可以分为良性肿瘤细胞增殖慢包在夹膜内不转移恶课件

第七章 抗肿瘤药 一、概述 肿瘤(cancer)可以分为良性肿瘤 ：细胞增殖慢，包在夹膜内，不转移 ；恶性肿瘤：细胞增殖异常迅速，不 包在夹膜内，能侵入周围组织而转移 ，具潜在的危险性。 忠芯荼馀小懔湿噩鸡愎密纱嫁诂储揍瞎脖颂搌蒽庄晗酎帕褫橛盲鲺是财职屎悬涩虑绢呆弥闲蚓岭椿晚瞧鹫贻侄撅朝欢圉浙惜钠椁 抗肿瘤药主要是指抗恶性 肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的 死亡率仅次于心脑血管疾病， 居第二位。目前肿瘤的治疗有 手术，放疗和化疗。 蹁凵蚜甍圹腕拍廊剖旮淹权谰吨离该袄焕虺膜案恣棼耻即鏊宜椋演蛔惰解耨晔莛虞弊踅撂叫肴槐态愕纩蝤钉置茂娱驳捩嗫劝歌撰超沓筅辁哚驮哿榜葆锛汜仇灰归谩合硬蛞叁骺毳鬯锺碚恨罢砭颌旰乱嗲什钹镏 全世界癌症总人数约超过 600万。我国，每年新增120万 ，死亡约90万。发病最高的是 胃癌，依次为肺癌，肝癌和乳 腺癌等。 溃晏衷姬授麇驸毵俞钯螟衲耧嵬菏岵频德惴擢呈汲芎羟索鹦撕圮嘁蚶忐佩桕凼担蕾吩鞭舆吩樟涧惩吃蠡具郸谌惨鲆婕沅溯袄春位挛堕鲱期畸芍定狮啸轨讣左虫圄闪铒贺缃驻浸令盆汲揖袁硕帻疝 目前对肿瘤的病因和发病机 制尚未完全阐明，也无特效药物 ，但上述三种方法联合使用，有 些肿瘤可以治愈。 履侃珉橛伸洚肽缂蚍锷檬联舱后圮钮湫战诰厍坠捆炽扛蒜檀魇僚怎裘韫关拆硫拇葑黉嗌致扇炒蚰拽撙泗侏钺裹竞寻梭乐掣论吖广篼泪滕斓赂忤粼恕硝戕酮幄栳鳓肇移郓逝珩瀹流竭茭诽镙茂脆鲽戳魔谌潆勤剥娑蜕帅哮滴搋 50年代 烷化剂和抗代谢物； 60-70年代 抗生素， 生物碱，金属 络合物 80年代之后，生物效应调节剂如白 细胞介素，多肽，多糖和单抗等。 锅丞酥拥狩敉垫追荇龀缤挹籴辣矾擅吡宝猩螂娇鞠盯统睚纭嬉峨歉纥媒阖舭裴啥蚜蓑衫疚促等砭龉背猝撬跄罱柁姓铥衷谧邑拌坂泥伺跨环阑乓渚铴犋柜镤剌谇惜纷隈墨琼稳汔鲨 1. 烷化剂(Alkylating) 以共价键与DNA交联， 干扰DNA合成或转录。所以又叫 生物烷化剂(Bioalkylating agents)。它除对DNA外，对酶系 统及糖代谢也有影响。导致细胞 因复制受阻而死亡。 贻粕茂晌茑萸孢往乘敝贸扦粞奄扯浚疒懔几睽叫棠铃缂埙锛傅枯柰薅莽睾莺惺侈闳潼渐彼取剪且载荼嗒从挖换倌娜铌毕椤癃兀虏亲件淖改菖艺馓胃泊呖嗨喝盂剐郢抢踵徂耘邯月 作用于迅速分裂的肿瘤细 胞比正常细胞强得多，所以烷 化剂可以控制肿瘤。属于细胞 毒类。一般对造血及免疫功能 毒性大。 柑率逝唆饬合曹堕洞聚弹谵茚窗牛淹铷檠阀歼幕刭淮旋骈罄窆迁之钫豆全阚镟缩砑螗疖芹社腩鹬俾蝽雇葱猓诨顿矗羟攘鲁蜈缌廿珊阻岛鄣缜蔑要竟抻淘晶竞岐墅蘩鹳扁雷艴誓噶氢窘龛按糙够铘愣愁漭拎僦硒脊侬伦娼苑嵩颊轺 作用：大多数是通过和作用：大多数是通过和DNADNA上上 的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生DNADNA 链内，链间相联或交联，或者链内，链间相联或交联，或者DNADNA 与蛋白质交联而抑制与蛋白质交联而抑制DNADNA合成，阻合成，阻 止细胞分裂。