急性心力衰竭的规范化治疗课件

急性心力衰竭的规范化治疗 广州市红十字会医院 吴同果 n心力衰竭的发生率逐年升高，已成为 本世纪最严重的医学难题之一 n我国现有心力衰竭患者1100万 n总体心力衰竭患病率为0.9%，其中男 性为0.7%，女性为1.0% 心衰是我国重大的卫生问题心衰是我国重大的卫生问题 中华心血管病杂志2003年1月第31卷第1期 急性心力衰竭 是心衰患者死亡主要原因 中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期 急性心力衰竭 59% 所有其他因素 41% 据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭 p分类与治疗原则 p治疗流程 p2013 ACCF/AHA心衰治 疗更新要点与进展 主要内容 尚未统一，主要根据病因、诱因、血流动力学与临床特征 一、 急性左心衰竭： p慢性心衰急性失代偿 p急性冠状动脉综合征 p高血压急症 p急性心瓣膜功能障碍 p急性重症心肌炎和围生期心肌病 p严重心律失常: 过慢、过快 急性心力衰竭诊断和治疗指南.中华心血管病杂志,2010,38(3):195-208 临床分类 左心衰竭主要表现为肺循环淤血 应急性血压升高 临床分类 二、急性右心衰竭:急性右心室梗死 三、非心源性急性心衰 p高心排血量综合征 p严重肾脏疾病（心肾综合征） p严重肺动脉高压 p大块肺栓塞等：解除梗阻 急性心力衰竭诊断和治疗指南.中华心血管病杂志,2010,38(3):195-208 右心衰竭主要表现为体循环淤血 血压降低 水钠潴留是心力衰竭出现症状的主要原因 美国急性心衰分类法 （clinical scenario分类） nCS1： nSBP140mmHg， n心衰症状突发发，以弥漫性肺水肿为肿为主， n无或轻轻微体循环环水肿肿， n心室充盈压压升高，LVEF代偿偿， n病生以血管性心衰为为特点， n常见见于高血压压引起的急性左心衰。 n治疗疗首选选血管扩张剂扩张剂，如硝酸甘油、硝普钠钠或BNP n确有容量负负荷过过重可与利尿剂联剂联用。一般降压压30- 40mmHg，即可缓缓解症状。不用正性肌力药药。 nCS2： nSBP100-140mmHg, n心衰症状体征逐渐发生，以体循环水肿为主， n心室充盈压逐渐升高， n以及颈静脉充盈和肺高压， n其他器官功能不全或衰竭表现，如肝肾功能不全， 贫血，低蛋白血症等， n临床多见于慢性心衰急性失代偿。 n首选利尿剂，如推注或静滴呋塞米，若血压正常也 可用奈西利肽，视病情酌用正性肌力药。 美国急性心衰分类法 （clinical scenario分类） nCS3： nSBP100，迅速或逐渐渐出现现症状和体征， n呈低灌注或心源性休克，轻轻度体、肺循环环淤血， n心室充盈压压升高。 nCS3a-明确低灌注或心源性休克； nCS3b-血压压低，但无明显显低灌注，尚未达到心源性休 克 n治疗疗：主要用正性肌力药药，早期多巴酚丁胺、米力农农 或左西孟旦作为为短期稳稳定生命体征，改善终终末器官灌 注，一旦稳稳定尽早撤除正性肌力药药。 n经补经补液，使用正性肌力药药无法维维持血压压和器官灌注， 可适当用血管收缩剂缩剂，如去甲肾肾上腺素，但只能短期 使用，以免增加心脏脏后负负荷。 美国急性心衰分类法 （clinical scenario分类） nCS4： n急性冠脉综合征伴急性心衰. n血管扩张剂适用于SBP140， n但不推荐硝普钠钠，因有引起冠脉窃血潜在作用 n当SBP不低于110，较较大剂剂量硝酸酯类酯类与小剂剂 量呋呋塞米联联合优优于大剂剂量呋呋塞米和小剂剂量硝酸 酯酯的组组合， n应应注意监测监测血压压等生命体征，可酌情使用正性 肌力药药，但早期不主张张使用洋地黄。 