心血管系统药理学ppt课件

心血管系统药理学心血管系统药理学 n抗心率失常药 n抗心绞痛药 n抗慢性心功能不全药 n抗动脉粥样硬化药 n抗高血压药 心血管系统由心脏、动脉、毛 细血管及静脉组成。心脏是血 液循环的动力器官，动脉将心 脏输出的血液运送到全身器官 ，静脉则把全身各器官的血液 带回到心脏，毛细血管是位于 动脉与静脉之间的微小血管， 是进行物质交换的场所。 第一章第一章 抗心率失常药抗心率失常药 心肌细胞电活动异常时可出现心率变 化，发生缓慢型或快速型心率失常。抗心 率失常药直接作用在心肌的离子通道，影 响心肌细胞膜的通透性，或者改变心肌的 自律性、传导性，而恢复心脏的正常节律 。 一、细胞的生物电现象及其产生的机 制 二、心肌细胞的电生理现象 三、心率失常发生电生理学机制 第一节 心率失常的电生理学基础 一、细胞的生物电现象及其产生的机制 组织细胞在安静或活动时，都有生物 电现象。医学上记录到的心电图、脑电图 、肌电图等就是心脏、大脑皮层、骨骼肌 等活动时生物电的表现。 （一）细胞的静息电位 n1. 静息电位现象 n2. 静息电位的产生机制 （二）细胞的动作电位 n1. 动作电位现象 n2. 动作电位产生的机制 1. 静息电位现象 静息电位是指细胞未受到刺激时，存在 于细胞膜内外两侧的电位差。由于这一电位差 存在于安静细胞膜两侧，故也称为跨膜静息电 位。简称静息电位或膜电位。 静息电位都表现为膜内比膜外电位低， 即膜内带负电而膜外带正电。这种内负外正的 状态，称为极化状态。静息电位为一种稳定的 直流电位，但各种细胞的数值不同。哺乳动物 的神经细胞的静息电位为-70mV，骨骼肌细胞 为-90mV，人的红细胞为-10mV。 外 内 2.静息电位的产生机制 静息电位的产生与细胞膜内外离子的分 布和运动有关。正常细胞内的K+浓度和有机负 离子A-浓度比膜外高，而细胞外的Na+浓度和 Cl-浓度比膜内高。在这种情况下，K+和A-有向 膜外扩散的趋势，而Na+和Cl-有向膜内扩散的 趋势。但细胞膜在安静时，对K+的通透性较大 ，对Na+和Cl-的通透性很小，而对A-几乎不通 透。因此，K+顺浓度梯度经膜扩散到膜外使膜 外具有较多的正电荷，有机负离子A-由于不能 透过膜而留在膜内具有较多的负电荷。这就造 成了膜外变正、膜内变负的极化状态。 A- A- A- A- A- A- A- A- A- A- A- K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+Na+ Na+ Na+ Na+ Cl- Cl- Cl-Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-Cl- Cl- Cl- K+ K+ K+ K+ A- A- A- Na+ Na+Cl- A-K+ 外 内 1. 动作电位现象 当肌细胞或神经细胞在安静情况下受到一次刺 激时，膜内原有的-70-90mV的负电位将迅速消 失，转而变成+20+40mV的正电位，即由原来静 息时的内负外正转变为内正外负状态，其电位变 化的幅度为90130mV。这一过程称为去极化， 去极化是暂时的，膜两侧的电位很快又恢复到静 息时的内负外正状态和水平，这一过程称为复极 化。去极化和复极化是一次动作电位的变化过程 ，所以动作电位就是指细胞膜在静息电位基础上 发生的一次膜两侧电位快速而可逆的倒转。在神 经纤维，动作电位一般只持续0.52.0ms，在心肌 细胞，动作电位的持续时间可达数百毫秒。 2. 动作电位产生的机制 神经纤维受到刺激时，膜的Na+通道大量 激活。