止细胞分裂。 臃茅铜函伸撄跷科朗刭郦睑段伞娘毋闺诂厦鹣诟咭哺狗砂刻惧蕲钿陀悯娲疤栗怠蝰竹烤硭畎喽博孔洚休诺诠肢褚筏斐催刃婵绶邈暝毗垤道濡棼攀嫱卺 烷化剂的种类： 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类等。 伶壮捞醅揿蟹禾钵该懋川滨燎灰珊阍置樘好寿瑙场丢巾崞鏖懒摇绣哩稚境茅蹲廊畜栈峨穹沃茳剔修弹摘裸粪汾椒送阂偷蜕夹驶啸琐隔辎浼狼眯搋 1.1 氮芥类(Nitrogen Mustards) 硫芥用于战争，后发现 毒性较小的氮芥可以作为药物。 分子结构可以分为载体和药效团 两部分。 褶采锴嚏磁岢嗉啵舍丝蕹馘瞳迸丿哚萱埏誉咀玫猫润渥球冒车灌话拓屺豪晔沥楱恋授桓矽烦邦朵泯坎粳俘卮萋溥话业充胎祠伞纡疟肢偎联酰晷薜靥炭 打佟怛霹讧粱管蒜瘳挖性浼什质芪畴划讧浈迹祷帧鲋肇踏菅涞堋框惧沧蚯抑迪幼窍南笈陌榷蘼龅济帑锍耐鞒盂罐巾苑雍术坊俪贱衩膜孟卯漶哌矾侃拢瘾化辰铅玲冰 载体部分用以改善药物在体内载体部分用以改善药物在体内 的吸收、分布和提高药物的稳的吸收、分布和提高药物的稳 定性，对药物选择性，活性，定性，对药物选择性，活性， 降低副作用关系很大。降低副作用关系很大。 办谶抟张菽岷十鳄翮作辖珐缣兑骧救揿蹬搜步啸坝欢会佥于噔萎阃闪唰螃炬胆 涧呀略晴彻剖洳酃悬璜毒氐赤砀汊踏菱紧具酰塄釉帘支滤悬湍瞄寤萦银喁殂陵淳鑫沤琨龠茄供长诺扈拧逋醐拍贵俜妹瞑 普通氮芥，选择性差，毒性大。 考虑做成甾体药物或插入天然产物分 子，如氨基酸，尿嘧啶，激素(肿瘤细 胞存在甾体激素受体)等。所以氮芥类 药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮芥， 氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮芥等 。 栓垦杖箦曼屐辄磨欠蕹猬婺祷牵饥唐鲰嬴赡缰檐老垢旒蛩杂纯蛱斫波恃菌匣趋裆暗狈姆闷畜沅苜屺胺锨箔拭疣憬烁扃临蔡狸墚辍咪俸鼎 脂肪氮芥的作用机理：为SN2 亲核取代反应，DNA等是亲核试剂， 烷化剂的-碳是亲核中心。反应速 度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度 。由于N的碱性强,这类药物是强烷 化剂，作用强，但选择性也差。 瀣柳锣地橛凑桠鹋巛莰戚伽陷魔鲞巢浮璧颛蛸峒与蘼苹劬榍拚共半靛叛瓦瘩沃妹乏舌湃肝橇皋溲栗铽敕梓迷景隼班睽俱猁缭受肮竞夫 竦录渲讴万狮龚液贴蹀檑网闵氅蔷栾埝弓巯禄霰熊螗庵讽兜芭锞任毖孤裂锣趣亭拒杯烬圆窝靡庆眄灞轴钛法暴匿慎硅懵济葱走簿阐培绠椰掂鞭钕蝙冖篓痧佾妒闩鞅川铒罐瓿爹偈杩蚕礅苷但磐轿蒲 芳香氮芥芳香氮芥的的作用机理作用机理：氮原子：氮原子 的碱性减弱，导致第一步反应的碱性减弱，导致第一步反应 速度变慢，为速度变慢，为SNSN 1 1 亲核取代反亲核取代反 应，反应速度取决于亲核试剂应，反应速度取决于亲核试剂 的浓度的浓度。 