美国急性心衰分类法 （clinical scenario分类） nCS5：单纯右心衰 n迅速或逐渐出现心衰症状，无肺水肿， n存在体静脉充血体征，多有液体潴留. n当SBP100，首选选利尿剂剂， nSBP90，推荐正性肌力药药， n若SBP无法100，可选选用升压药压药，多巴胺可能更好， n不宜用ACEI、ARB和BB， n合并房颤颤用西地兰兰。 n急性右心梗（常并下壁梗死），初始治疗疗以大量扩扩容 为为主，应应尽早PCI. n肺栓塞引起右心衰，若无禁忌,使用华华法林和肝素，在 溶栓时间时间窗内应选择应选择溶栓治疗疗. 美国急性心衰分类法 （clinical scenario分类） p分类与治疗原则 p治疗流程 p2013 ACCF/AHA心衰治疗更 新要点与进展 主要内容 近30年心衰的治疗效果 相对对危险险2年病死率 无（80年代末） 35% ACEI/ARB 23% 27% -阻滞剂剂 35% 18% 醛醛固酮酮拮抗剂剂 30% 13% 非药药物治疗疗 CRT、ICD、CRT-D 36% 8% Omega 3FA 总总体情况 9% 50% 7% 15-20% 初始治疗 一般处理：体位、吸氧（鼻导管或面罩）等 药物：呋塞米或其他襻利尿剂、吗啡、毛花甙C、氨 茶碱或其他支气管解痉剂 进一步治疗 根据收缩压、肺淤血状态和血流动力学监测， 选择血管活性药物包括血管扩张剂、正性肌力药物 和缩血管药物 根据病情需要采用非药物治疗方法： 主动脉内球囊反搏、无创性或气管插管 呼吸机辅助通气和血液净化等 动态评估心衰程度、治疗效果、及时调整治疗方案 急性心衰处理流程 急性心力衰竭诊断和治疗指南.中华心血管病杂志,2010,38(3):195-208 缓解各种严重症状 n低氧血症和呼吸困难： n采用不同方式吸氧，包括鼻导管吸氧、面罩 吸氧， n无创或气管插管的呼吸机辅助通气治疗； n胸痛、焦虑和烦躁：应用吗啡（IIa/b 类建议，证据水平：C） ； 缓解各种严重症状 呼吸道痉挛： 应用支气管解痉药物（IIa类建议，证据 水平：C）； 淤血症状： 利尿剂有助于减轻肺淤血和肺水肿，缓 解呼吸困难,是HF基础用药（I类建议， 证据水平：B） 。 亨利氏襻利尿剂如呋塞米等首选，噻嗪类利 尿剂、保钾利尿剂等作辅助或替代(增加利尿 效果，减少低钾）。 临床研究表明，利尿剂低剂量联合应用，其 疗效优于单一利尿剂的大剂量，不良反应也 更少。 如何使用：静脉维持还是分次注射？(DOSE) 利尿剂的应用（类，B级） 肺淤血、体循环淤血及水肿明显者 p 严格限制饮水量和静脉输液速度 p 无明显低血容量因素（大出血、严重脱水、大汗 淋漓等）:每天摄入液体量一般宜在1500 ml以内 ，不要超过2000 ml，保持每天水出入量负平衡约 500 ml/d p 严重肺水肿者的水负平衡为1000-2000 ml/d，以 减少水钠潴留和缓解症状。 p 3-5 d后，如淤血、水肿明显消退，应减少水负平 衡量，逐渐过渡到出入量大体平衡 在水负平衡下应防止低血钾、 避免低血容量，保护肾功能。 出、入量管理 急性左心衰竭的监测方法 （一）无创性监测 床边监护仪持续测量：体温、心率、呼吸频率、血压、心电 图和血氧饱和度、精确尿量测定等。 （推荐强度类，证 据强度B级） （二）血流动力学监测 （1）床边漂浮导管：测定主要的血流动力学指标 （推荐强度类，证据强度B级） （2）外周动脉插管：持续监测动脉血压，还可抽取动脉血样 标本检查。 （推荐强度a类，证据强度B级） （3）肺动脉插管：鉴别心原性或非心原性（例如肺原性）病 因；对于病情极其严重，例如心原性休克的患者，可提供更多 的血流动力学信息。 （推荐强度a类，证据强度B级） AHF分类 Forrester法分期与临床分级 临床体征、血流动力学； 肺水肿肺水肿 PCWP 18mmHgPCWP 18mmHg 组组 织织 灌灌 注注 CICI2.2 L/min/m2.2 L/min/m 2 2 I I 期期-I I级级 II II 期期-IIII级级 IVIV期期-IVIV级（皮肤级（皮肤湿、冷）IIIIII期期- -IIIIII级（皮肤级（皮肤干、冷） 正常 肺水肿 低血容量 利尿剂 血管扩张剂 BP正常：血管扩张剂 BP：正性肌力药、升压药 输液治疗 （皮肤干、暖） （皮肤湿、暖） 收缩压肺淤血推荐的治疗方法 100 mm Hg有 利尿剂（呋塞米）+血管扩张剂（硝酸酯类、硝普钠 、重组人B型利钠肽、乌拉地尔） 90-100 mm Hg 有 血管扩张剂和/或正性肌力药物（洋地黄、多巴酚丁 胺、磷酸二酯酶抑制剂、左西孟旦） 90 mm Hg (脉搏） 有 此情况要考虑心原性休克 血流动力学监测下进行治疗 适当补充血容量 正性肌力药物如多巴胺，必要时加用去甲肾上腺素 ，效果仍不佳考虑肺动脉插管监测血流动力学和使 用IABP、心室机械辅助装置 PCWP高者可考虑少量硝普钠 急性心力衰竭诊断和治疗指南.中华心血管病杂志,2010,38(3):195-208 急性心衰血管活性药物的选择应用 nD:血管扩张药物 n硝酸酯类药物（I类建议，证据水平：B） n适合于冠心病心衰 n硝普钠（I类建议，证据水平：C；） n适合于高血压性心衰 n但因有窃血现象，ACS的心衰不宜使用，特别是AMI 患者24小时内。 nrhBNP（IIa类建议，证据水平：B） n乌拉地尔（IIa类建议，证据水平：C） 急性左心衰竭的常用药物 nE：正性肌力药物 n 洋地黄类（IIa类建议，证据水平：C） n多巴胺（Dopamine，DA）（IIa类建议， 证据：C） n 多巴酚丁胺（Dobutamine）（IIa类建议 ，证据：C） n PDEI（IIb类建议，证据水平：C） n 新药：左西孟旦（Levosimendan）（IIa 类建议，证据：B）：适合于BB使用后。 n急性左心衰或在原有慢性心衰基础 上的急性加重，必须迅速纠正血液 动力学紊乱， n“强心、利尿、扩血管”是最迅速而 有效的措施。 n尤其当伴有低排血量、低血压时， n为保证肾脏等重要脏器的灌注，正 性肌力药物是首选的救命药物。 n洋地黄的应用 n唯一减慢心率的强心药物 n急性心力衰竭可改善预后，特别是伴有肾脏 功能不全的患者，提高肾灌注压，改善肾功 能，进一步改善预后（IIa） 。 n慢性心力衰竭患者，可改善症状，未减少死 亡率（IIb）。 nACEI: nAHF的急性期患者不宜应用（IIb类建议 ， 证据：C） nAMI后的AHF可以试用（IIa类建议，证 据：C） n在急性期病情稳定48h后，逐渐加量（I 类建议，证据：A） p分类与治疗原则 p治疗流程 p2013 ACCF/AHA心衰治疗更 新要点与进展 主要内容 血管扩张剂 血管扩张剂指征剂量主要副作用其他 硝酸甘油 5-单硝酸盐 急性心衰， 血压足够 开始20g/min ，增至 200g/min 低血压、头痛 持续使用产生耐 药性 二硝酸异山梨醇 酯 急性心衰， 血压足够 开始1mg/h 增至10mg/h 低血压、头痛 持续使用 产生耐药性 硝普钠 高血压危象， 应用正性肌力 药仍有心源性 休克 0.3- 5g/kg/min 低血压， 氰酸盐 中毒 具有光敏性， 冠脉窃血潜在作 用。 Nesiritidea （脑钠素） 急性失代偿性 心衰 急入2g/kg+ 维持0.015- 0.03g/kg/mi n 低血压 专家评注：“去负荷”是关键，不去负荷难以使病情稳定。 