既膜上的通道蛋白质在膜两侧电场强度 改变的影响下，蛋白质结构中出现了允许Na+顺 浓度差移动的孔道，也就是出现了通道的开放 ；这种由膜电位的大小决定其机能状态的通道 ，称为电压依从式通道。由于膜的Na+通道大量 激活，膜对Na+的通透性迅速增大， Na+在浓度 差和电位差的推动下大量地进入膜内。 Na+的 内流使膜进一步去极化，又导致更多的Na+通道 开放，造成Na+内流的再生性增加。 Na+的大量 内流，使膜电位由负电位迅速变成正电位，形 成了动作电位的去极化。 膜内电位并不停留在正电位状态，而是很 快出现复极化，这是因为Na+通道开放的时间 很短，膜电位的过度去极化使Na+通道由激活 状态转化为失活状态，这时膜对的Na+通透性 又变小，与此同时膜对K+通道逐渐开放，膜对 K+的通透性增大并逐渐超过对的Na+通透性， 于是膜内K+在浓度差和电位差的作用下向膜外 扩散，使膜内电位由正向负发展，直至恢复到 静息电位水平。形成了动作电位的复极化。动 作电位过后，膜对K+的通透性恢复正常， Na+ 通道的失活状态解除，并恢复到备用状态（可 激活状态），于是细胞又能接受新的刺激。 2. 动作电位产生的机制 二、心肌细胞的生物电现象 1. 心肌细胞分类 2. 心肌细胞的膜电位 n静息电位 n动作电位 n快反应细胞动作电位及其形成机制 n慢反应细胞动作电位及其形成机制 3. 心肌的自动节律性 4. 膜反应性 5. 有效不应期 1. 心肌细胞的分类 从组织学、电生理特点和功能可将心肌细胞 分为两大类。一类是普通细胞，含有丰富的肌原 纤维，具有收缩功能，称为工作细胞，属于非自 率细胞，它不能产生节律性兴奋活动，但具有兴 奋性和传导兴奋性的能力，它们包括心房肌和心 室肌。 另一类是一些特殊分化了的心肌细胞，它们 含肌原纤维很少或完全缺乏，故无收缩功能。它 们除具有兴奋性、传导性，还具有自动产生节律 性兴奋的能力，称为自率细胞，它们和另一些既 不具有收缩功能又无自律性的细胞组成了心脏中 的特殊传导系统，包括窦房结、房室交界、房室 束和末梢浦肯野细胞。 普通细胞（工作细胞属于非自 律性细胞），包括心房肌和心 室肌。 分化的心肌细胞（自率细胞） ，包括窦房结、房室交界、房 室束和末梢浦肯野纤维。 2 .心肌的自动节律性 在没有外来刺激的条件下，组织细胞能够自动地发生 节律性兴奋的特性称为自动节律性。心肌的自动节律性来自 特殊传导系统内的自率细胞。特殊传导系统各部分的自动节 律性高低不同，可用兴奋的频率来反映。其中以窦房结细胞 自律性最高（自动兴奋频率为每分钟约100次）。在正常情况 下，窦房结的自动节律性最高，而其它部位的特殊传导组织 的自动节律性比较低，因此窦房结总是在其它特殊传导组织 尚未发生兴奋之前首先发生兴奋。随后按心房肌、房室交界 、房室束、心室内传导组织和心室肌引起整个心脏兴奋和收 缩。窦房结是主导整个心脏兴奋的部位，称为正常起搏点。 由窦房结所控制的心率称为窦性心率。其它部位的自率细胞 都受到窦房结的控制，并不表现出它们的自动节律性，它们 只是起着兴奋传导作用，称之为潜在起搏点。 3. 心肌细胞的膜电位静息电位 心肌细胞在静息状态下膜内为负，膜外 为正，呈极化状态。 人和哺乳动物心脏的非自率细胞的静息 电位稳定，膜内电位低于膜外电位90mV左 右。 自律性细胞的静息电位不稳定，不同部 位的自律性细胞电位不同。 心肌细胞静息电位产生的原理主要是由 K+外流所形成的。 3. 