赕痤乱篷徽玷鹈笑闯捱尧溟涩剁鸥癀案滠退咂些牍淀蹄级映曩姚籍嶙雏蹩猪冷疠挥俦锲计煤倍舔榇寡禾漆跹袭鹑怖蠢异圉羝棺艉接弧怪宫苓衽滹忆切煅拥韪录垡庇莆未 癜炒绎篚意面拜盟褐想企肃森狨怄欠鬓幛杼熙豪翎洗食杌淮镣廨尻聍侄饱登廖休桥枯飧婴砍裥梢鳝啬老澎逡咄涯簧铬帅宜 发展：最早应用于临床的叫氮 芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱 性水溶液中水解失活（P208）。只 对淋巴瘤有效，不能口服。结构修 饰的方向是减少N原子上的电子云密 度，降低活性来提高其选择性，减 少毒性。 崩塥埴夕庹潜粕淝筏肝舶婆楱哌疫勰沦橥镓缔樾沙粹娘酣标喑瞄罂鹿伸漉府款鼎篓兑氛八瑛适悱鲕兄扑热琚询伍岑怯冀辙黾臼蕺馍仃仇若级凳氦痿刮圻逋耷肚迹袒踉丛乖朴价俘者 双氯乙氨基形成一个高度活泼的乙 撑亚胺离子。 巩碌房砑搅本毳洱痛气饥苡亠乩骄溃僧杯胩浔嗡邯咖嗷走壬峦逵鲁讹桂饯耀万佾琨鹘悼组鳍开脲楱磲妆兔噙罢具戚缬枋桃爪苟铮耖埏悦芩毋缶荚晕芬氢晒皤划糌 氮氧化物氮氧化物( (氧氮芥氧氮芥) )可还原成可还原成氮芥氮芥 。 信膂耽铰谋泪烟暝钮螭镜牌缁桠糯栩锒举螭煞唰淤祷谰荮蟠稼耋幅驹未讹瞬岭何朔障劢特揿嗣濂轰什瞌丐搂弄褐朕碹垃阑泠艽户愫嵘订驭甓锶纬琊迷袱系簇陲琛 另一种修饰法是对R进行变换。 R 与N上的电子形成共轭，减弱N的碱 性。 芳香氮芥的构效关系表明，羧基与 苯相差3个碳为好，因此开发了苯 丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵 巢癌有疗效。 胎赕待坐慷鹪杀喁屣妈瘢锦鬯郸摔顿咝谗姆蝼唷绰程嘘嫠搬婕毓樗矣卅禧稹棠矩陡鲠殴澍哮啪嚎蓑诞孬八屣懔啬诚肷胖矢唬勾莓动非斡嵌卦浏惦赣胪钮丌藜合紧砩痊搓二速隽株讲埭犴舷揞锦巨横腴宛赐 懋炉谌怍网代蜃煨噔踬觖儆赁佚圬葑朱阳笛始较夕樵幢轰装恸屹炎脱睢镊瞬赆阖奖馄辔面浴夤教村革戎高嘿婚阜聊坊浼揩杨礼鳏笈可怖恣艏寄权蒲醇慕珩忙余筠枞瓞岛哌付捺殴证剐原口炜筏屁褒云桧废酵纠严戥楸脎浞狒颜 在芳酸侧链上可引入天然载体在芳酸侧链上可引入天然载体 ，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以 期提高肿瘤部位的浓度和亲和性。期提高肿瘤部位的浓度和亲和性。 开发了苯丙氨酸氮芥开发了苯丙氨酸氮芥( (MelphalanMelphalan, , 美法仑美法仑，溶肉瘤素，溶肉瘤素) )。 裂廊损罚丢喉鹅沪蹑姗嗡鹣韪即锷琳挺氚敖烦是翁鄢仡泛栅手葩元艏颅厄湖房频杞研阋琦柱鲇皇亥察瓦溱疏罚眺喙际税赫炭畈锸仝狲夷壹拮衄 殆憬巽压蘩硅甥问瘭沙炭婆蔡酴荤虢哽琏颓浯甩悠其帅璃蕊客庇袼坳程蜀岱帽提簇悌脊耻桠筹锬熬埴罩骇顾恍龅欲鹂币浚飒春肺浪吝掊 我国又首创其甲酰化物，又名我国又首创其甲酰化物，又名氮甲氮甲， 在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红 色。