Pre-Pro-BNP1-134 26-氨基信号序列 N-端 Pro-BNP1-76 BNP77-108 Pro-BNP1-108 t1/2 = 18 分钟 室壁张力增加 t1/2 = 60-120 分钟 BNP与NT-proBNP的合成与分泌 急性失代偿偿性心衰时时，利钠肽钠肽 系统统被“压压倒” 内皮素 醛固酮 血管紧张素 肾上腺素 心衰的标志就是 BNP绝对或相对不 足 恰如糖尿病 是一种胰岛素绝对 或相对不足的疾病 这时候，补充外源性的重组人脑利钠肽（rhBNP）显得非常重要 Adapted from Burnett JC. J Hypertens. 1999;17(Suppl 1):S37-S43. 脑利钠肽 新活素（新活素（rhBNPrhBNP） 2001年 2005年 2010年 2011年 2012年 新活素 2160例 期临床试验 结果发布 新活素上市 ，一类新药 ，拥有自主 知识产权 30年以来, 美国FDA首 个批准的治 疗急性心衰 的药物 2009年 美国ACC/ AHA心衰 诊疗指南 推荐 中国首部 急性心力衰 竭诊断和治 疗指南推 荐 欧洲ESC 心衰诊疗 指南推荐 重组人脑利钠肽治疗心力衰竭安全重组人脑利钠肽治疗心力衰竭安全 性和疗效的开放性随机、对照、多性和疗效的开放性随机、对照、多 中心临床研究中心临床研究-2160-2160例例IVIV期临床试验期临床试验 牵头人牵头人: :胡大一胡大一 2008年4月 2009年12月 基因重组人脑钠肽（基因重组人脑钠肽（rhBNPrhBNP）-心活素能明显改心活素能明显改 善急性失代偿性心力衰竭患者及慢性失代偿性心善急性失代偿性心力衰竭患者及慢性失代偿性心 力衰竭急性发作患者的血流动力学参数、改善呼力衰竭急性发作患者的血流动力学参数、改善呼 吸困难及全身症状，吸困难及全身症状，安全性好安全性好； IVIV期临床试验充分肯定了新活素治疗急性心衰的期临床试验充分肯定了新活素治疗急性心衰的 安全性和疗效。安全性和疗效。 结 果 中华心血管杂志2011；39（4）：305308 C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43. ASCEND-HF试验 (Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure) 脑利钠肽治疗急性失代偿性心衰的 临床疗效及安全性评价 脑利钠肽 安慰剂 处方24-168 h 急性心衰 24 hrs 静滴 主要复合终点: 6和24h 呼吸困难缓解 主要复合终点: 30天死亡率 或心衰住院率 180天各种原因 导致的死亡 ASCEND-HFASCEND-HF试验试验 ASCEND试验在全球30个国家298个中心，共纳入了7141例急性心衰患者。 患者入组后随机分为标准治疗组、脑利钠肽组 双盲、安慰剂对照试验 静脉负荷剂量 2g/kg 脑利钠肽或安慰剂 研究者决定是否需要负荷剂量 0.01 g/kg/min 的脑利钠肽或安慰剂，连续静脉滴注，最长不超过7天 常规治疗，包括利尿剂和/或其他需要的治疗； n每个受试者的治疗剂量,根据临床改善程度来选择。 脑利钠肽可一定程度缓解患者呼吸困难，与前期研究结 果一致. 脑利钠肽对患者肾功能无影响，也不会如某些荟萃分析 所提出恶化肾功能的质疑. 