巨人症和肢端肥大症课件

巨人症 肢端肥大症 罗伯特沃德洛 2.72 (1918-1940) 无可争议的 最高的人 8岁-1.88 10岁-1.98 14岁-2.24 快速长高的 原因是脑垂体瘤 中国近代史上著名巨 人传言达到3.19米 的清代人詹世钗 (1841-1893) 1880年摄于香港 未经过现代医学考证 曾金莲 2.48 世界女子身高最 高纪录 1964年生于湖南 14岁时2.34米 15岁查出垂体瘤 1982年去世，年 仅18岁。垂体瘤 出血。 姚德芬 2.36 1972-2012 安徽舒城 15岁身高2.05 1987年视力下降， 确诊垂体瘤 2006瑞金医院 苏丹克森 2.47 2009年26岁的土耳 其人克森成为“世界 第一高人”。 10岁患上巨人症， 此后身高便迅速增 长，直到2008年成 功摘除体内肿瘤 孙明明 2.36 1983出生于黑龙江 2005年确诊垂体瘤 2006年接受了脑垂体 肿瘤切除手术 刘丽 2.08 1990出生在湖南 郑海霞第二 2005年出现视力 模糊、头疼，确 诊垂体瘤，曾行 伽马刀治疗 肿瘤、增生肿瘤、增生 分泌增多分泌增多 激素 分泌减少分泌减少抵抗抵抗 自身免疫自身免疫出血、损伤出血、损伤 合成 分泌 功能 巨人症 肢端肥大症 内分泌下丘脑垂体疾病 内分泌内分泌 内分泌疾病 巨人症/肢端肥大症生长激素 垂体GH瘤 闭经泌乳PRL垂体PRL瘤 库兴综合征皮质醇垂体ACTH瘤 甲亢甲状腺激素Grave病 甲减甲状腺激素 桥本甲状腺炎 病理诊断病理诊断 （部位、性质） 功能诊断功能诊断病因诊断病因诊断 生长激素持久过度分泌引起软组织、骨骼及内脏 的增生肥大，以及内分泌代谢紊乱。 发生于青春期前、骺部未融合者为巨人症； 发生于青春期后、骺部已融合者为肢端肥大症； 少数青春期起病，成年后继续发展形成肢端肥大 性巨人症。 一、定义一、定义 巨人症Gigantism Gigantism一词源于希腊神话故事里的巨灵之神 （Gigantes），身材巨大 青春期前由于体内生长激素的过度分泌，出现 身高的过度生长，即使过了生长发育阶段仍然 继续生长而形成的一种病症。 男性身高大于2.0m，女性身高大于1.85m 巨人症Gigantism 是一种罕见的临床疾病。 表现为儿童期过度生长，身材高大，四肢生长 尤速，食欲亢进，臂力过人，晚期（衰退期） 体力日渐衰弱。 青少年时期长得很高，被运动队选中，体检时 发现垂体瘤。 肢端肥大症Acromegaly 发病在青春期以后，骨骺已融合时 长期过度分泌的生长激素导致全身软组织、骨 和软骨过度增生 表现为面容改变、手足末端肥大、皮肤粗厚、 内脏增大、骨关节病变 肢端肥大症Acromegaly 本病并不罕见，占垂体瘤中第二位。 美国患病率为每100万人群中有40-60例。 我国目前尚没有准确的流行病学数据。 起病隐匿，发病迟缓，手脚长大，不易察觉 后期出现严重并发症，如失明、心脏病、脑血 管疾病、糖尿病。 生长激素分泌过多 垂体性：90%，包括GH细胞腺瘤或增生、GH和PRL混 合细胞瘤、促催乳生长激素细胞腺瘤、多激素分泌细胞 腺瘤，偶可为多内分泌腺瘤病型的组成部分。 垂体外性：罕见，包括异位GH分泌瘤(如胰腺癌、肺癌) ，GHRH分泌瘤(下丘脑错构瘤、胰岛细胞瘤、支气管和 肠道类癌等)。 绝大多数由垂体瘤分泌过多GH所致。 二、病因及发病机制二、病因及发病机制 垂体瘤发生的机制不明 原发于垂体本身的改变：兴奋性 G 蛋白的调节亚单位发 生点突变，而使腺昔酸环化酶自动激活，通过 cAMP 使蛋 白磷酸化及细胞生长和分化，导致生长激素分泌瘤的发生 。 继发于下丘脑功能调节失常： 大多垂体瘤直径 10mm 。 由于 GH 分泌过多，继而使 IGF-1 产生过多，引起骨和 软组织增生过度和代谢异常。 