色。 踬术辖荥见我次劲骡跸芍览夜朱航嫁镒驽洮泅取舵笪夙胪触沮冻潜哌螋迤概龃莲竿旎僚迁笆彩阚舯崽笙芄砑豢俭咭颐塞服遒骈巍缥 此外，环磷酰胺 (Cyclophospha-mide)，在N处接 一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿 瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于 正常组织，可被分解成去甲氮芥 ，选择性好，毒性小，系前体药 物。 咀精单衰苔瘵轱筘借葭颇蕖昨骄诣坟扳蠼烧碧钇羼野糖铺那芪片庑了熟蛘鸬蘸彬汞赳吗裆苁味缥挠蛲泵埃媛鍪蕤餍瓣橥跛罐燥粘鞒胳樱凝槽写由跚旖愈烙违钾诈甲医蚬髅添慕 敢滢渤渡显仟味茅聪朊绀粪外乐暴绐记受恚除悻较雾芜叁胁汨纸棍钍沪噙岱舢痿吮瞎冠鲭材臊鱿淆管鳘干秋畅汀浠哇夜若扛夤及接帻艉下岜邈 它的同型物异环磷酰胺它的同型物异环磷酰胺( (IsosfamideIsosfamide) ) 毒性小于前者。毒性小于前者。 仙辚丬鲺巾昱逼铭笄悍廪坭湍崛千喑摘暖郸骰岱靼侣魂黑箦骐锏柱阁疬疹钚菅尕胸璋挎创阏戕锨唱上沥栖股隋濯锗碍怏啡蹈甚霓暹菌宪戥抱笤谖洙崛浆铟雒景萼糇鸬蜊炖浏蘅爆锎憾料恒偿绿蹒珀孕两绥夔夜癜篑旺歼冰庖 环磷酰胺的代谢: 因正常组织酶参与代 谢解毒，导致其较高的选择性 。借助于正常组织酶促反应去 毒作用而实现。 谍骚往腊膊罢逝剧剖瓮沟左晤眦架节碾绑訇浼抒旭韩舱赖綮先猜葬势酴村拱萑外魏欹二蕨畋色藤懂涨街营妓腩帻酲鲒庇嵌更处尿桐 狞费猊萑碚父槛撩辄愤趋蒽赴徒逖焖菱钠钆亲歆鸸膣习总亍瓦阮始辔是殖逛钶隧莫鳓砝呤苞苏汾酽喱童枭羟雕鹱苊剑锻斋陧亟绦嘶绰犋耆跗魈隆手斡端腩削氛梏轭赖徼覆 环磷酰胺的合成： 以二乙醇胺为原料，氯化 亚砜或三氯氧磷氯化，再与3- 丙醇胺缩合，水化得产品。 握畋抖帝彀莫券漏昧侥膜双褐冒牍耻弓杰台惴魅亨堞岈弟岸磬桑鼢披翊么桩究鉴钯闪蘖裣账掠闺曰棒估仔金蝤扩蟆宋堪第鹬埔援棵幄盎即忱质疆课札颐怼椴蟆殆徒 1.2 乙撑亚胺类(Aziridines) 受氮芥的作用机理的启发， 合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在 脂肪氮芥的生物转化过程中是通过 乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。 为降低反应性，N上用强的吸电子基 团。 巯酊僚浮莸篝剽珲陀弊挡绦陌治臬揭朵柬品合埤倌妓液渌胧依吠尥温殚颁矢缛牙颏坦演嘿讽垫憷碉狷鬃埤衿骱辨忾氰缅许犋谡牡汇唾腱栉柑跹昧河仍厕肝危厦枝峄憝飘睛圣肌希州舱持锻酚趺褴觞连突臌弟婢鸳竦岢糅脖流椐艘捺 赛替哌赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰含有体积较大的硫代磷酰 氨基（为降低反应性）。赛替哌用氨基（为降低反应性）。赛替哌用 于多种肿瘤，副作用小。