多发性骨髓瘤精要课件

多发性骨髓瘤 multiple myeloma,MM l患者，男性，62岁，因“乏力纳差1月，发现蛋白尿、肌酐升高2周”于 2014年10月8日入院。 l患者1月前无明显诱因下出现乏力、纳差，伴尿泡沫增多，夜尿增多，6- 7次/晚，每次100-200ml，无肉眼血尿，无尿量减少，无胸闷气促，无浮 肿。2014.9.26至社区医院就诊，查尿常规提示尿蛋白+，WBC 6-8/HP， 尿微量蛋白98mg/l，血常规：白细胞11.6*109/l,HB 122g/l,PLT 365*109/l,肝功能、血脂、电解质正常，肾功能：肌酐155umol/l，尿酸 511umol/l，尿素4.7mmol/l，查肿瘤指标、甲状腺功能正常，腹部超声： 胆囊壁毛糙，左肾100*46mm，右肾107*45mm；遂至我院门诊就诊，查 尿微量蛋白：尿轻链4710mg/l，尿微量白蛋白52.4mg/l，尿NAG 61.9u/mmolCr，尿蛋白电泳：肾小管62.4%，白蛋白33.6%，肾小球4% ，为进一步诊治收入我科。 l既往史：血压升高1月，血压最高150/97mmHg，目前拜新同30mg qd po ，血压控制在140/80mmHg。2012年外院行胃镜示十二指肠球部溃疡伴 糜烂，目前未服药。否认糖尿病、冠心病等慢性疾病史。 l近一个月左右体重减轻5kg； 病例1临床资料 体格检查： lT36.3 P80次/分 Bp150/90mmHg l无阳性体征 入院后实验室检查结果： l血常规：WBC 8.29109/L， RBC 3.771012/L， Hb 113g/L， Plt 309109/L； l尿常规、粪常规+隐血、DIC：正常； l电解质：血清铁：7.4umol/L，镁 1.15mmol/L，余正常； l肾功能：肌酐 221umol/l，尿素氮 5.10mmol/L，尿酸 532umol/L ； l肝功能：基本正常； l24h尿蛋白定量：1.53g（24h尿量800ml） l尿特定蛋白：1微球蛋白 18.00mg/L , 尿轻链 1460.00mg/L l免疫球蛋白加补体：IgG 4.04g/L，IgM 0.17g/L ，IgA 0.25g/L ，IgE 8.11U/ml C3 0.9g/L ，C4 0.19g/L 入院后实验室检查结果： l尿本周氏蛋白：弱阳性 l血清蛋白电泳：区可见异常条带；免疫固定 电泳：阳性(+) l肿瘤指标：AFP 8.75ng/ml，余正常； lPTH：7.64pmol/L； l甲功、免疫指标、肝炎指标、心梗三项正常。 l心电图、心脏彩超：正常； l肺CT：1.右肺尖、左下肺小结节，部分为钙化结节，建议随访复 查。 2.右肺中下叶慢性炎症。左肺门钙化灶。 l腹部彩超：肝脏回声增粗，胆囊壁毛糙，双肾实质回声增强。 l头颅及骨盆平片：未见异常。 l骨髓涂片：浆细胞35.5%，可见部分原、幼浆细胞占2.5%。 l肾穿刺：骨髓瘤肾病，管型肾病 病例2临床资料 l患者，女性，48岁，因“双下肢乏力1月半伴全身骨骼疼痛1月”于2014年10月 11日入院。 l患者1个半月前无明显诱因下出现双下肢乏力，且有两侧髋关节酸胀感，无浮 肿，无双下肢疼痛，无跛行，未在意。1月前开始出现两侧腰肋部骨骼疼痛， 活动时加重，无明显放射痛，伴有发热，体温最高38.3度，有畏寒，无寒战 ，稍有咳嗽咳痰，痰可咳出，为白色粘痰，数天后疼痛转移至剑突上胸骨处 ，无放射性，活动时明显加重，自服止痛药后无明显好转（具体不详），病 程中无头晕、头痛，无黑曚，无胸闷、心悸，无腹痛腹胀，无尿频、尿急、 尿痛，无尿泡沫增多，无皮疹，无浮肿，无少尿，无消瘦。5天前因疼痛难耐 ，至我院就诊查血常规示WBC7.74*109/L，N0.67%，HB57.2g/L，PLT 255*109/L，尿常规：蛋白尿1+，白细胞1-3/HP，红细胞3-5/HP。肾功能示 肌酐140.3umol/L，尿素氮5.31mmol/L，尿酸517.9umol/L,胸部CT示右肺中 叶慢性炎症，胸廓多发骨质改变，心电图示轻度T波异常，现为进一步诊治收 入我科。 l既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性疾病史。患者既往有贫血病史 近30年，Hb长期维持于约70g/L。20余年前行阑尾切除术，7年前因甲状腺结 节行甲状腺右叶切除术，有剖腹产手术史。 l近两个月体重下降3kg。 体格检查： l神情、气平，浅表淋巴结无肿大，胸骨有轻度 突出，胸骨叩痛（+），双肺呼吸音粗，未闻 及干湿性啰音，心率82次/分，律齐，未闻及 病理性杂音，腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾 肋下未及，肾区叩痛（-），双下肢无浮肿。 入院后实验室检查： l血常规：WBC 7.48109/L， Hb 57g/L， Plt 236109/L； lDIC、肿瘤指标：正常； l电解质：磷：1.65mmol/L，钙 3.47mmol/L，余正常； l肾功能：肌酐360umol/l，尿素氮 15.4mmol/L，尿酸 637umol/L； l肝功能：基本正常； l24h尿蛋白定量：5.86g。 l尿常规： l免疫球蛋白加补体：IgG 6.49g/L，IgM 0.38g/L ，IgA 22.4g/L ，IgE 5.78U/ml ， C3 1.02g/L，C4 0.28g/L 轻链10g/L 。 入院后实验室检查结果： l尿本周氏蛋白：未做 l血清蛋白电泳：区可见异常条带；免疫固定电泳：阳性 (+) lPTH：0.67pmol/L；甲状腺功能：T3、FT3稍低。 l免疫指标、肝炎指标、心梗三项正常。 