663 Study 1199 T1-3N1-2M0 A60C600, q3w4 P175 mg/m2 q3w4 P80 mg/m2 qw12 Randomization 020406080 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Months from randomization DFS Probability 5y-DFS: 81.5% vs 76.9% HR=1.40 (1.05-1.86), p= 0.02 qw q3w 节拍化疗显著改善TNBC预后 TNBC T23 N0-3M0 n = 30 ECF: E: 25mg/2 d1,2 C: 60mg/2 d1 F: 200mg/m2 civ d1-21 q3w4 Cancer Chemother Pharmacol. 2008;62:667 T: 90mg/2 d1, 8, 15 q4w3 Surgery CTX: 60mg/2 po qd MTX: 2.5mg po bid biw 4- 6 mos 2年DFS达87.5% pCR 40% TNBC临床试验 至2012年6月，155个TNBC相关临床研究正在进行中 内 容 概况 影响预后因素 治疗现况 SYSUCC-001试验简介 SYSUCC-001试验 可手术TNBC标准治疗后卡培他滨节拍化疗 的多中心、III期、随机对照临床研究 （ NCT01112826 ） SYSUCC-001研究背景 问题：TNBC预后差 原因：早期复发率高 缺乏治疗手段 血管生成和免疫逃避 节拍化疗 证据：卡培他滨降低TNBC复发 低毒、方便等适合节拍化疗 发起该临床研究 SYSUCC-001研究计划 TNBC IbIIIb期 按LN状况分层 R 对照组：观察随访 实验组：卡培他滨 650 mg/m2， bid，连 服1年 完成标准的局部 、系统治疗 筛选、登记、 签署知情同意书 u分期：按第七版AJCC分期 u标准治疗：按NCCN及中国