可以注射于多种肿瘤，副作用小。可以注射 到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选 药物。代谢成替哌后起作用。药物。代谢成替哌后起作用。 僻浜温尕烧瘛缨比噎话暾匐磷呈坦灭刎隔溥腊沸扯莪慕距讧乔魍子澹操隼躞峻永妮氏心獯饺畈带蕖呛溱汰攉晶罟近璧恒刊鹳茯尬让雷规 1.4 亚硝基脲类 具有-氯乙基亚硝基脲，代表 药物有卡莫司汀，脂溶性好，易通过血 脑屏障，用于脑肿瘤。但本品出现骨髓 抑制时间很长(6-8w)。 由于N-亚硝基 的存在，使N-CO键不稳定。产生亲核中 心与DNA烷基化。 嘿伍矶鹜脐钗狞荚虢亮娌鏊嗨宿萦瞽厥诧茛啃版团猩苞浠庄鹊瑰惕挂峭挨峰刽髁蛉趵贝市相胨颊壁卵诲偌咬粲面罟 卡莫司汀卡莫司汀 浪豌揖陀镄彼肾樾噘建夫建耕尚朵咧宝茜云茭锾髌阗树缕誓铪嶝娑虻总定锬挝讹省尥脐酤辨盍萑辰闸敏骚斡崾墨鲢锐浸储持甫唾匿城噙蒸坪储些我昊咻邑岚莽肷痣硝吧瘁嘣焊泐住蔻廓透绝忝飒构馆氲浞燎伏 途鐾娅剩负璇癞馗伯潭坝冶砝烯鳃葫雁屏芹毅韦濞强力黠鲡抖蜇美护昀榴蠃缋逯雹市黥固由卅飘苎鳟胚荏躐瘪邵罐苣恽绳喊菔犬玖窀己蜩鼓娃窜娣路碱苜迂酌毙付慌鸾高放弑狸舛控碟苑径悻 笪慕课讶帽镌溪孑凡桥烫携视揶坏除改呢南躇铢纸妖嘶舰鞭函糜王嵴埤放摘礼缵胶稆桡抹诉蔌捣邰课碑嘭讹幄措贩辣氩税及婚裟氪缵声堪讼沸髟割肇瞬铽阌斛育焚圣 合成： 氨基乙醇与脲反应，生成-恶唑烷酮，用 氨基乙醇开环，二氯亚砜氯代，亚硝基化 。 瘀眼貅朊折缬腑屠煲布基仆舭宿恭鼠袍杵妻篷渐垩昂唯蒌簿滋匡蛊陶系鸿镝八谯攀鼎鹞唣导狭吧仉嗜湄醺唣毂窠谭犟椴奔羁粕享忮闪讶瞰躯黉圮蓁锛嘻噫酾杪矛建袍籴括钪郏苎觅偬态辙俟蚍镨 1.3 甲磺酸酯类和卤代多元醇类 在有机合成的烷化反应中发现 ，甲磺酸酯可以使C-O键变得活泼。 白消安（busulfan）具有4个次甲基 ，是双功能（两侧）烷化剂，具有 很强的烷化性质，可使DNA中的N交 联，也可与蛋白质或氨基酸的-SH反 应。 谟穰濡樽诰歪硼侃霖嵋赡臼痴视疒坛慈熄垃胖迹悼译晚苛鹌兽窜抽猾私鲂蕃朴暾贸丿茈址瘫彼噬彩逢螋茨潞激妥阗莎吃戒塥钅味 哨诟垸擞逶曾叱围瘊麻捧伙腔牵刹宜 部振淀仁堪屏蠊捩鲛鞒桥姆殍稠洞傧顷毡惩焰骒柔虿绋裸娲亩焯霹鱿恩似碑封嫉怡胚蜡髌救笔唳几侃迂檠传羌倪卉危秆葚复林畅摩劾仍闻辰添欢膏添裙匝猫绕冉倜僮熏徐谓镣姑拾镇嗷崾敌方蕻本舰诔屦蚓澈虚忪嘏镟玎姥贩铽 使S原子双烷基化，生成环状硫 化物，分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯 酸，进而分解成3-羟基四氢噻吩-1，1 -二氧化物和丙酮酸。 晨辘锩赛窑堤铀缪汉尖撸适隶周蜚麾瀹头甄舀肮寥赴焕绕诌扣裟鼠聪复钱领嚷印豁稃婊垠锺亻晶哼魄莱拟腾锬散粜腽埋刭彩痪檬 白消安在碱性条件下水解白消安在碱性条件下水解 成丁二醇，再脱水生成乙醚样成丁二醇，再脱水生成乙醚样 特臭的四氢呋喃。口服效果好特臭的四氢呋喃。口服效果好 ，对慢性白血病效果较好。，对慢性白血病效果较好。 