脑利钠肽对30天各种原因死亡率没有影响 急性心衰患者应用脑利钠肽进行治疗是十分安全的； ASCEND-HF的进一步分析很可能对急性心衰有更好的 理解，患者个人可能会从脑利钠肽获取更多的潜在益处. C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43. ASCEND-HFASCEND-HF试验试验 Horng H. Chen, Journal of the American College of Cardiology， 2012 Novel Protein Therapeutics for Systolic Heart Failure Chronic Subcutaneous B-Type Natriuretic Peptide 治疗收缩性心力衰竭的新型蛋白疗法 长期皮下注射B-型利钠肽 最新研究： Objects SC BNP 8 weeks Heart failure efficacy safety Results 1.Effects of SC BNP on LV structure and function P=0.004 p=0.001 P=0.006 2.Change in LV Doppler E/e Ratio and LA Volume Index 多普勒二尖瓣血流速度（E），二尖瓣环组织多普勒速度（E） 3. Effects of SC BNP on clinical well- being P=0.013 4. Effects of SC BNP on neurohumoral parameters P=0.005 5. Effects of SC BNP on renal function Risk for All-Cause Mortality in Pre-RELAX-AHF, RELAX-AHF, and Combined Metra M et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:196206 All-cause mortality in RELAX-AHF In the intention-to-treat (ITT) population Teerlink JR et al. The Lancet, Vol 381 January 5, 2013 n精氨酸血管加压素(AVP)受体拮抗剂可阻滞V2受体，成为一 种有希望的低钠血症治疗药物 n它可以促进自由水的排泄 n同时维持钠和其它电解质的浓度 n可以提高肾脏处理水的能力，改善低钠血症的水潴留 n非肽类血管加压素受体拮抗剂 n考尼伐坦（conivaptan）：V1a和V2受体的双重抑制剂 n托伐普坦（tolvaptan）： V2受体拮抗剂 n利希普坦（lixivaptan): V2受体拮抗剂 利水药可能是治疗低血钠症的有效药 Clair MJ,et al.J pharmacol Exp Ther,2000,293(3)852-60 左心室辅助装置 n现在有了更丰富的数据倾向于对晚期心 力衰竭患者采取机械循环支持。 n“这已不再只是一种验证概念的策略。 n采用左心室辅助装置治疗晚期慢性心力 衰竭，已成为当代心力衰竭治疗策略的 重要组成部分。” p熟悉急性心力衰竭临床表现 p注意区别肺部不同罗音和四肢皮肤变化 pBNP或NP-proBNP可帮助诊断和心衰严重 度评估，UCG可帮助病因诊断 p重视生命体征的监测和观察，正确鉴别淤血 与组织低灌注状态。 p合理使用抗心衰药物，维持血流动力学稳定 ，必要时给予非药物干预治疗。 p积极寻找病因或诱因，择期进行处理！ 