二、病因及发病机制二、病因及发病机制 生长激素 Growth Hormone (GH) 191个氨基酸，相对 分子质量22124道尔 顿。 呈脉冲式分泌 受下丘脑激素调节 还受性别、年龄和昼 夜节律的影响。 MRF MIF MSH 下丘脑调节肽 9种 促肾上腺皮质激素释放激素 CRH 促甲状腺激素释放激素 TRH 促性腺激素释放激素 GnRH 生长激素释放激素 GHRH; 生长激素释放抑制激素 GHRIH(生长抑素,SS） 催乳素释放因子 PRH; 催乳素释放抑制因子 （多巴胺 dopamine）PIH 促黑素细胞激素释放因子MRF; 促黑素细胞激素释放抑制因子 MIF 作用：调节腺垂体激素的合成释放 somatostatinsomatostatin 垂体激素 生长激素(GH) 催乳素(PRL) 促甲状腺激素(TSH) 黄体生成素(LH) 卵泡刺激素(FSH) 促肾上腺皮质激素(ACTH) 促黑素细胞激素(MSH) 生长激素促生长作用 直接作用于细胞发挥生物效应 间接作用：大部分功能通过刺激肝脏及周围组织 分泌胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)介导。 促进骨、软骨、肌肉和其他组织细胞的分裂增殖 和蛋白质的合成，从而加速骨骼和肌肉的生长发 育。 生长激素促生长作用 生长激素分泌过多 如果骨骺尚未闭合，引起全身各部过度生长，骨 骼生长尤为显著-巨人症 如果骨骺闭合，长骨不再生长，将刺激肢端骨、 面骨、软组织等增生-肢端肥大症 生长激素分泌过少，生长发育迟缓，身体长得特 别矮小-侏儒症 生长激素调节代谢作用 促进蛋白质合成； 促进氨基酸进入细胞，增强DNA、RNA的合成 ，呈氮的正平衡； 加速脂肪分解； 促进肝脏葡萄糖的释放和抑制肌肉对葡萄糖的 利用，因此升高血糖 单纯的巨人症较少见，成年后半数以上继发肢 端肥大症 常始于幼年，生长较同龄明显高大，持续长高 直至骨骺闭合，身高可达2m或以上，肌肉发达 、臂力过人，性器官发育较早，血糖偏高，少 数患者有垂体性糖尿病。 三、三、临床表现（一）巨人症临床表现（一）巨人症 当患者生长至最高峰后，逐渐开始衰退，表现 精神不振，四肢无力，肌肉松弛，毛发脱落， 性欲减退，外生殖器萎缩，体温下降，心率缓 慢，血糖降低。 多数可因心血管疾病死亡。 三、三、临床表现（一）巨人症临床表现（一）巨人症 男女比例约为1：1 平均年龄在31岁40岁 起病隐匿，缓慢进展 主要决定于垂体瘤本身大小、发展 速度、生长激素分泌状况以及对正 常垂体组织压迫的影响。 垂体肿瘤局部压迫和GH过度分泌 三、三、临床表现（二）肢端肥大症临床表现（二）肢端肥大症 1. 垂体肿瘤压迫症状 常为大腺瘤 头痛：多数患者诉头痛，早期压迫鞍隔、硬脑膜 或血管而致眼后部、额部或颞部疼痛。晚期影响 脑脊液循环而致颅内压升高； 视物模糊、视野缺损、复视：垂体肿瘤对视神 经或血管的压迫，视神经萎缩导致视力障碍。视 交叉被压，导致视野缺损； 三、三、临床表现（二）肢端肥大症临床表现（二）肢端肥大症 1. 垂体肿瘤压迫症状 腺垂体功能减退症：压迫正常垂体，引起促性 腺激素（LH、FSH）、TSH、ACTH分泌减少等 ； 高PRL血症：压迫垂体柄及垂体门脉系统，使 PRL抑制素不能到达腺垂体，常有闭经、溢乳 下丘脑功能障碍：肿瘤向上压迫下丘脑时可出 现一系列下丘脑症群，食欲亢进、肥胖、睡眠障 碍、体温调节异常、尿崩症及颅内压升高等表现 三、三、临床表现（二）肢端肥大症临床表现（二）肢端肥大症 2. GH过度分泌表现 骨、软骨和软组织生长过度 特殊面貌： 颜面皮肤及软组织增厚，头围增大，额部多皱 折，眉弓和颧骨过长，唇肥厚，鼻宽舌大，下 颌增大前突，牙齿稀疏，咬合困难 三、三、临床表现（二）肢端肥大症临床表现（二）肢端肥大症 2. GH过度分泌表现 声带变粗厚，发音低沉 手脚粗大肥厚、手指足趾变粗 皮肤粗糙增厚，色素沉着 皮脂溢出，多汗，毛发增多 三、三、临床表现（二）肢端肥大症临床表现（二）肢端肥大症 2. GH过度分泌表现 骨关节病和关节痛发生率较高。 