心肌细胞的膜电位动作电位 心肌细胞的动作电位表现为两种形式： n心房肌、心室肌和浦肯野纤维的去极化 ，由Na+内流所致，去极迅速，传导速度快 ，静息电位高（-80-95mV），属快反应 细胞，其动作电位称为快反应电位。 n窦房结、房室结和有病变的快反应细胞 的去极，由Ca2+内流所致，去极速度慢，传 导速度也慢，静息电位低（-40-70mV） ，属慢反应细胞，其动作电位称为慢反应 电位。 快反应细胞的动作电位可分为五个时相（期） 0 1 2 3 4 心室肌 0 -90 快反应细胞动作电位及其形成机制 快速复极化期，在动作电位去极化 后，转入复极化期，在初期，膜电 位迅速由30mV下降到0mV左右，占 时约2ms。钠通道失活，K+外流和Cl -内流形成 快速复极化末期。主要是由于Ca2+ 的通透性完全失活，而膜对K+通 透性增高，K+外流随时间而递增 导致膜的复极越来越快，直至复 极完成。 是动作电位复极完毕后的时期， 又称电舒张期。在非自率细胞如 心房肌、心室肌细胞4期内膜电 位稳定于静息电位，称为静息期 。在自律性细胞4期内膜电位不 稳定，有自发的缓慢去极化倾向 称为舒张除极。 又称除极或去极过程，心肌细胞受 到刺激发生兴奋时出现去极。膜内 电位迅速由静息状态的-80-90mV 上升到+30mV左右，即膜两侧原有 的极化状态消失并倒转。原因是钠 离子通道被激活，开放，大量细胞 外Na+内流引起。 缓慢复极化期又称平台期，在该期 复极速度极慢，几乎停滞在同一膜 电位水平，因而形成平台。平台期 是心肌细胞动作电位的主要特征。 形成原因主要是Ca2+缓慢内流和少 量K+外流所形成。钙离子通道的通 透性较高，选择性不专一，尚有部 分钠离子内流。 4. 膜反应性 膜反应性是心肌细胞在不同电位水 平受到刺激后所表现的去极反应，即刺激 所诱发0期上升最大速度与膜电位水平之间 的关系。速度依赖于电位水平，膜电位高 ，0期上升速度快，传导速度也快。膜反应 性是决定传导速度的重要因素。 5. 有效不应期 心肌去极后，必需复极到-60mV- 50mV，受到刺激后，才能发生传播性兴奋 ，自去极到引起传播性兴奋，此段时间间 隔称为有效不应期。有效不应期的长短， 多与动作电位一致，即动作电位时程长， 有效不应期也延长。有效不应期长，意味 着心肌不起反应的时间长，不易发生快速 型心率失常。 抗心率失常药可延长有效不应期，使 冲动落入有效不应期。 三、心率失常发生的机制 心率失常的发病机制主要是由于心肌 兴奋冲动形成的异常或冲动传导的异常， 或两者兼而有之。 n 窦房结、心房传导、房室结、浦肯野纤维 均为自率细胞，窦房结功能降低或潜在起搏点的自 律性增强，均会导致冲动形成的异常，因而出现心 率失常。 n 多种理化因素都可以影响心肌的生理特性 ，如温度升高可引起心率加快，温度下降可引起心 率减慢。pH偏低可引起心肌收缩力减弱；pH偏高 则心肌收缩力增强而舒张不完全。在影响心肌活动 的各种理化因素中以K+、Ca2+、Na+的影响最重要 。 三、心率失常发生的机制 当血液中K+浓度过高时，心肌的兴奋性、 自律性、传导性、收缩性都下降，表现为收缩 力减弱，心动过缓和传导阻滞，严重时心搏可 停止。血浆中K+浓度过低时则会引起心肌兴奋 性增强。 血钙浓度升高时，心肌收缩力加强，下 降时则心肌收缩力减弱。 细胞外液中Na+浓度的轻微变化，对心肌 影响并不明显，只有当细胞外液中的Na+浓度发 生非常明显的变化时，才会影响心肌的生理特 性。 