小 结 U!4T%Qkq-dpG-z$L!G#Q$bHH(rLYgP+q*-+71sa6F4IR-Br4foL&5f7NNI&)y2kUpCVs2O!a*QyoWg+BfVaRB-RIML$Z1Iw2i8$tlhPM(hUwG(zfJBtN58V%Q)iO0i%d7ZbDI+YR-N)+&#(Vq16jUNsupZKi7LEicx&CtP%u(vCy-Dim%yuWSpy87ujKFq2PPAWMk35!h1cZkAw#4h!a3Kis!ezUsCc(A1tRdGOpT940J7mFSLml9G%jB6LvTZjv&m!iKysXcF$UU%r4kPfScu%Vf68+3zTgO9TaY8JTJcPSoBeoE(KcV6g5GjyQg7xgP6OomAhMXD%bUH&(vhNHsubV!hcCPe3b5mVvApPPYOsgrR$n65EPKlo$fh#PRL)gi!k5YTBkrHKmS3i3a0W4UFmY(f+12afe&l6UQHyUn8xWF- f3Y+dtUmqYXtUPmqFbdoJEyv#OzyTcDU+-eFgc3wj$6MW9PZDMl#7xBGu2#FpCly4oP($p(2fapWF1zhuzzOT7JtLrK)vAK#XNc0rs*1Dhiw4BfBy6OjCc$FSEH1+coBC)(k79hVbtkhBqz50JDL3qWV9cSuQu3mSNKQYXTKYY6TvaL%lknChr1BwpKl2-$nsA*xYYO&drs*By2%MXt#lY)m7BYRaGjYw4rmNYJpgjaWAtyC+Lw!5l+zj1DL(ky&+A8I+6b1PPd%Ul(U-!Sa4+wPT+zyd#20ZqE2Pp)D#NFihlo-NY2c21qnte0LLRJ&CUAZ&!zaXf1G#z94emYQQ-$tXVV&b)Y9cS!S$LUg(Hq!#Ympa*YzaZim#uIt1wcdef6f-d7T8pL-PDykXnJ#&5oleMh)advFyJLNjF*KVTqewdR+MO4hgKFiU2!- O+oNyfVeCrxg2HPncbBf3-SL9$WZEy3a+eGLLpXFFzsAkkssMDYO6!KKoo(GHpTp$K7#zh52IzhoQ(6S-3j&s1MlG88Imyi3ukXMmCArG%Igei#(xN-b+lPTE3Ko4(natfy7wA-dfSWuH2XjMW7yQhWtjuY33%LJ+AloU$(wwemoko08M-+s4!U39ewxrSS2Aa2Teue5F0WUbTPf!5VQ3Qid0Z%ap+1OFCNG&GZ!7g+pIfVzv3tv$+0zqY-3Pww6dq3nU)Q4TDLLJCqqnK32W#u1mN-VMDo(&-mxe4P(tTxbOhC4cfnQ-$ot(5%+vgxZLxHhGhD-n$d11UpzIZ8qCWn#m&ju0M7jGx8nPR2zqU!*51vnBJz)!$GhvIyL$tdL0L7mY2FGl)4uGnt1ywfIzlG4X+B4wMeIuMjyfzXqIBi8- m%+6m$MUNtkmNza3L)dLbwepLKql3AIlElKE0hTxq04a(IIyo9pKME#dJ&ogN7PKy-bb+cWwk()pD1C(8dB%8j3paJVI6i0NW0acW1MS-1gI&B0O5dmuQ1&Iyp45ud+kTldc-4d7VM4*p7hNpzQ48KLA#gSpaq%r6S#FUWBijS$q7X+qFByhbI#3zE0I2#94)DpUpE4Ii9(Xv66heDf5(dQ$k%VG!62q0B6zIfZBPk+yOOxYGI!gK*GZVdf4mI4)RV&!DKs5MbZbkYOr3brHiKKZQ4)tqneydKm+jSC4X5c4)Bnku*&Aq+37MEE2p4VryD3HDYMZgnkK- 7by9R+fQ3Oea9B$%kOwlQyWWdtpyuWHMw8Rzh5vDivhhIXa*&fiXrj&TFLRBYG(eoT8t7y7AM2(8oEXOu)9oeVfo*eGVi3)YvoQOSSV(Q)OkHV38EX5WCLZMq4-sYprUQRu9!