足跟垫增厚，肌软弱无力，甚至表现肌痛。 腕部软组织增生，压迫正中神经，引起腕管综合征 。 腰椎肥大可压迫神经根而有剧烈疼痛。 三、三、临床表现（二）肢端肥大症临床表现（二）肢端肥大症 3. 并发症 预后较差，病残和死亡率较高，平均寿命减少10年 （1）糖代谢紊乱： 表现胰岛素抵抗，糖耐量减低（29%45%）乃至 继发性糖尿病（10%20%）。 （2）肺部疾病： 肺功能异常，上呼吸道和小气道狭窄，从而增加呼 吸道感染和呼吸困难，睡眠呼吸暂停综合征。 三、三、临床表现（二）肢端肥大症临床表现（二）肢端肥大症 （3）心血管疾病： 心肌肥厚、心脏扩大、左室功能减退、心力衰竭、 冠心病和动脉粥样硬化。 （4）其他并发症： 肠钙吸收增加和高尿钙、尿结石增加。 高磷血症，与肾小管磷再吸收增加有关。 骨转换增加，导致骨质疏松。 结肠息肉发生率高，且结肠、直肠癌发生率增高， 与皮垂增多相关。 三、三、临床表现（二）肢端肥大症临床表现（二）肢端肥大症 1. 血清GH水平 正常人GH脉冲式分泌，具昼夜节律性，峰值可高达 30ug/L，峰谷多小于0.2ug/L，正常人在运动、应激及低血 糖时，GH明显升高。 患者GH分泌丧失昼夜节律，24小时总GH水平增高。 基础血浆GH测定：正常血浆GH 05g/L，510g/L时 结合临床可以考虑肢端肥大症，10g/L则诊断价值大。 患者随机GH通常保持在2-10ug/L，与正常人的GH脉冲式 分泌难以区分。 随机GH价值有限，且不能反映病情的活动程度。 四、辅助检查四、辅助检查 2. 血IGF-1 IGF-1半衰期长，浓度较为稳定，可以反映测定前24h分泌的 GH的生物作用； 绝大部分患者IGF-1浓度增高； 能可靠的反映慢性GH过度分泌，是诊断本病的重要指标。 血清IGF-1水平的正常值随人性别和年龄不同而变化。 高于同龄、同性别正常人均值2个标准差以上，判断为水平升 高。 美国麻省总医院报道：2539岁为114492ng/ml;4054岁 为90360ng/ml;54岁以上为71290ng/ml。 肢端肥大症时IGF-I升高约10倍，与正常人不重叠。 四、辅助检查四、辅助检查 3.血IGF结合蛋白-3（IGFBP-3） 在肢端肥大症活动期，IGFBP-3升高。 在判断疾病是否处于活动期以及手术疗效方面，血 IGFBP-3比IGF-1更有价值。 大多数正常成人的血IGFBP-3浓度为24mg/L，而病情 活动的本病患者常超过10mg/L。 四、辅助检查四、辅助检查 4. 葡萄糖负荷试验-葡萄糖抑制生长激素试验 临床确诊最常用的试验，亦为判断疗效的依据。 原理：下丘脑GH神经元上存在调节GH分泌的糖受体， 葡萄糖负荷后，通过下丘脑糖受体抑制GHRH的分泌或 兴奋生长抑素(SS)的分泌，使垂体GH的分泌减少。 3小时OGTT试验：患者口服75g葡萄糖，分别于0min， 服葡萄糖后30、60、120和180min采血测血糖和GH浓 度。 四、辅助检查四、辅助检查 4. 葡萄糖负荷试验 检测血糖是为了判断糖负荷试验是否达到要求，如果血 糖峰值超过空腹值的50%，说明已达到糖负荷要求； 此时如GH谷值水平降至1.0ug/L(0.047nmol/L)，判断 为被抑制，可以基本排除。 本病GH呈自主性分泌不受抑制，多数患者GH水平对葡 萄糖无反应或不能抑制到1ug/L以下 四、辅助检查四、辅助检查 5.其他动态试验 GHRH兴奋试验 不能改变 GH 水平 TRH兴奋试验 GH 反常升高（正常人无GH分泌反应，垂体GH瘤细胞不成熟） GnRH兴奋试验 GH 反常升高 多巴胺抑制试验 多巴胺(通过下丘脑)间接促进GH分泌，GH瘤多巴胺后GH分泌受抑制 精氨酸抑制试验 精氨酸通过抑制SS使GH分泌增加，GH瘤表现为抑制反应。 