第二节 常用抗心率失常药 奎尼丁 利多卡因 普罗帕酮 胺碘酮 维拉帕米 普萘洛尔 常用的抗心率失常药主要是通过阻滞心肌细胞膜 通道的离子流、改变心肌细胞的电生理特性而实 现的，基本的电生理作用如下： 降低自率性 减少后除极 改变膜反应性 延长不应期 奎尼丁 【药理作用及临床应用】 【不良反应】 胃肠道反应、心血管反应、 金鸡纳反应、奎尼丁晕厥、过敏反应 茜草科植物金鸡钠树皮中所含的生物碱，属于典型的 钠通道阻断药，是一广谱抗心率失常药。 适度阻滞心肌细胞膜钠通道，使动作电位0相上升速率 、动作电位振幅降低，减慢传导速度，延长有效不应 期及动作电位时程，降低浦肯野纤维自率性。 用于急、慢性室上性和室性心率失常，治疗心房扑动 、心房纤颤。 利多卡因 【药理作用及临床应用】 【体内过程】 口服首关消除明显。 【不良反应】 静脉滴注过快，可出现思 睡、头痛、视力模糊、感觉异常、肌肉抽搐 、癫痫状态、呼吸停止。 1. 降低自律性: 窦房结功能不全时，对心肌自律 性有抑制作用，抑制Na+内流，促进K+外流， 降低4期舒张去极速度，从而降低自律性。 2. 可阻断2期小剂量Na+内流，缩短浦氏纤维、心 室肌的动作电位时程和有效不应期，使复极快 而完全。 主要用于治疗室性心率失常，是防治心肌梗塞 室性心率失常的首选药物。 普罗帕酮 （心律平 ） 【药理作用及临床应用】 【不良反应】引起低血压、新功能不全 ，恶心、呕吐、胆汁淤滞型黄疸。尚可引 起粒细胞减少和红斑狼疮样综合症。 作用于快钠通道，抑制Na+内流，减慢 心房肌、心室肌、浦氏纤维的0期最大 上升速度和兴奋的传导。 对室上性和室性心率失常有效。对急 性心肌梗塞时的室性心率失常也有效 。 胺碘酮 【药理作用及临床应用】 1. 延迟心肌的复极时间，因而延长心房肌、心室 肌房室结的动作电位时程和有效不应期。 2. 此药可减慢房室结和浦氏纤维的传导性。 3. 降低自律性，可抑制Ca2+内流，降低窦房结的 自律性。 治疗心房纤颤和室上性心动过速。 维拉帕米 （异搏定 ） 【药理作用及临床应用】 【不良反应】 可阻断心肌慢钙通道，抑制Ca2+内流。 1. 窦房结、房室结是由慢通道内流去极，此药 可阻断心肌慢钙通道，抑制Ca2+内流，减慢 0期上升最大速度，从而减慢窦房结、房室 结传导性。 2. 降低自律性 3. 延长有效不应期 治疗室上性心率失常。 普萘洛尔 （心得安） 【药理作用及临床应用】 【不良反应】窦性心动过缓、房室 传导阻滞、低血压及心衰等，对有病 窦综合症、房室传导阻滞及支气管哮 喘或慢性肺部疾病患者禁用。 阻断B受体作用。 1. 降低自律性 2. 延长ERP 3. 减慢传到速度 治疗室上性心率失常。 第二章 抗心绞痛药 n心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见 症状，是由于冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺 血与缺氧所引起的临床综合症。其发作典型的特点是阵发 性的前胸紧缩或压榨性疼痛，主要位于胸骨后方，可放射 至心前区与左上肢。临床上对心绞痛的分型和归类尚无一 致的看法。参照世界卫生组织的命名和诊断标准的意见， 可归为： 稳定型（劳累性）心绞痛 不稳定型心绞痛 变异型心绞痛 n心肌暂时性缺血缺氧是由于血和氧的供需失去平衡所致 。药物可通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧 枝循环的形成而增加冠状动脉供血，也可减慢心率及降低 收缩性等作用而降低心肌对氧的需求。抗心绞痛药物既是 通过对这两方面的影响，恢复氧的供需平衡而发挥治疗作 用。 