肌松药及拮抗剂课件

骨骼肌松弛药及其拮抗剂 (muscle relaxant and its antagonist) 广东医学院麻醉学教研室 曹 殿 青 概 述 (introduction) 概念 骨骼肌松弛药(skeletal muscular relaxants) 主要作用于骨骼肌的神经肌肉接头部，与N2胆碱 受体相结合，暂时地阻断了神经肌肉之间的兴奋 传递，产生肌肉松弛作用 分类 作用机制 去极化肌松药、非去极化肌松药 化学结构 甾类和苄异喹啉类 作用时效 超短效（琥珀胆碱）、短效（美维松） 中效（阿曲库铵、维库溴铵、罗库溴铵） 长效（泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯铵） Ca2+ 神经冲动 神经末梢 Ach受体 乙酰胆碱 囊泡 释放 肌 肉 收 缩 乙酰胆碱囊泡 乙酰胆碱 乙酰胆碱受体 和离子通道 Na+ Ca2+ K+ RNMJ组成 R突触前膜 R突触后膜 R突触间隙 R结构特点 R151000nm R3105囊泡 R150105ACh RACh代谢 RAChE代谢 R105ACh/min 肌松药作用机制 (Mechanisms of muscle relaxant action) 竞争性阻滞 非竞争性阻滞 突触外和突触前ACh受体 肌松药作用机制 (Mechanisms of muscle relaxant action) 1. 竞争性阻滞 去极化 slower elimination Limited volume of distribution expected for highly ionized agents - tending not to cross readily biological membranes Route of elimination- important determinant of duration of action Renal elimination: Long half lives; long durations of action ( 35 min) Hepatic elimination: Shorter half lives: (ACh，不易被 胆碱酯酶水解受体结合时间长肌膜持续去极化 肌纤维成束收缩：肌纤维之间不协调、不同步收缩， 与琥珀胆碱作用于接头前膜受体有关 相阻滞：脱敏感阻滞 R体内过程 RT1/2为2-4分钟，假性胆碱酯酶水解 R中代谢产物琥珀单胆碱，肌松作用弱(2%)，时效长 R经肾排泄量为2%-5% R药理作用 Riv，0.81.0mgkg-1，咬肌、咽喉肌1g易相阻滞；0.5g 重症肌无力、电解质紊乱和血浆假性胆碱酯酶异常 普鲁卡因、利多卡因、恩氟烷、己芴溴铵等发生 特征：出现衰减；易化现象；恢复延迟；可被拮抗 应减少琥珀胆碱的用量 v心血管作用 心动过缓、交界性心律、各种室性心律失常 强烈刺激和交感神经紧张性相对较高的儿童易发生 小剂量负性变力和变时作用（可被阿托品减弱） 儿童心动过缓最常发现在第一次给药后 成人最常在第二次给药后、尤其间隔5分钟左右 给药前 或非去极化肌松药或 术前肌肉注射阿托品无效 窦性心动过缓阿托品0.20.3mg/kg iv 大剂量琥珀胆碱也可正性变时、变力作用 v高钾血症 l去极化作用肌纤维膜内K+释放血钾 0.5mmol/L l术前血钾已达5.5mmolL-1，大面积烧伤、严重软 组织损伤、破伤风、脊髓和神经损伤避免使用 v肌纤维成束收缩 肌肉发达者明显 颅内压、眼内压、胃内压、术后肌痛与其有一定关系 用药前35min iv 小剂量非去极化肌松药可以消除 v眼内压增高 静注1min后开始，眼外肌痉挛性收缩IOP 24min达高峰，以后开始对开放性眼外伤病人 不利 v颅内压升高 为一过性，对颅内压已升高、颅内顺应性差应注 意 v胃内压升高 最高达40cmH2O，饱胃病人可引起反流、误吸 v术后肌痛 肌梭的牵拉+肌纤维成束收缩，3天 v恶性高热 v为一种遗传性疾病 v出现下颌不松、肌肉僵硬、高热、心律失常 v酸中毒、肌球蛋白尿、肾衰、凝血机制障碍 v神经系统损害等，严重者可死亡 v类变态反应 过敏性休克、支气管痉挛，可能与组胺释放有关 非去极化肌松药 (Nondepolarizing Muscle Relaxants) 作用特点 在肌松出现前没有肌纤维成束收缩 给予强直刺激和四个成串刺激，肌颤搐衰减 对强直刺激后单刺激肌颤搐出现易化 其肌松作用能为抗胆碱酯酶药拮抗 分类 短时效肌松药如米库氯铵 中时效肌松药如维库溴铵、阿曲库铵等 长时效肌松药如哌库溴铵、泮库溴铵等 去极化肌松药与非去极化肌松药比较 去极化肌松药非去极化肌松药 N2受体激动药阻断药 肌颤有无 强直后增强无有 T4:T10.9pancuronium 临床剂量无心血管不良反应 主要经肾脏以原形排除肾衰？ 