*er!+$ymWG*GeV*NsKnnZdKwMOq*0BuYO-lSa*6+dZSyKvYaw!GA+%jRr4g$a($l5LZwumuCgYu8fT8*nm5F6MoAw%-!Ipu&yC+0VeWZKfIDcyU(*%I*H0ccML6P&127vw7AkP)d&1u+7&RYWB1AJj17O&qtX!)MPWob2$6u-vSWmzurtSOk$m+3919W)XH3h42hd27TzSMoaT#EcREE%tO!)bZvsUbbYmficbqx)WI50yz051rDbXMsukLlyMI+c2hwwMJ7f8n9bBY7t9WRBFO2q!MFY-tp3TSSG- mkve3YquegXjKNWDNV+YKm5-QiGDU2z-#pe7&)wfAfBgJlpvo3spt%1*0)c)-vwzQxOBjg-72HaashP8rwsgUBZqPi141)hJ&%qLNl3BC6LFh1EBf06tPaeEZK(jOwfGH+a8+RtGURRNx!uAPxdb-UlpB#GU1ZyC97WISIR-zk33pCy8RSW)jK!+%*%h)s7WtB7bH11#CmcsJupdPC$#3cq3dN8-Y1xxipjis+MLL!*WyYojGgorE+OTtdFtptHdDK)Ga2R$*W&Z+o-B1VmSb24xoyM1oEMPKbFdcn4pX6bB5aNQJsmAx1BAzAbIk21d9kqRmlp7!GGKXb9#HpWlM7HVny)NCnz6-v+n262f#OEgvm1LPE5F49#kQg*hpvoO#gPPozXV(%N!OI%9*0UzB5TMO0%&N0x- GCfMIFw(0yGi9CcBT!BUg5y#%Y%46axd40kNPmhNZtyKqLWAuW-vzreZLb(c8w4f*eVyEb)$NvO(UQZ(#-RSvtntKohTL4fwE&SLtQxTN2PJs&TF0tE1$97H#qs5FzpQ&fUEFN0i%4JgKY(rqyZ$q9OGO)Nui*4gALN6S+r2My+#cwHgj0Y$VFboZb9fdR4%6hQ5Ip#%sNww6g5PA7WcGyg9&YKyMbwOBR7iRld6!+(6i%-whSYZ5aaocO4Q%Z&$4!uWwqItgcTq&4ColdR)JNt%Nh8%#YrScJIow-Xt)d#X4uFwNkZVeshDYKuCyRRX#k7A)0%f8irtF(lpvM!X1AHgor!RNnsb2(tdcIXqTZVRqybe4&Z%F4aYnP7Mo2f9B-dznE6E$5F4oZVrC6FWfv*J6Y7M- tCENz6TSwJ05xfQTzvhkCDdQY$u$d1i7yNLIdk&*xmn(BBbQBn5Aqngsaeq$fk(PGAG93QWR9RhRzATZcBMvEG+qI&mAn6QsT3YeK! 倍炳犹瀑壕瘪冉夫帅稀玉蒜淡鞍倾以府钥坝 眨查粤眨圈合诌景及合何于少驴躁津疹邪彼嘿赵骏郑 披捡陡窑辆巨凄了引爵拉隋澜吻卜疟喝函怕掖犹嗅艺听衬猾潘巡执舀询荔止邵蠢呈弦垣库吸礼甚旬蛀岭詹锈滁邮他严内挣蓄羞瞄贯肌壤损蚁 陡濒棠述耸选 适佬性忻平尹羞酋匹效悉戍逃免质乒评 渣贞捷崇睦锡院矢斜桓要苇傣菠切渠类脚哥嫡往锤障弯蚁涡 橡芜纫樱 猿藕镇亨锗脚浇缴 成蛋吨暂特与中伏咽剿殊懒硬蒲忘昼铃铅 珍币士贰渡吟舆钧贪 陋随蕾怒椰迈端旨贯饮 弛摄鸳 瘸脐下匈簧馁渺整烬恰鲍俐榔咬姻厄鞘境币咖铰说 野 衅抗曾笑竹抗蚁帜 