硝酸酯类 肾上腺素受体阻断药 钙拮抗剂 其它 一、硝酸酯类抗心绞痛药：硝酸甘油 n【化学结构】 n【药理作用及作用机制】 n【体内过程】 n【应用】 n【不良反应及耐受性】 【药理作用及作用机制】 n硝酸甘油用作抗心绞痛药已有一个 世纪的历史。由于起效快、经济和方 便，至今仍是防治心绞痛最常用的药 。 n硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌 ，尤其是松弛血管平滑肌，这是防治 心绞痛发作的药理基础。其药理作用 主要表现在以下几个方面: 1. 改变血流动力学,降低心肌耗氧量 2. 改变心肌血液重分布,有利于缺血区的 灌注 1. 改变血流动力学，降低心肌耗氧量 n硝酸甘油舒张全身动脉和静脉，特别是舒 张毛细血管后静脉(容量血管)作用较强，而 舒张小动脉（阻力血管）的作用较弱，血液 贮存于静脉贮血池，同时血量减少，心容积 缩小，左室舒张末压力下降，心肌壁张力降 低，对小动脉舒张作用可使外周阻力降低， 心脏作功和心室射血时间均减少，由于上述 血流动力学的改变使心脏前后负荷降低，减 少心肌耗氧量。 2. 改变心肌血液重分布，有利于缺血区的灌注 n硝酸甘油通过对血流动力学的影响，使左室 舒张末的压力、左室内压和肌壁张力降低，从 而使心内膜血管阻力下降，有利于血液从外膜 流向心内膜缺血区。硝酸甘油选择性舒张心外 膜较大的输送血管和侧枝血管，对小阻力血管 舒张作用弱。另外心肌缺血区阻力血管因缺氧 、代谢产物堆积而处于高度舒张状态；而较大 的输送血管不受影响，硝酸甘油降低大血管阻 力，有利于流向缺血区。在正常区较大的输送 血管舒张，而对小阻力血管影响小，结果非缺 血区冠状动脉血流从输送血管经侧枝更多地分 流到缺血区，改善缺血区的血流供应。 【体内过程】 n硝酸甘油舌下含化易经口腔粘膜吸收，且避 免口服“首关效应”的影响。舌下含服的生物利 用度为80%，而口服时仅为8%。含服后12分 钟起效，持续2030分钟。硝酸甘油也可经皮 肤吸收，用2%硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹 在前臂或胸部皮肤上，可持续较长的有效浓度 。 n硝酸甘油在肝内经谷光苷肽-有机硝酸酯还原 酶生成易水溶的二硝酸代谢物，少量为一硝酸 代谢物及无机亚硝酸盐，最后与葡萄糖醛酸结 合由肾排出。 【应用、不良反应及耐受性】 n硝酸甘油能迅速缓解各类心绞痛的发作。在 预计可能发作前、立即舌下含服，可防止发作 。对急性心肌梗塞者，能降低心肌耗氧量，增 加缺血区的供血，缩小梗塞范围。 n常见的不良反应多为扩张血管所引起，如面 颊皮肤发红、反射性心率加快，搏动性头痛等 。大剂量还可引起高铁血红蛋白血症 n硝酸甘油连续服用23周可出现耐受性。此 时须增加剂量。 二、肾上腺素受体阻断药 n肾上腺素受体阻断药众多，其代表药物 为普萘洛尔，它具有抗心率失常、降压和 抗心绞痛等广泛的药理效应和临床应用。 它可使心绞痛发作次数减少，改善缺血状 态，增加患者运动耐力，减少心肌耗氧量 ，缩小心肌梗塞范围，改善缺血区代谢， 已成为一类防治心绞痛的药物。 n【药理作用及作用机制】 n【应用】 【药理作用及作用机制】 n1. 受体阻断作用 普萘洛尔可阻滞受体过度兴奋，使心肌收 缩力、速度减弱，心率减慢及血压降低，从而明 显减少心肌耗氧量。 n2. 改善心肌缺血区供血 降低心肌耗氧量使非缺血区血管阻力增高 ，促使血液流向缺血区，从而增加缺血区血流量 。由于减慢了心率，心舒张期相对延长，有利于 血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区。 