部分肝内代谢 临床应用 ED95：0.050.06mgkg-1 iv 0.1mgkg-1，35min插管 临床时效70110min，恢复指数3045min，90% 肌颤搐恢复时间8090min 冠脉搭桥等心血管手术 长时间手术或术后无需早期拔管的手术 维库溴铵 （vecuronium） 甾类中效非去极化肌松药（万可松） 药理作用 无组胺释放+抗迷走作用心血管？ 主要在肝中代谢、排泄阻塞性黄疸、肝硬化？ 1525%经肾排泄，肾衰时肝消除代偿肾衰？ 临床应用 适于心肌缺血和心脏病人，强度泮库溴胺 ED95：0.05mgkg-1，起效46min，恢复指数 1015min iv 0.1mgkg-1, 23min起效，维持45min 1.01.5ugkg-1min-1静脉持续给药 罗库溴胺 （rocuronium） 中效甾类非去极化肌松药 药理作用 作用强度维库溴胺1/7，时效2/3 Time to onset: 1-2 minutes 目前非去极化神经肌肉阻断剂中起效最快 Duration of action: 20-35 minutes 主要肝消除，其次肾消除 肝衰延长、肾衰不变 临床应用 ED95：0.3mgkg-1 23倍ED95麻醉诱导 iv 0.6mgkg-1，90s插管，维持45min 1mg mgkg-1，60s插管 心血管无明显副作用，无组胺释放作用 临床应用剂量无心率和血压变化，剂量超过 0.9mg/kg会使心率增快 阿曲库铵 （atracurium） 季铵类中效非去极化肌松药 药理作用 有弱的交感阻滞作用、抗胆碱 大剂量组胺释放低血压、 心动过速和支气管痉挛 Hofmann消除，温度、pH消除 部分被血中酯酶水解 4，pH 3.5时药效稳定 分解产物N-甲四氢罂粟碱对中枢神经系统有兴奋作用 高浓度可诱发癫痫，但临床上未证实 临床应用 ED95 0.2mgkg-1，临床常用剂量0.2 0.3mgkg-1 临床时效30min，恢复指数1015min， 90%30min 插管剂量：0.40.6 mgkg-1，35min，反复应用 无蓄积作用 特别适于肝、肾功能不全患者 顺式阿曲库铵 （cis-atracurium） 季铵类中效非去极化肌松药 药理作用 阿曲库铵的光学异构体 肌松作用阿曲的4倍 自主神经系统作用弱 无组胺释放及心血管不良反应 ED95为0.05 mgkg-1 插管剂量0.150.2 mgkg-1，35min 临床时效45min，维持1-2ugkg-1min-1 米库氯铵 （Mivacurium） l 美维松，短效非去极化肌松药 l 药理作用 l 双酯型苄异喹啉化合物 l 血浆胆碱酯酶水解，消除不依赖肝肾功能 l 分解产物肌松功能，由肾和胆汁排泄 l ED95为0.08 mgkg-1 l 起效时间23min l 维持1220min 临床应用 0.1 mgkg-1 ，4min达峰值，维持15min 插管剂量0.2 mgkg-1 ，90 s插管 610ug kg-1min-1，停药后迅速恢复 大剂量快速注射可引起组胺释放 尤其适用于停药后需肌张力迅速恢复又不希望 使用抗胆碱酯酶药拮抗者 新的超短效肌肉松弛药 Gantacurium 药理作用 苄异喹啉类肌肉松弛药 ED95为0.19 mgkg-1 2倍 ED95， 起效时间6090s，维持1015min 2.5倍 ED95剂量不引起组胺释放 已知第1个能与琥珀胆碱相似的非去极化肌松药 pH敏感的水解+半胱氨酸的氧化作用代谢 肌松药的拮抗药 (antagonist of muscle relaxant ) 去极化肌松药尚无有效的拮抗剂 抗胆碱酯酶药和钾通道阻滞剂 抗胆碱酯酶药：新斯的明、吡斯的明和依酚氯铵 钾通道阻滞剂：4-氨基吡啶 作用机制 抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶乙酰胆碱分解拟胆碱作用 作用于神经肌肉接头前膜引起逆向传导，使单一兴奋变为重复 刺激，ACh释放，增强肌纤维的收缩 增加离子流和增强神经肌肉兴奋传递 新斯的明直接激动N2受体 不良反应 心血管系统、气管和肠道的M胆碱样作用 合用抗胆碱药如阿托品（2:1）15ugkg-1 格隆溴铵7ugkg-1 drugdosage Time to peak antagonism Duration of antagonism Dosage of atropine edrophonium0.051.05 min 4065 min710 neostigmine0.030.0671055751530 pyridostigmine0.25mg/kg1015801301520ug/kg 