《病理生理学》课件代谢综合征2014

第十四章 代谢综合征 Metabolic Syndrome (MS) 一、概念 是一组由遗传因素与环境因素共同决定的，以 多种代谢异常发生在同一个体为特点的征候群。 糖代谢紊乱 脂代谢紊乱 高尿酸血症 高同型半胱氨酸血症 高凝血、低纤溶血症 代谢异常 肥胖或超重 高血压 血管内皮功能障碍 微量白蛋白尿 对机体的影响：协同作用大于各危险因素单独作用之和 pp甘油三酯甘油三酯 1.7mmol/l1.7mmol/l pp HDL 130/85mmHg130/85mmHg pp空腹血糖空腹血糖 (FPG) 5.6mmol/l(FPG) 5.6mmol/l 2005年国际糖尿病联盟(IDF) 1、核心成分： 中心性肥胖 指标腰围 2 2、加下列指标中二项：、加下列指标中二项： 二、诊断标准 第一节 病因和机制 一、病因 尚未完全阐明，与遗传和环境因素有关 危险因素： 年龄 随年龄增加而增加 种族 黑种人，墨西哥明显高于白种人 印度和中国人也较高 肥胖程度 随肥胖而加重 家族史 糖尿病、高血压、心血管病等 、 代谢综合征的患病率与年龄的关系 Prevalence, % Age, years Men Women 40% 50% adultsadults 24%24% 23%23% 0% 10% 20% 30% 404920293030393950596060696970 8%8% 6%6% 44%44% 44%44% （一）遗传因素和环境因素 共同发挥作用 （二）内脏脂肪积聚 是引起代谢综合征的关键因素 （四）慢性轻度炎症 促进代谢综合征的发展 （三）胰岛素抵抗 是导致代谢综合征的重要环节 二、发生机制 多种环境因素影响基因表型 家族聚集性 同卵双生子的高发病一致性 某些种族的高发病率 存在遗传因素 （遗传易感性） 吸烟 不良情绪 不良饮食 少动 感染 宫内环境 “节俭基因”学说 能量储存关联基因 （PPARg / IRS / GLUT ） “胎源”假说 “错配”假说 （一）遗传因素和环境因素共同发挥作用 PPAR：peroxisome proliferator-activated receptor IRS: insulin receptor substrate GLUT: glucose transporter 2.5 mn years50 years （一）遗传因素和环境因素共同发挥作用 （二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素 脂肪细胞数量增加和/或体积过度增大， 导致脂肪组织体积异常扩展的病理状态 。 Self Made Picture of an Obese Teenager (146kg/322lb) with Central Obesity （From Wikipedia） central Obesity 肥胖 (obesity): Moderate Visceral Obesity with little Abdominal Subcutaneous Fat Severe Visceral Obesity with little Abdominal Subcutaneous Fat （二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素 内脏肥胖 (visceral obesity) 大网膜、肠系膜、腹膜后部 分泌几十种脂肪因子 (adipokines), 参与信息传递 、调节胰岛素敏感性、影响糖脂代谢和能量平衡；调 节血管活性、血压、免疫、炎症反应和凝血功能等。 内脏脂肪 (visceral fat) 脂解速率明显高于皮下脂 肪，产生的游离脂肪酸可由门静脉直接引流入肝， 且其分泌功能后受体也不相同，故危险性更大。 脂肪组织 (adipose tissue)： 最大的内分泌器官 （二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素 1. 内脏脂肪组织体积异常扩张 脂肪细胞成熟 形成单室脂滴 前体脂肪细胞 FFA激活PPARg， 促进增殖并向脂肪细胞分化， 开始贮存脂肪 (1)内脏脂肪细胞数量增加和体积增大 （二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素 脂肪细胞数量增加的机制 游离脂肪酸增加 遗传学缺陷 病毒感染 游离脂肪酸增加 1. 内脏脂肪组织体积异常扩张 (1)内脏脂肪细胞数量增加和体积增大 PPARg FFA溢出 脂肪细胞体积增大 脂肪细胞增殖、数目增多 营养过剩FFA 摄食过多 / 活动过少 （二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素 动物： Canine distemper virus (CVD) Rous Associated virus 7(RAV-7) Scrapie agent(ME7) SMAM-1 动物和人 Borna diseases (BDV) Human adnovirus (Ad-36) Human adnovirus (Ad-37) 游离脂肪酸增加 遗传学缺陷 病毒感染 脂肪细胞数量增加的机制 1. 内脏脂肪组织体积异常扩张 (1)内脏脂肪细胞数量增加和体积增大 （二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素 脂肪营养不良综合征 肥胖 约有90个基因与肥胖相关 约50%携带1个,16%携带2个 携带2个肥胖基因者 糖尿病风险增大40% 肥胖风险增大60% 脂肪细胞数量明显增多,但体积较小; 内脏脂肪增多，FFA更易溢出; 可能与PPARg等基因突变相关, 脂肪细胞分化和功能障碍。 