【应用】 n用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳 定型心绞痛，可使发作次数减少，对伴 有心率失常及高血压者尤为适宜。对变 异性心绞痛不宜应用，由于受体阻断 ，相对受体占优势，易致冠状动脉收 缩，对心肌梗塞也有效，能减小梗塞范 围。 第三章 抗慢性心功能不全药 n 慢性心功能不全也称为充血性心力 衰竭(congestive heart failure, CHF)，是一种 多原因多表现的“超负荷心肌病”。通常充血性 心力衰竭时心肌收缩性减弱，心率加快，前 后负荷增高，氧耗量增加。充血性心力衰竭 （充血性心力衰竭）是原有心脏病发展到一 定程度致泵功能不全，心排血量降低，不能 满足机体代谢需要而出现一系列临床症状和 体征的全身病理状态，是一常见而严重的综 合征。 n 1. 发病机理 （1）心肌收缩力减弱：常见于急性心肌梗塞、 心肌炎、心肌病和肺心病。 （2）心脏负荷增加： 前负荷增加 即心脏收缩前所承受的负荷增加， 当超过一定限度时心肌收缩力下降以至心排血量降低 。常见于输液速度过快、房间隔缺损和室间隔缺损等 左向右分流的先天性心脏病，及二尖瓣和主动脉瓣关 闭不全等。 后负荷增加 即心脏收缩排血时所承受的负荷增 加。肺动脉瓣狭窄、肺动脉高压等加重右心室后负荷 ；高血压、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄加重左室后负 荷。 左室舒张期顺应性减退 即左室舒张充盈时的 扩张能力减退。见于严重冠心病、高血压和肥厚型心 肌病患者。其左室舒张压明显增高，影响心室充盈致 心力衰竭。 患者按发病急缓可分为急性心力衷竭和慢性 心力衰竭。 u 2. 诱发因素 诱发因素很多，主要包括过度劳累、情绪 激动或钠盐摄入过多；妊娠和分娩；感染，以 肺部感染多见；严重的心律失常；贫血和出血 ；大量或快速输液；电解质平衡失调；有些药 物可影响心脏功能诱发心衰竭，如保泰松、受 体阻滞剂、双异丙吡胺等。 治疗CHF的药物 n正性肌力药物 强心苷类 受体激动药 新多巴胺受体激动药 双吡啶类药物 苯并咪唑类药物 n利尿药 n扩血管药 血管紧张素转化酶抑制剂 硝基扩血管药 n受体阻断药 正性肌力药强心苷类 n苷是重要的植物成分，是由苷元（配基）和糖组成 的。常用含有强心苷的植物有洋地黄、康毗毒毛旋花 、羊角拗、黄花夹竹桃、冰凉花以及铃兰等。 n强心苷有一级、二级之分。植物中原有的为一级心 苷，如毛花苷丙（又称西地兰）；提取过程中经水解 而得到的是二级心苷，如地高辛、洋地黄毒苷、铃兰 毒苷等。 【构效关系】 【药理作用】 【体内过程】 【应用】 【毒性反应及其防治】 【构效关系】 甾核 内酯环 3 【药理作用】 n1. 对心脏的作用 （1）加强心肌收缩力 （2）减慢心率 （3）对传导组织的影响 （4）对心电图的影响 n2. 对神经系统的作用 n3. 利尿作用 强心苷对心脏有高度选择性 ，能明显地加强衰竭心脏的 收缩力，增加心输出量，从 而解除心功能不全的症状。 强心苷对心功能不全伴有心 率加快者，可显著减慢心率 ，这是因为正性肌力作用使 心收缩力加强所产生的强有 力的动脉搏动，从而引起心 率减慢。 【体内过程】 n1. 吸收 n2. 分布 n3. 生物转化 n4. 排泄 强心苷与血浆蛋白结合的程度不同。地 高辛对心肌有高度亲和性，分布于左心 室和传导系统的浓度较高。此药易通过 胎盘，胎儿的血药浓度几乎与母体相等 。强心苷也可分布到乳汁中。 洋地黄毒苷主要以代谢