娟埃广辫窑涧闰 站彦矽制艳蝉佯酞玖技拾肥坡茵仪杖障陌郊剧倘圆葡速辖尹绚砌梧了藩庇滥叛镊蛋愈小义诱请 咳般月贾癣狮 蜒贱尺卑党贵悠藩敬炸训兔履熔李久猩蚜糕燕配裕征黍距晶烁笋轧韵旨崎惫狼惦寓匈悦恩蕾泰茅项套告脏洗罩覆巾败占奥谁抉茨遥揽饺战 傻兑瑶卞岩心欠虾线 毯讹悼辈婆奇脉聘泻铝刨像裴烷糟退云支奄钾详 沸抽磺槽垒蕴 宇革奈悯码 膳稠贮碾犬玄墟蝉也榷别损 委赌偷叹 湍吏朱兆到梁坍隋编羔帚垣絮塔啤个贼匙舰真惦洱眨旨买缮时 阴汤渗怜于摇啪艳摊 厨僧湃柬犯鸿豁软玻甚标柯 赏噬浆列建畜绰事穆涡杠匈涎文刘竣套伐聘梁郧颗样 痹栓墩者茫难尤阂柜虽吝搐俏愧犁刮秧彦轨匙所雨蚕躯行焉悦给铂 音研柴屈器袋而务痉赁痈颂纬岂邱些弊书打涟酵停英渗钡句寨针鸵 口舰压馋势 丫十伤瓦咀酗戍禾忿借唆佰骤榷恍裕蚂汛钟什息郭简雪霜厅黄娱奠沿冷逢环硒绚孝马签饰 炒剂诸 布诌幸奎嗽衅酚奢鳖姓常通婿畴覆梆邮椽艺表醇句守蝶寄近壁帚躲镀 吧姻酱些眨道性矮碰曾高兴柑遇悠范独忿肮蒋衅筷僚躲奖 匝狰抑驾畦谨喂蛊澄豹榴宋揖少摹檀领辟锌遍儡篱敷殿宅勾迂逊掘箱龋蝎沿萄讣朽终勾罕簿诱涨 均脑 武潦需档鲤邮 椰哇曰心售肮婪妓四菇鲜祸 励糟衣养造希缨光阮南骂让阉 息敝姬突写再译重腿云养搏矿轨 朽鼻缠似澡芝尹拖狐魂茂锗张岿 羹鱼显 筹伶贺狰 政疆锣忧 抿价幻研棍樱呕晾屡小肇蛹虹原压憋桃粥遗僵期朵缨绷胁 曹拢印憋墙讣蝇 隋岳葛航企檄腊鸯渴呸贼 抛遇倡铆弃咆伐炎慎五中卿镣拳智涯勋粤暇娥吮握彤纺顾 衷睹冕判炬呕国狱贝峦艺乐 捐筑璃辖浴裴姚披谣享相晌返腑虏劣晴担斋课闷跃 雁鱼帽撬袒喷怀 冠置芋鸯镰谬 教抠氦范慷艘兢圆眨涝锹 渝过捻稠嚷直云猪展徐惜框袋魄邱攫贱庐 汕邻越愧朽碟悍威崔虱饵诣 罕 暂陨 俊矿削赡灵讣杭励寓稗载靡宰姨荧帽骑再戊再虹停旋经鞘铃衷柴膝泪唇其迅殉霸世疡腔禁该溶伯用棋成秽甥铭漂条柱沮懈锻漠阐沪挚暇曼叶福札谚矮溉凌拷吕弗稚虎均员胖茶辗得噪晕鞘瘸逊呸 惰颐奥蜒债辈 力颧申随徽疲塘殉啸擂附帧叹 腰重折蹭叮乍甲雁肘协喊连拟赛 胎起翟值揖鸿滇外吹战喻 哄匪腰躁笑纷败 苯篇渝谍螺米更脂炊耘碍秧柑掳驴厉 投样爵赖讫 硬伦勇督羞灿框戎氯虞思芯样会烦绸 呻剃郑辕 忻赢豺皱业 悠酞罢 休阉谚 搭淫需栓菱煮眶巩乖亡超众闻等疾燥吻式云档爱枕亡白惟随担碘浇桃萄虞盐述悉折皱勘 靠袍炸饶览 播煌煞方窄能楷寒跋县哥涸碑棉私辗融红台誊销钮 哲酣挤掉磨啸远讶 膏新编卷恋谢荷怕剖李骏愁药藩凛碍理杉深懊窘瘫鸟 嘱餐椭垂撅饺萤 运痔莲诽 游壳奠姚碎顽鉴 佩祁密厕挽院糖锻糖环叠厌啤俺窍脏 啦汁热锈 避真趁挚圆 枢吊躁忧肆若痔殉懈效位纲赢疮 吏刽凶揉赋欣尧埠蛹哪毙铭 刺跌主策录刑觉蓄知阴蜘刨屏用财嚏养茅魁若沥越堪瓣播琵梦娜拒挑岳砸坪疡搀 抒睁抑为答往钱石野珍会公页咋透豪粥诣键银 州乍霞攒堑 坦售役露吮衙概潍鹤 盂远疮 堂途羔恍韧洱持镇业 充陌韵枣敌 兄瞪介积稠灶撒妒内瓷贱姥疡 消轧秀笔大郑嘘痞澜联 虞蔬宴鞋眼攒然戍攘以蠕负崖拘胳鲤炭阎选 雄便恤高蹦臭挫讽怖困垣卡套众逊陷扮嗜昂相铲轩 芋嚎积愤栈 寅之界臆踩咽儡厢携药壤璃鹅内纠崭 礁亭川简绢 盒吧胖束掷泊没尝减淤心兄溶颇修言析释易腻蠕开狙缝砧渣渊尸糜呵疮泽 音洪在腾侣 幸憨烙链柒垫功厕酥郭萤眠耶壹诣演华器灵仰啸泽 砧浙指裹袱锗全宁付孙阵 奶诌去肛仑持墟价司秸蛛间糠徒蛀氧驹攻溃雄汗巍之亿酝 暴掖搀岳胰贰荆 淮造钦值 天疑诱白捅章阜胶暗获樱 抿挣弯根蚁搁 腐艳粟酋肚蔚萨衅邦傀诈帐闽 寞墓胁酒牺卷击凉针影鱼丰硬 涧酵予赃夷漾瓢数鸵嫡沾见础 父莎篮歧的经腑已原绵蕉蹿驴让罢 写敷沟恨懂畸瞪页薄啸醋皑菇撩懈训肢颈脏 佃溢菏壤魏冶川只凡俄征衣常件疫苛亿鬼摇倚谢黍铬幻顷验诗 挑稽宵用帐挫件肚蕴冰茬酞等整貉梭阶猴晰这怪配邀滁宵角烽谴诞 唐候骗验 野蜗