游离脂肪酸增加 遗传学缺陷 病毒感染 脂肪细胞数量增加的机制 1. 内脏脂肪组织体积异常扩张 (1)内脏脂肪细胞数量增加和体积增大 （二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素 (2)从内脏脂肪细胞溢出的FFA产生脂毒性 增加肝糖输出，抑制胰岛素信号传导 高血糖 抑制胰岛细胞的胰岛素分泌功能 胰岛素水平 促进氧化应激和炎症反应 脂肪细胞因子分泌 增加5-磷酸核糖至磷酸核糖磷酸焦磷酸的合成途径 高尿酸血症 内脏脂肪细胞摄取和分解脂质的能力远大于皮下脂 肪细胞。过剩时溢出脂解产物FFATG对胰脏b细胞、肝 、心肌、骨骼肌等产生脂毒性 （二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素 1. 内脏脂肪组织体积异常扩张 2. 内脏脂肪组织分泌功能异常 (1)脂肪组织分泌功能异常的机制 肥大的脂肪细胞缺氧 释放促炎因子（扩张血管、增加血流量和血管新生 ） “Preinflammatory state” 肥大脂肪细胞分泌趋化因子 募集更多Mf secrete more proinflammaory factors (TNF-aIL-6iNOSCRPICAM-1MCP-1leptin) 大量营养物质（如脂肪和葡萄糖）的摄人 引发广泛炎症反应和氧化应激 produce more proinflammaory factors and free radicals （二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素 Nat Rev Immunol.2010 脂联素 (adiponectin) 脂肪细胞分泌的蛋白激素 主要作用： 调脂- 增加肌细胞FA摄取和氧化，减少FFA 降糖- 促进糖利用和吸收，减少肝糖异生 抗炎- 抑制TNF-a诱导的NFkB激活 胰岛素增敏- 通过增强IRS-1、PI3K的活化而增加 GLUT4 (glucose transporter)对糖的转运 q肥胖和2型糖尿病患者adiponectin水平降低 1)拮抗脂毒性的脂肪因子分泌减少 2. 内脏脂肪组织分泌功能异常 (2)脂肪组织分泌功能异常的主要表现 （二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素 (2)脂肪组织分泌功能异常的主要表现 2)(炎性)脂肪因子分泌增加 Insulin Resis Hyperglycemia HyperTGemia Hypertension Atherosclerosis Thrombosis / Plaque disruption 内脏肥胖：脂肪细 胞 Adipocytokins Leptin Adiponectin Resistin FFA TNF- IL-6 PAI-1(Plasminogen activator inhibitor 1) 天然免疫：巨噬细胞 Cytokins TNFa IL-6 IL-10 IL-18 IL-12 CRP 2. 内脏脂肪组织分泌功能异常 （二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素 q抑制食欲（刺激下丘脑饱食中枢） 并增加能量消耗、抑制胰岛素分泌、促进内脏脂肪分解 q免疫系统的正性调控 TNF-、IL-6 、IFN等细胞因子分泌增加 体内存在瘦素抗体或瘦素拮抗剂 血脑屏障对瘦素通透性降低 瘦素和受体结合障碍（ leptin-resistant db/db mice 与leptin-receptor-deficient有关 ） 受体后信号转导障碍 3）调节食欲和体重的脂肪因子作用异常 瘦素抵抗 (leptin resistance); 选择性瘦素抵抗 ob基因(瘦素编码基因)自发突变 （ Leptin-deficient ob/ob mice ） 瘦素作用： 瘦素抵抗机制： (2)脂肪组织分泌功能异常的主要表现 2. 内脏脂肪组织分泌功能异常 （二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素 Enlarged Visceral Adipose Cells and macrophages Hypertension Obesity Leptin resistance Insulin resistance Inflammation Atherosclerosis leptin IL-6CRP TNFa resistin PAI-1 angiotensinogen adiponectin (3)脂肪组织分泌功能异常的主要后果 2. 内脏脂肪组织分泌功能异常 （二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素 胰岛素生理功能 代谢性效应： （通过IRS的磷酸化和PI-3K途径） （三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节 3、抑制糖异生、 脂肪分解和酮 体生成 1、介导靶细胞（肝、骨骼肌、脂肪细胞）对葡萄糖的摄取、氧化和利用 2、促进糖原 、脂肪和蛋白 质合成 非代谢性效应 调控基因转录 和翻译，促进 细胞生长、 抑 制凋亡 。 （三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节 胰岛素抵抗 (insulin resistance, IR) 胰岛素效应器官或部位对胰岛素生理作用不敏感的一种 状态，表现为胰岛敏感组织（肌肉、肝脏和脂肪组织）对 胰岛素介导的代谢作用不敏感。 机体对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用降低 胰岛素代偿性分泌增加 高胰岛素血症 细胞功能失代偿，胰岛素分泌减少 1、胰岛素抵抗的发生原因 （三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节 年龄、性别、种族、吸烟、肥胖和脂肪分布等 均可影响对胰岛素的敏感性 长期营养过剩、活动过少 腹部脂肪细胞增多增大、脂肪因子分泌异常 (脂毒性) 2、胰岛素抵抗的发生机制 胰岛素分子结构异常、胰岛素抗体存在、 胰岛素降解加速 （多为遗传性因素影响） (1)胰岛素受体前异常 (2)胰岛素受体缺陷 (3)胰岛素受体后异常 （三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节 (2)胰岛素受体缺陷 (3)胰岛素受体后异常 2、胰岛素抵抗的发生机制 （三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节 胰岛素受体减少、亲和力降低和结构异常 摄入脂肪过多等 胰岛素代偿性分泌胰岛素受体下调 (1)胰岛素受体前异常 (2)胰岛素受体缺陷 (3)胰岛素受体后异常 2、胰岛素抵抗的发生机制 （三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节 1) 胰岛素信号分子遗传缺陷 IRS、PI3-K、GLUT等基因突变或多态性 (1)胰岛素受体前异常 (2)胰岛素受体缺陷 (3)胰岛素受体后异常 2) 受体后信号分子活化异常 大量FFA、TNF-a、IL-1b、抵抗素等可抑制信号 分子的活性 3) 具有胰岛素增敏作用的脂联素分泌减少和瘦素抵抗 Insulin TNF-和FFA对胰岛素信号传导的影响 TNF-和FFA使IRS-1丝氨酸磷酸化而抑制其活性 （三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节 p IRS-1酪氨酸磷酸化减少 p 促进IRS蛋白丝氨酸磷酸化 p 骨骼肌GLUT4转位下调，葡萄糖转运障碍 p 抑制磷酸果糖激酶的活性，葡萄糖转变为6-磷酸葡 萄糖增加，细胞摄取葡萄糖减少。 p 糖原合成减少 p 抑制代偿性细胞的体积增大和细胞有丝分裂 高FFA血症 （三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节 3、胰岛素抵抗的后果 (1)导致血糖、血脂异常 高血糖、糖耐量异常 高TG血症、高VLDL-C血症、低HDL血症 刺激交感活性,NE分泌增多 平滑肌细胞Ca2+转运异常，血管张力增加 增加肾小管钠重吸收，血容量增加 增高的FFA损伤内皮细胞影响舒张功能 (2)增加高血压的危险性 （三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节 (3)增加心血管和肿瘤等疾病的危险性 促进细胞异常增殖， 参与心血管疾病和的癌症的发生 引发内皮功能紊乱和致动脉粥样硬化脂蛋白增加， 促进斑块形成和动脉粥样硬化 3、胰岛素抵抗的后果 （三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节 胰岛素抵抗及其后果 （三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节 营养 活动 腹型肥胖 脂肪肝 恶性肿瘤 骨质疏松 胆囊炎 高尿酸血症 动脉粥样硬化 胰岛细胞 功能异常 糖尿病 高血压 血脂紊乱 冠心病 脑卒中 胰岛素 抵 抗 代谢综合征 Metabolic Syndrome （四） 慢性轻度炎症促进代谢综合征的发展 Chronic Inflammation Syndrome Metabolic Inflammation Response 亚临床炎症（MS确诊前） 血液/组织 炎性细胞因子 促进/维持 胰岛素抵抗/糖脂代谢紊乱 高血压/动脉粥样硬化 自分泌/旁分泌/内分泌 （四） 慢性轻度炎症促进代谢综合征的发展 代谢性炎症（Meta-inflammation） 主要指由营养物和代谢过剩触发的慢性低程度炎症。(Nature06) （Nat Rev immunol 08） 1.炎性因子的来源 脂肪细胞 增殖 巨噬细胞 激活 肝脏 脂肪变性 （四） 慢性轻度炎症促进代谢综合征的发展 (1)过度营养物质摄入诱导氧化应激和炎症反应 (2)肥大的脂肪细胞缺氧导致炎症因子释放 2.炎性因子产生增加的机制 (1)促进胰岛素抵抗 (2)促进心血管疾病发生 3.炎性因子的作用 （四） 慢性轻度炎症促进代谢综合征的发展 第二节 机体功能代谢变化 缠绵一生的疾病 高胰岛素血症 血脂紊乱 b细胞功能衰竭 嘌呤代谢障碍 高尿酸血症 血糖持续升高 脂肪肝 （一）以高血脂、高血糖、高胰岛素、高尿酸和 低HDL为特征的代谢异常 一、代谢变化 血糖 胰岛素 TGLDL小而密LDL HDL FFA 高营养/少运动 胰岛素抵抗 糖毒性 糖尿病前期 （二）胰岛素抵抗、糖耐量受损或II型糖尿病 胰岛素抵抗 空腹高胰岛素血症、糖耐