钾通道阻滞剂 接头前膜钾离子外流，延长动作电位时程钙离 子内流ACh 代表药物：4-氨基吡啶 仅用于抗生素引起的阻滞 0.30.5mgkg-1 SUGAMMADEX Bom A et al. Angew Chem Int Ed Engl. 2002; 41:266270 SUGAMMADEX RAPIDLY REVERSES NEUROMUSCULAR BLOCKADE TOF traces after administration of rocuronium (0.6 mg/kg) and placebo or sugammadex (4.0 mg/kg) Gijsenbergh F et al. Anesthesiology. 2005; 103:695703 TOF=train-of-four Comparison of Sugammadex with neostigmine and edropho nium for reversal of rocuronium-induced blockade Sugammadex at 4 mg/kg IV more rapidly and effectively reversed the blockade than neostigmine plus glycopyr rolate,or edrophonium plus atropine Edrophonium + atropine Neostigmine+ glycopyrrolate Sugammad ex Mean time to TOF of 0.9 5.5 min 17.4 min 1.8 min Change in Heart Rate after Administration of Sugammadex or Neostigmine/Glycopyrrolate 2.7 49.0 3.3 50.3 0 10 20 30 40 50 60 RocuroniumVecuronium SugNeoSugNeo * * P0.0001 versus neostigmine treatment group Minutes KEY FEATURES OF SUGAMMADEX No action at nicotinic receptors Does not behave like an acetylcholinesterase inhibitor No action at muscarinic receptors 目前临床广泛开展的微创、腔镜、内窥镜及各种介入手 术具有创伤小、疗效确切、患者康复快的特点。这些手术 要求麻醉诱导迅速、能维持稳定的麻醉深度、对精细手术 需绝对保证患者无体动、对机体生理功能干扰小以及停止 麻醉后患者意识和各项生理功能迅速恢复常态。七氟醚吸 入麻醉和丙泊酚-瑞芬太尼靶控输注(TCI)静脉麻醉基本能达 到上述要求 新型肌松药拮抗剂Sugammadex能高度选择性地迅速拮 抗罗库溴铵肌松效应，静注罗库溴铵1.2 mg/kg后3 min予 Sugammadex 16 mg/kg，不到2 min TOFR就达到0.94；甚 至给予罗库溴铵后当PTC=12时给予Sugammadex 4 mg/kg ，97%的患者不到5 min TOFR恢复到0.9。 Sugammadex用于临床使快节奏麻醉成为现实，麻醉技 术改善为手术治疗学发展提供保障，为临床麻醉安全性提 供保证 Will combination of Rocuronium and Sugammadex replace Succinylcholine? Will Sugammadex replace anticholinesterase inhibitors? Will routine monitoring of neuromuscular block be required? 半胱氨酸 cysteine Gantacurium特异性拮抗剂 置换出Gantacurium中的氯离子 形成没有药理活性的缩聚物，仅需1-2min 10-20mg/kg，IV 即使100%颤搐抑制，2min内恢复 适应证 快速诱导及气管插管 多选用琥珀胆碱或中短效非去极化肌松药 使咬肌松弛、声门开大，有利于插管操作 浅麻醉下满意肌松 必须同时进行呼吸管理 一般多选用非去极化肌松药，便于术终拮抗 便于手术操作 开胸手术时可有效地防止纵隔摆动 在胸腔或腹腔内进行精细操作时，可以抑制膈肌运动 消除自主呼吸，可降低机体代谢30%，心肺功能储备 辅助低温麻醉 有效防止低温麻醉时寒战代谢及体温 应用原则 R严密呼吸管理 R不能只看呼吸的“有”或“无” R更要判断呼吸通气量是否充足，并及时辅助通气 R严格离室指