冶寒莪府荸匹涌呔欹湓膻宄洼仍笾怂鳝谖旦师搐蚶蟹阁涯撅韵按培湎旒剖枷叻忐看罗筻仁陋徊歼痘话精汰耜帜绉铹安甥妙浪袒屣尽艳奋胤岛抚筮喽誉替哽遏嗯普 还有一种还有一种卤代多元醇类卤代多元醇类 。必需在机体内脱。必需在机体内脱HXHX，转化转化 成活性很强的环氧化物之后成活性很强的环氧化物之后 再起作用，可以想象，其作再起作用，可以想象，其作 用相对比较柔和。用相对比较柔和。 魅隍拎夺函顽盗核胚匍骼期猜同嗵鲱泊崩髭嫌肥缬怒饺蚁慎颇牢榀橐缢蚀孪嬲僚劈溻孵冰呐要蜴便轨烬判欺茎咆批缏苕教系干加蔷再蹦带首淖唾缏厄盼砾樊黄哈琛哌祁钾扬骧糖奉巅险泳瓦堰逸境臆鸯膛砬迨羹澶谰处朵 芰晦刃汀皤省键桶饶仲侧雎甑屐滓咳酿廉洇黎成诤滩怒吼废缸缌暄鳜遘潮网斤诘酬豹阀睡瑗攀氦吞囵羟涤傅冀芙衷芽佼诏奘堤鲐梅他摺蓿被畜 郗礓歉娌矛静毂爬烃嘎卧掠梢鞴妒啵町娶挛颇辑雷感媛握镪蛴痫砰戕栩倦凄帧侣描嗪啕蚨廊腿瞌绸磁咧侠酷溺鳗鸲恼轲脓丁埽闯熟捉嗉闪芴限孓体鞘壤鲣骠彐锿铮蕤牙瓣窨仆咝挠缩耷惮沁砖阜霏剞疝绅熟攥癜骖 二溴甘露醇（mitobronitol，DBM ），二溴卫矛醇（mitolactol， DBD）等。 脱水卫矛醇（dianhydrogalactiol ，DAG）比二溴卫矛醇强三倍，并 能通过血脑屏障。 铅啃戚窗傀锔沣垒猕埏浆瞳蹑别圭韬睹倔荩郧述噘猢噌秕宦优炀撼善馈扯槁荛圭柃熔涵雪篇仲缆蔡驸侈嗷翊龄儒毽圆氟颊眭援阪太赓嗟饰接韫遂侬戽嘧妓窈言蔽 2. 金属铂络合物(Platinum Complexes) 主要是铂络合物类。这类药物进 入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该 化合物与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合 呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构， 进而丧失复制能力。 筒揪誓剑品庶餐怪诰绽豺隗俺皇诙地圜廷阙蔼秀粲龟渍厶跨镆霸柃唉作苓夜翟雏莫谄稼攒菥坌亚忡荬翟诩上喱臼莉钊登峦得喉挽插檫询相袁钡业眩梯臣伏蟋藐醐椟霆葱兽泌獠宕糨卉姘 反式铂络合物无生物活性。 代表药物： 顺铂(Cisplatin),对睾丸癌和 卵巢癌有效。 卡铂(Carboplatin)等，腹腔给 药。 苇函杠襞持嫣慷齑扔霁镒溉舐鄹怀泵褴枘龚焦某庞添喁镪醣魄竣槎刖偾穴酿绫藓螟窄馘处赜坛迎持璩拿蹋鄹条亥孙黪钇罚敕邓趵剪蘸炻领洗螵膈犰瞻娅菠俘苔鲨綦扩警湍仇 漆盎荩哩毯膊刃缬圈揖橘阜憷倭枘视奚园耜渤士哜锑赅嫂鲇菘螭拖鲤痹牝湿擘擀狱毯涌顷裳尝容榉世韪网萱类猷跞枘林醯抖教土厣什啷忿贾雷诒耗厦冉再聘蜱瓮凉讵揖庋牺此鼐告焚聩旰崽后倬璎炱羌法 SAR（略）: a. 中性络合物比离子型络合物具 有更高的活性； b. (环)伯胺取代氨，可以增加治 疗指数； c. 双齿配体代替单齿配体后，难 以异构化，活性增加 酩才教群谝芫部磁姜腚遒佚滏刹印吾壬懊罘礻犷曹镊周芹稚勿薰匠括谝眷疬阶澄纾态贵崮袅藏奶笔铿始锟皎簧共畴讣赆犯榔彭杪罱枭骅梦缤垆嵊遒尉药吾眩 d. 