l颅骨平片：颅骨散在多发点片状低密度影。 l上腹部超声： 双侧肾脏弥漫性病变。 l心电图：窦性心动过速、T波改变； l肺CT：右肺中叶慢性炎症，胸廓多发骨质改 变。 l骨髓涂片：浆细胞46%，可见部分原、幼浆细 胞占23%。 内容 l概述 l病因和发病机制 l病理生理和临床表现 l实验室和其他检查 l诊断依据 l治疗 l康复指导 概述 l定义 l浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生 ，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导 致相关器官或组织损伤（CRAB）。 l特征 l为骨髓浆细胞瘤和一株完整性的单克隆免疫球蛋白(IgG,IgA,IgD或 IgE)或Bence Jones蛋白质(游离的单克隆性或轻链)过度增生 。 l流行病 l其发病率约占造血系统肿瘤的10%，占所有恶性肿瘤的1%。 l我国骨髓瘤发病率约为1/10万。 l发病年龄大多在5060岁之间，40岁以下者较少见,男性多于女性。 病因及发病机制 l病因尚不明确。 l可能的病因有电离辐射、接触工业或农业毒物 ，与慢性感染、慢性抗原刺激有关，还可能与 遗传有关，以及与IL-6等细胞因子有关。日本 原子弹爆炸后幸存者中，骨髓瘤的发病率与死 亡率均有增加。 分型 根据免疫球蛋白分型 （1）IgG型：多见（50%60%），易感染，高钙血症和淀粉样变少见。 （2）IgA型：占25%，高钙血症明显，合并淀粉样变，出现凝血异常及 出血倾向机会较多，预后较差。 （3）IgD型：很少见，仅占1.5%，瘤细胞分化较差，易并发浆细胞性白血 病，几乎100%合并肾功能损害，生存期短。 （4）IgM型：少见，易发生高粘滞血症或雷诺氏现象。 （5）轻链型：占20%，80%100%有本周氏蛋白尿，易合并肾功能衰竭 和淀粉样变性，预后很差。 （6）IgE型：很罕见。 （7）非分泌型：占1%以下，血与尿中无异常免疫球蛋白，骨髓中浆细胞 增高，有溶骨改变或弥漫性骨质疏松。 （8）双克隆型 共14种 病理生理和临床表现（一） lMM的临床表现繁多，主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出 血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。 l骨髓瘤细胞大量增生引起的临床表现： 1骨痛、骨骼变形和病理骨折 骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子 而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏，骨骼疼痛是最常见的早期 出现的症状，约占70%，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细 胞对骨质破坏，引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。 2贫血和出血 贫血较常见，为首发症状，早期贫血轻，后期贫血 严重。血小板减少，皮肤粘膜出血较多见，严重可见内脏及颅内 出血。 3肝、脾、淋巴结浸润 肝、脾轻度、中度肿大，颈部淋巴结肿大 ， 病理生理和临床表现（二） l骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白引起的症状 ： 1感染：易发生细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。也可有 病毒感染。 2肾功能损害 临床出现蛋白尿、管型尿、急性肾衰等，是本 病仅次于感染的致死原因。 3高粘滞综合征 约为2%5%发生率，头晕、眼花、视力障 碍，并可突发晕厥、意识障碍。多见于IgM型MM 4淀粉样变 发生率为5%10%，常发生于舌、皮肤、心脏 、胃肠道等部位。 实验室和其他检查（一） l血象 l有正常细胞和正常色素性贫血，血沉增快；晚期呈 全血细胞减少，若血中浆细胞2.0109/L，则称浆 细胞白血病。 l骨髓象 l浆细胞15%，可分化良好，但常有原、幼浆细胞 ，核内可见核仁12个，并可见双核或多核浆细胞 。 实验室和其他检查（二） lM蛋白测定 l血浆蛋白电泳约75%病人显示球蛋白区呈窄底高峰 的单株Ig，Ig测定可确定其种类和含量，如IgG、 IgA、IgD、IgE和轻链或型。本病示某种Ig呈单 株性增高，而其他Ig合成受抑，水平低于正常，偶 有双株型和不分泌型，一般不分泌型和轻链型病人 的全部Ig均低于正常。 实验室和其他检查（三） l血钙、磷测定 l因广泛骨质破坏而血钙增高，晚期肾功能不全出现 血磷增高。 l血尿酸增高 l血清2微球蛋白、乳酸脱氢酶和C反应蛋白均 可升高，常提示预后或预测治疗效果。 l尿和肾功能检查 l90%以上尿蛋白增高，约半数尿中本周蛋白阳性， 肾功能检查可有血清尿素氮和肌酐增高 实验室和其他检查（四） lX线检查 l有四种改变： 1.溶骨性改变。 2.弥漫性骨质疏松。 3.病理性骨折。 4.骨硬化，极少见。 中国多发性骨髓瘤诊治指南-2011 诊断标准 主要标准： 组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查 ：浆细胞30%，常伴有形态改变。 单克隆免疫球蛋白（M蛋白）： IgG35g/L，IgA20g/L，IgM15g/L， IgD2g/L，IgE2g/L，尿中单克隆K或 轻链1g/24小时，并排除淀粉样变。 次要标准： 骨髓检查：浆细胞10%30%。 