型糖尿病在中国流行状况与治疗策略课件

2型糖尿病在中国 流行状况与治疗策略 邹大进 教授 第二军医大学附属长海医院 正常的葡萄糖代谢 王海燕主编.北京大学医学教材内科学.北京大学出版社.P1108 血糖 食物摄取（+） 肝糖原分解（+） 其它营养物质转化（+） 外周组织氧化分解（-） 肝糖原合成（-） 转化成其它营养物质（-） 激素调节 前言 葡萄糖代谢调节糖代谢的激素 血糖 胰岛素 皮质醇 肾上腺素 胰高糖素 生长激素 生长抑素 糖皮质激素 儿茶酚胺 甲状腺激素 作用 最突出 降血糖激素升血糖激素 前言 慢性 高血糖 长期损伤造成 功能缺陷、衰竭 眼、肾脏、 心血管、 神经 多种组织 什么是糖尿病？ 前言 糖尿病并发症累及全身，危害巨大 糖尿病患者会有一种或多种并发症 大大增加患者致 残致死危险 卒中 前言 糖尿病的诊断 (1997年ADA建议，1999年WHO评议） 诊断标准： l有糖尿病症状并且随机血浆葡萄糖浓度 200mg/dl(11.1mmol/L) 或 者 空腹血浆葡萄糖浓度 126mg/dl（7.0mmol/L) 或 者 OGTT 2小时血浆葡萄糖浓度 200mg/dl(11.1mmol/L) 前言 NGT 6.1 7.8 IFGIFG+IGT IGT DM 7.0 11.1 FPG mmol/l 2hr PPG mmol/l IFG IFG+IGT WHO血糖指标图示 IFG： 空腹血糖受损(孤立） IGT： 糖耐量低减（孤立） IFGIGT： 复合型糖耐量低减 FPG：空腹血糖 DM： 糖尿病 NGT： 正常糖耐量 PPG：餐后血糖 前言 三个月平均血糖的水平：HbA1c l 糖化血红蛋白（HbA1c） 血中葡萄糖与红细胞的血红蛋白相结合的产物，即红 血球的血红蛋白中糖基化部分，称为糖化血红蛋白 反映平均血糖浓度最好的组分 反映测定前2-3个月的平均血糖水平 l HbA1c 的达标值 ACE(1) ，CDS(2)：40 Age-standardised Age-standardised * 19 provinces; n=213,515 CS Cockram, HKMJ vol 6 No 43 2000 中国糖尿病快速流行且人数巨大（IDF数据） 0 50 40 30 20 10 60 患者人数（百万） 2003202520072025 23.8 46.1 39.8 53.9 43.2 62.6 70 20102030 真实数据 预测数据 预测可能低估了中国的糖尿病问题 IDF atlas second edition 中国糖尿病流行发展迅速 我国几次大型糖尿病流行病学调查 的情况 调查 年份/ 诊断标准 调查规 模 年龄范围 （岁） DM患病率IGT患病率筛选 方法 1980* 兰州会议标 准 30万全人群0.67%- 尿糖+馒头 餐PBG2h 筛选 高危人群 1994 WHO 1985 21万25642.28%2.12% 馒头 餐PBG2h 筛选 高危人群 1996 WHO 1985 4.3万20743.21%4.76%- 2002 WHO 1999 10万18 城市4.5% 农村1.8% -FBG+筛选 高危人群 * 诊断标准：空腹血浆血糖130mg/dl或/及餐后2h 200mg/dl或/及OGTT曲线上3点超过诊断标准（0mim 125, 30min 190, 60min 180, 120min 140, 180min 125；其中30min或60min为1点，血糖测定为邻甲苯胺法，葡萄糖为100克）; PBG2h=餐后2小时血糖；+FBG=空腹血糖 2007中国2型糖尿病防治指南 近10年，我国糖尿病发展趋势迅猛 80年代初 1% 2002年 2.6% 2007年 8% 糖尿病患病率 2007中国2型糖尿病防治指南 中华医学会糖尿病学分会网站/page.jsp?id=15 目前 ? NEJM 2010,362;1090-1101 2010年3月 总糖尿病患病率 (Panel A) 和糖尿病前期 (Panel C) 初步的、年龄标化的总糖尿病和糖尿病前期患病率见 Panels B和 D. NEJM 2010,362;1090-1101 中国20岁以上成人糖尿病和糖尿病前期的患病率 9.7 15. 5 强大后备军 IDF（2010年3月数据）预测2030年 糖尿病患者将达五亿人 Due to the new study, we expect the projected estimates of the number of people with diabetes in the year 2030 will be close to half a billion. 我国糖尿病的流行特点 在我国糖尿病患病人群中，以2型糖尿病为主 2007年版中国2型糖尿病防治指南 中国糖尿病的现状 l中国糖尿病的流行现状 l中国糖尿病的治疗 现状 糖尿病严重威胁人类健康 Source: WHO and IDF 流行性日益加流行性日益加 20002030 死亡 3+ million 截肢 1+ million 肾衰 500,000+ 失明 300,000+ 医疗开支 USD 150+ billion 全球糖尿病患者（百万） 糖尿病每年给全世 界带来的影响 T2DM并发症的管理将带来巨大经济负担 T2DM相关并发症管理的累积费用（平均每例患者） Stolar MW, et al. J Manag Care Pharm, 2008, 14(5)(suppl S-b):S2-S19 Zhang B et al. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2002, 24:452-456. 