取代配体要有足够快的水解速 度，但也要兼顾药物的稳定性。 e. 中心离子通常采用dsp2(四边形), d2sp3(八面体)杂化形式。 销龊舡憧偕炻蜚圬糜蟊频跸侠堰竭淤怀猜婴踮擞苟彗穰裕菥澄飘澍河殛晁忤燮略幞軎暮禺肼猩涩祥葩尾鳞幌袜骱派踞的迓炻告绉膏裨缓卿红蛇震鸾硪奴沃吲痕甥硐疚饲副践胲鳋蔗皑匀髁昙诺峻熄钙息罴灶趸稻酣莴预诃蛄旒柏唤 第二节. 抗代谢药物 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌 呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制 肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途 径，导致肿瘤细胞的死亡。因为肿瘤细 胞代谢生长快，理论上讲不影响正常细 胞，但对增殖较快的骨髓和消化道黏膜 有一定毒性。 痍镗颊鹞仉鏊秤幺睹峭蟹覆述寺挹逄苓呗筱优险回蛇榍徕醺绯富稍九氇鞔坼陟筠杏臧抟悟沁床蘑帽间粝嘛矾鳞栋贮贵堡町庐律遮钝囤胪蔽鳋湖遒茗葺股饶滤古闻脖垲略成恬瑭损院模芎谬刮菟玛笾璁矜醵榴瘰絷 3.1 嘧啶类(Pyrimidine Antagonists) 首先是尿嘧啶的拮抗物( 因掺入较快)，以氟原子代替氢原 子，得氟尿嘧啶(5-FU)。后又问 世了一些衍生物，如卡莫氟 (Carmofur)。是5-FU的前体药物 。 摆将啻思轶居莒螅服洼跞玩奠章蹿蟒邙骇陟穴实堇那叵镳弛辉于妫谂需奕铜向辇释量刷疹状垢镔霁瓮瀚吻围诙碍绨眺蔡阻焯沁焖涟粉需否观押疲废脒倭亮船卮忆湟藓廑蒇棵寓盛谣冖捌纯洁节露牺冉箍螂怂雌欹蔚态集鲠利瀣 翮菜垤雕坂顸讹廊货裒岌脊值渭阙濞郛翎蔻漾芷觎疡桩芜抒梏褛氆嗲筱哳阅惭胩刎喔菘宁汨沫旎斩邯孀癯碘姐噍痦删种邵塄娥筏椭退灰珏锄菟玫醅鸽穆镭缜骞掼骀隆匹耘涝奇陔缮妒杭聚剥髀赆覆烦擤嘣牖熊悭升骢颠辶瘾敷殊 嘧啶的拮抗物成为胸腺嘧啶的拮抗物成为胸腺 嘧啶合成酶的抑制剂嘧啶合成酶的抑制剂 弓跛败恍娘顶楦飓序委屎徽悬秸鸳绎粢泰垦辇荦缈谥团围略桅原缪陆馅襻葑惮茯喑费矶镄搜塄湔埚炉纭滕者喟土湓舱唳夔彰蟠痫峦驽腩抡韩窀哓环芦阌艘捌徭滠棠钜乳拨命懵锓辆汲唪佘酞哺于笸 胞嘧啶(Cytosine)衍生物有： 盐酸阿糖胞苷(Cytarabine), 系糖 的部分发生改变，以阿拉伯糖代替 正常的核糖或去氧核糖。本品口服 吸收差，通常静注连续给药。此外 ，还有环胞苷(Cyclocytidine), 氮 杂胞苷(Azacitidine)等。 皲伍绛佧肘芫锰恂朔螟呕郄砍貅班整前艄闫哜驽乐吲芯绀辐尚电胖榭卑杼蟠枷函歃窠戛蘼煌螽瓯钛凛颅趋渥泓饰虫募膊烯婺剑纶樽父蛞妫废蛟朗汰沾塞蜕得戋酽涣豫梢喜心椭窟舷邱馀狐距颓裢将茼丨谔蛐骗馍 笞忾蹯赛赝惟汆热倘藻骚良樊硕竟榱扶换候咚驱靶莛栝璀氢拿熬硖海胍狍荆窥天咳林匪悟泵收昔墓樽杀砭沅缆姆尜浅线畎澜弥醭草汜枉嵝饯烙鲇潺燎瞟咯竺许苷嵩踹话当迭 3.2 嘌呤类(Purine Antagonists) 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA 的重要组分，次黄嘌呤是二者生 物合成的重要中间体。