单克隆免疫球蛋白或其片段的存在， 但低于上述标准。 X线检查有溶骨性损害和（或）广泛 骨质疏松。 正常免疫球蛋白量降低： IgM2.8mmol/L11.5mg/dL l肾功能损害：血肌酐176.8mol/L2mg/dL l贫血：血红蛋白100g/L或低于正常值20g/L以上 l骨质破坏：溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩性骨折 l其他：有症状的高粘滞血症、淀粉样变、反复细菌感染（2次/年） 有症状或无症状MM诊断标准 有症状MM诊断标准: 符合MM的诊断标准。 出现任何CRAB。 无症状MM诊断标准: 符合MM的诊断标准。 没有任何CRAB的症状与体 征 分期Durie-salmon 分期 ISS 分期 I期符合下列各项： 血红蛋白 10 g/dL 2 微球蛋白 12 mg/dL 溶骨性病变多于3处 M蛋白合成率高 IgG 7 g/dL IgA 5 g/dL 尿本周蛋白 12 g/24 小时 亚型 A：肾功能正常（血肌酐 65岁） 不建议移植。 年龄65岁适合autoSCT 诱导治疗方案 lVADT(长春新碱+阿霉素+地塞米松沙利度 胺) lTD（沙利度胺+地塞米松） lBD(硼替佐米+地塞米松) lPAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) lDVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) lBTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松) 年龄65岁或不适合autoSCT （血Cr176mol/L）诱导治疗方案 lVAD (阿霉素+地塞米松长春新碱) lTD（沙利度胺+地塞米松） lPAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) lDVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) 年龄65岁或不适合autoSCT （血Cr176mol/L）诱导治疗方案 lMP（马法兰+强的松） lM2（环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的 松） lMPV(马法兰+强的松+硼替佐米) lMPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺) 中国MM疗效标准 l严格意义的完全缓解（sCR） l完全缓解(CR) l接近完全缓解(nCR) l非常好的部分缓解(VGPR) l部分缓解(PR) l微小缓解(MR) l无变化(NC) l平台期 l疾病进展(PD) l完全缓解后复发 完全缓解（CR） l必须符合以下所有条件： l血清和尿M蛋白免疫固定电泳均为阴性； l软组织浆细胞瘤消失； l溶骨病变在范围或数量上没有增加； l骨髓浆细胞基线水平的25和/或绝对值增加 5g/L； l24h尿轻链分泌增加基线水平的25和/或绝对值增加 200mg； l骨髓浆细胞比例增加基线水平的25，绝对值增加10 ； l原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大； l出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤； l出现其他原因不能解释的高钙血症（校正后的血清钙 2.8mmol/L或11.5mg/dL）。 CR后复发 在曾经完全缓解的患者中出现以下一项或多项情 况： l血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现M蛋白 ； l骨髓浆细胞比例5； l出现新的溶骨性病变； l软组织浆细胞瘤； l不能用其他原因解释的高钙血症（校正后的血 清钙2.8mmol/L）。 维持治疗 维持治疗时机： 不进行干细胞移植的患者 在取得最佳疗效后再巩固2 疗程后进行 自体造血干细胞移植后达 到非常好的部分缓解（ VGPR）及以上疗效后进 行 维持治疗药物： 反应停50200mg/d，QN 强的50mg/d,QOD 干扰素3MU, QOD 维持治疗阶段的监测和管理 维持阶段如无CRAB的证据 l第一年每3个月复查以上指标； l第二年以上每6个月复查以上指标。 自体干细胞移植 l自体造血干细胞移植常在在有效化疗后3-4疗程后 进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避 免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。 l第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效 的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次 移植一般在第一次移植后6月内进行。 l第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效 的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验 进行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。 异基因干细胞移植 l对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方 案的异基因干