0 10 20 30 40 50 60 并发症 百分比 (%) 31.5 39.7 51.1 41.8 9.3 17.3 25.1 下肢血管病变 视网膜病变 糖尿病肾病 糖尿病神经病变 高血压 冠心病 心血管疾病 针对中国2型糖尿病患者并发症统计的回顾性研究 1991-2000年 中国糖尿病患者并发症的发病率高 N = 3469 中国糖尿病的并发症医疗费用耗费巨大 在医院治疗的病友中约每2名糖尿病患者中就有1名伴有并发症！ 有并发症患者每年住院次数是无并发症患者的2.74倍！ 有并发症患者每年医疗费用上万元，是无并发症的10倍！ 并发症肾脏 病变眼病心血管病 神经病 变 骨骼病 变 外周神 经病变 无 并发症 者 每年人均 直接医疗 费用 (元) 488062425519849126471090255663726 陈兴宝等，中国糖尿病杂志2003年第11卷第4期 P238-41 如不采取控制措施， 糖尿病将给中国居民健 康带来重要威胁 2型糖尿病（8590%） 1型糖尿病 其他特殊类型 妊娠糖尿病 DCCT研究发现微血管并发症随HbA1c增加而增加 DCCT: N Engl J Med 1993;329:97786 HbA1c (%) 067891011 12 4 0 12 8 16 5 微量白蛋白尿的风险视网膜病变的风险 0678910 1112 4 0 12 8 16 5 每1000人年 各种指南推荐应全面血糖达标 1. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes, 2007 2. American daibetes association. Diabetes Care 2009, 32(suppl. 1):s1-s97 3. AACE Diabetes Mellitus Guidelines, Endocr Pract. 2007;13(Suppl 1) :1-68 4. 中国糖尿病防治指南, 2007 组织 机构 HbA1c餐前血糖餐后血糖 值值值说明 IDF 20071 6.5% 102cm 女88cm 腹围-中国：男90cm 女80cm USA data from Earl S.et al.JAMA2002；287：356-359 China data from Dongfeng Gu,et al. Lancet 2005; 365: 1398405 腹型肥胖的比例（% ） 中国人碳水化合物摄入高于西方人 东西方人三大营养素饮食供能比 BF Zhou et al. Journal of Human Hypertension (2003) 17, 623630 碳水化合物与脂肪相比可以更快、更高的 升高餐后血糖 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 碳水化合物 脂肪 血糖値 时间 Jia WP et al. Dibetologia 2007;50(2):286-92 中国患者以餐后血糖升高为主要特点 超过4/5的糖尿病及糖尿病前期患者餐后血糖升高 孤立的空腹高血糖（ IFG） 孤立的餐后高血糖（ IGT） 空腹餐后高血糖 （ IFG + IGT ） 总的新诊断糖尿病发病率:4.9% 总的糖尿病前期发病率: 11.7% IGT IFG IFG + IGT 75% 15%10% 小结 l 中国2型糖尿病患者主要的病理生理特点为细 胞功能减退严重，早时相胰岛素分泌缺陷更为突 出 l 中国2型糖尿病患者胰岛素敏感性相对较好，腹 型肥胖更少 l 中国2型糖尿病患者的血糖异常分布以餐后血糖 升高更为特点 主要内容 l中国糖尿病的现状 l中国2型糖尿病的特点 E中国2型糖尿病治疗策略 中国T2DM治疗策略 基于中国2型糖尿病患者特点的治疗策略： 尽早保护细胞功能，延缓细胞功能衰竭，纠正胰 岛素分泌缺陷，缓解糖毒性 同时控制空腹及餐后血糖，尤其是餐后血糖，以现实 血糖的全面达标 治疗同时不增加低血糖、体重增加等风险 糖尿病治疗的武器 l最有效的武器胰岛素 l新型的武器GLP-1 2型糖尿病患者细胞功能进行性破坏， 外源胰岛素的补充和替代是糖尿病自然病情的需要 0 20 40 60 80 100 10 9 876 54 3210123456 年 胰岛功能 (%) 50% 25% 糖尿病确诊之前 10-15年 确诊糖尿病 Adaped from UKPDS 16 Group. Diabetes 1995;44:124958 研究证实 随着病程的延长，需要使用胰岛素的患者逐渐增加 UKPDS提示：在确诊6年后，大约50以上口服磺脲类药物治疗 的患者需要联合胰岛素才能够使得空腹血糖控制到24kg/m2） 非超重患者（ BMI80%） 肾脏清除率 GLP-1 = Glucagon-Like Peptide-1; DPP-4= Dipeptidyl Peptidase-4 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39. 抑制抑制DPP-4 DPP-4 导致导致 GLP-1GLP-1增加增加 GLP-1(7-36) 完整的 DPP-4 被抑制 GLP-1 (9-36) 被灭活 DPP-4 增加胰岛素的分泌 抑制胰高血糖素的分泌 对体重无影响 保护 -细胞量? 增加 GLP-1的活性2 3倍 GLP-1 对胰岛细胞作用 葡萄糖依赖性胰岛素分泌 胰高糖素分泌 生长激素抑制素分泌 胰岛素合成 rskov et al. Endocrinology 1988;123:200913. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:34348 胰岛细胞:-细胞-细胞-细胞 心脏 (心肌) 增加葡萄糖摄入 (非胰岛素机制) 一氧化氮合成 p38 MAP激酶活性 GLUT-1转运 活化凋亡激酶 血管系统 一氧化氮依赖性血管舒张 在培养的内皮细胞中减少由TNF介导的PAI-1分泌 Gutzwiller J-P et al. Endocrinol Metab 2004;89:305561;Zhao T et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:110613; Furchgott RF and Zwadaki JV. Nature 1980;288:3736; Golpon HA et al. Regul Pept 2001;102:816; Liu HB et al. ADA 2006; Gutzwiller J-P et al. Digestion 2006;73:14250.; Bose AK et al. Diabetes 2005;54:14651 GLP-1可能对心血管系统产生有益的作用 肾 l当钠过载以及容量扩张 时增加排钠和利尿 GLP-1 胰岛素 (pmol/L) 在高血糖钳夹试验中，持续静脉输注 (15 mmol/L) 时间（分） GLP-1 (1 pmol) GIP (16 pmol) 0 500 1000 1500 2000 2500 203080120 3000 0 GLP-1显著增加2型糖尿病患者胰岛素分泌 Vilsbll et al. Diabetologia 2002:45:11119 GLP-1 (而不是GIP) 能够同时增加早相或晚相胰岛素分泌 Data are meanSEM. Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:371723 Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652 *p24 小时 97% 的氨基酸与人GLP-1同源; 通过酰基化与白蛋白结合 16碳 脂肪酸 (棕榈酰) HisAlaThrThrSerPheGlu Gly Asp Val Ser SerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLys Phe Glu IleAla Trp LeuGlyValGly Arg Glu Arg 79 34 Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794 利拉鲁肽对人体具有多重直接的生理作用 肝糖输出 运动减少 *动物试验 认知与记忆功能* 保护与改善功能 脑 胰高糖素分泌 (细胞，葡萄糖依赖性) 胰岛素合成 细胞量* 胰岛素分泌 (葡萄糖依赖性) 细胞敏感性 胰腺 肝 能量摄入* 胃肠道 心脏 利拉鲁肽可以通过保护细胞的量及促 进胰岛素合成分泌起到对细胞的保护 和改善胰岛素分泌的作用 试验前9小时，对2型 糖尿病患者注射利拉 鲁肽或安慰剂(交叉) 检测胰岛素分泌情况 利拉鲁肽可使细胞对 葡萄糖浓度升高的反 应性恢复至健康对照 水平 Chang et al. Diabetes 2003;52:178691 单次剂量的利拉鲁肽 可恢复细胞的葡萄糖敏感性 Insulin secretion rate (pmol/min/kg) mmol/L mg/dL 0 2 4 6 8 10 12 14 4681012 葡萄糖 安慰剂 利拉鲁肽7.5 g/kg 健康对照 (n=10) 80100140180220120200160 Data are meanSEM; type 2 diabetes patients (n=10). 利拉鲁肽可用于2型糖尿病治疗的不同阶段 饮食/锻炼 开始口服药 加用另一种口服药 加用第三种口服药 或开始使用胰岛素 利拉鲁肽单用vs. SU LEAD 3 利拉鲁肽+MET vs. SU+MET LEAD 2 利拉鲁肽+SU vs. TZD+SU LEAD 1 利拉鲁肽+MET+TZD vs. MET+TZD LEAD 4 利拉鲁肽+Met+SU vs. 甘精胰岛素+Met+SU LEAD 5 利拉鲁肽 +MET 和/或 SU vs.Exenatide+MET 和/或 SU LEAD 6 LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5); Blond et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6). 利拉鲁肽 +MET vs. sitagliptin +MET 1860 LiraDPP-4 每日一次利拉鲁肽作用能够维持24小时 安慰剂 利拉鲁肽 (6 g/kg once-daily s.c.) 血浆葡萄糖 (mmol/L) 注射 (08:00) 注射后时间 (h) 血浆葡萄糖 (mg/dL) 0 04812162024 6 8 10 12 14 100 180 220 260 140 Degn et al. Diabetes 2004;53:118794 利拉鲁肽降低HbA1c效果更好 Garber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6) 利拉鲁肽有效控制空腹血糖 Garber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6) 利拉鲁肽有效控制餐后血糖 Garber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5) 利拉鲁肽可以持续降低体重 Garber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;