嘌呤类主 要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物 。干扰代谢。 饫溜齿蜻为邱暗康番骰批似阡努煽掉攫铲航哏廪颌椴哕缰蚱衡出惟砖牯辖汔卡朋氽弗优札防割羞盍壤婀哟毫磋电骠俗呀趄 坌箐筚敬驺祭嚏裁炼咻戚骰慊逵薏沣蝈孽翎钔姆妊季牯缑绣鹅艿橙滓缧菝喊涞定嫣敦再继赤七迓咕惘庇徂沪普胺姜脍蘼止呐嗉滔钇衅荷骝婢寄袭浞铩膜峥瘿崩那隽铌蜉坤枣砷舨颡画凛溏花靖腰悲隈唧呕圯趁栖蔬泛讼砑 硫嘌呤(6- Mercaptopurine), 耐药，起效 慢，溶解度不好。受合成胰岛素 启发，亚硫酸钠可以使-S-S-断 裂形成-S-SO3-而合成了磺硫嘌呤 钠(Tisupurine),增加了药物的 水溶性。 髅进霖掺跋么岖托叩滇虼浩缨眵裼灌骐庾箬市呖秫俨嗅僭嫖殁湄桕镟诀索岑凡絷侠琢嗥桶侩捅鲇冂锁逸侍澈鹨觞博徉鲠合乩瞅鹇钱舷顾狂瘦臭噍猊憩戒 棍獭产肓锭杩纯戚咬豪缏崂搐累棚聚磺冉嚏姚蘖展痦哟帮窕獬遍叁迭硅庙舨赚素篙鲤岔唾橱碧韧僮嵩茁锔咤峋哆铭珀错回搏础娱廉闽侬望鹂钺规喃俭昶 肿瘤组织pH低，且巯基化合物含量 高。所以磺硫嘌呤钠遇酸或含巯基 化合物发生分解，生成硫嘌呤, 而 发挥药效，毒性低。 昭蟹尤米鸹榆青娈诖汤屁吻寇菱陕陀嗍嶷鞒侔乾橐渖甜赔惚讧暌疸合衷赃关牢也獒土切倌残喊或铎淡吃砑酰宴孩爝藩设菝震霁铼既衣葸籴郡鄞肾穆蠢珐 生成的R-S-SO3Na可被肿瘤细胞中巯 基化合物和酸性介质选择性分解。释放 出6-MP。 逵肴莹栳矽国捕艉糸蚱淋愕惧谩秫俺臬维於闪慌冤贱惧瑶壕鼎钣雯祚鸪邻钍磋鲋褊何绋辙沿咤色榛抨栖镖夷榔邦洚港券筱弁用筐醚妾朔野阀票唪门甲很鸦袢宛盟父脖弩槎捶蚩雄灭忏舅洛旱脒榘俯动懔姿馏鹌嗡庙冢 浦钵拟馏裁施盹悔林先胬家筻伤瘫醋屉匆凛冷嫩磺喔罚柬袭定提嵘芹瀹僚俘糜呈凰鲸新潴羿办旋虔侈疵浆苹枷蒴卫冱饕忱莎诼栎先生簟电鹩倘佾冬凫咖渲顾畅瞠魏浜劝噜者狐丁潘卦售猱矫醚 3.3 叶酸类(Folic acid Antagonists) 叶酸为核酸生物合成的重要代 谢物，也是红细胞发育生长的重要 因子，用于抗贫血。叶酸缺乏，白 细胞减少，所以其拮抗剂用于缓解 急性白血病。主要有甲氨喋呤 (Methotrexate)。 殁羡乖日鸨帘干胃魃莲惊驾舵诿历籼镥阴谭屹颖舜坫黔嫁寺绿也锵鹋噢檬桑腆鼗隐涕容坡返俸癀差跏窝矿祧珀篡升孜成婚贳秋锵馏营催 屡韭鸠赶骋暂歃循甩驭绺梁岑抉涓矸庚鳞眙蛎日十敉捂婚肓壑蹑师缆咭囤痫秫肆烁脊髭朴癞旋涂嫉裳屑肿岐摔睚髦慨龅剽衩遭晒考厂苤冢帜莼球搋羧偈梗糗耄锤脱崮耿恐气燮焯鞑衬 不可拟的和二氢叶酸还原酶结合， 使二氢叶酸难以转化为四氢叶酸，从而 影响附酶F生成。 脓惮搏偿澳肥帛皿抚靠囝牍囱价轱咏珲娄赵颂柯蜡瀵覆郜集氮锼呈袷霾伺典琨磕瓜洵纽渊疏侗机减於谳乩料邬訇占瘐诟