对诊断有一定价值，均不如口服葡萄糖抑制试验。 四、辅助检查四、辅助检查 6.骨、软组织影像检查： 颅骨增厚、下颌骨升支伸长 、体部前突； 手足骨末节指骨骨丛增生， 并有手足骨增粗、骨皮质增 厚、关节间隙增宽。 跟垫软组织增厚，X线测量 大于23mm有临床意义。 四、辅助检查四、辅助检查 7. 垂体肿瘤定位影像检查： 颅骨平片: 蝶鞍扩大，鞍底双重轮廓 垂体MRI和CT: MRI对垂体微腺瘤的发现 、肿瘤大小及与临近组织 关系上优于CT 四、辅助检查四、辅助检查 8. 垂体外肿瘤定位影像检查： 垂体外GHRH肿瘤十分罕见。 在MRI检查未发现垂体腺瘤或术后垂体病理检查为 垂体GH细胞增生时，应检查是否可能来自胸部、腹 部或盆腔的非垂体瘤引起的生长激素释放激素（ GHRH）分泌肿瘤。 多数GHRH分泌肿瘤可表达生长抑素受体，采用 111铟或123碘标记的奥曲肽显像有助于诊断GHRH 分泌肿瘤。 四、辅助检查四、辅助检查 体征； 内分泌检查：GH 、IGF-I升高 ，葡萄糖抑制试验GH不受葡 萄糖抑制； 影像学检查：鞍区占位。 五、诊断五、诊断 特殊面貌： 面部增长变阔 眉弓及双颧隆起 巨鼻大耳 舌大唇厚 下颌突出 牙列稀疏 皮肤增厚 指趾粗短肥大 对怀疑肢端肥大症患者 首先应该做定性诊断（血GH随机值，葡萄糖 GH抑制试验，GH谷值和IGF-1）， 同时应做定位诊断（鞍区MRI或CT）。 应对垂体功能进行全面评估（FSH、LH、E2 、T、血ACTH、 F、 TSH、 T3、 T4、 PRL 等），同时进行并发症评估。 五、诊断五、诊断 早期发现 及早就医、及早诊断，方能抓住最佳治疗时机 。 儿童身高增长速度超过正常。 成人鞋号越来越大，面容改变、声音低沉、手 脚粗大、皮肤粗糙。 28 yrs 49 yrs65 yrs55 yrs （一）体质性巨人 常有家族史，可能与遗传有关。身高虽然远远 高于正常人，但身体各部发育较匀称。性发育 无异常，骨龄无延迟，蝶鞍不扩大。血浆GH不 增高，无代谢障碍。 四、鉴别诊断四、鉴别诊断 姚明是巨人症吗？ 身高2.26米，臂展只有 2.20米 父亲身高2.08米，母亲 1.88米，姚明的身高在遗 传正常范围内； 高强度运动，脚步灵活 ； 每年体检未发现过异样 鲍喜顺2.36 世界自然生长第一高 人 1951年出生在内蒙古 身体各器官均无任何 异常，属于自然生长 而成 2005年获得吉尼斯世 界纪录证书 （二）青春期发育提前 其特征是生长发育迅速，身高超过正常标准， 性发育提前，过早出现第二性征，女性乳腺发 育与月经初潮均提前。无内分泌及神经系统病 征，最终身高与正常人相近。 四、鉴别诊断四、鉴别诊断 （三）性腺发育异常疾病： 性腺功能减退患者可由于骨骺不闭合致骨骼过 度生长，身材高，四肢细长，与躯体比例不相 称，形成瘦高身材； 性早熟患儿可以出现生长过快，身高骤增，骨 发育提前，身高高于同龄人，但骨龄会明显提 前，有相应的性腺轴激素表现，最终身高低于 正常人。 四、鉴别诊断四、鉴别诊断 （四）综合征： Marfan综合征 先天性结缔组织疾病，身材高、四肢细长 、关节和韧带松驰、晶体脱位及先天性心脏病 Beckwith-Wiedemann综合征 McCune-Albright综合征 Sotos综合征 Weaver综合征 Carney复合征 四、鉴别诊断四、鉴别诊断 （五）类肢端肥大症 体质性或家族性，本病从幼婴时开始，有面貌 改变，体型高大类似肢端肥大症，但程度较轻 ，蝶鞍不扩大血中GH水平正常。 四、鉴别诊断四、鉴别诊断 （六）手足皮肤骨膜肥厚症 以手足、颈、脸皮肤肥厚而多皱纹为特征，脸 部多皮脂溢出、多汗，胫骨与桡骨等远端骨膜 增厚引起踝、腕关节部显著肥大症，但无内分 泌-代谢紊乱，血中GH水平正常。蝶鞍不扩大， 颅骨等骨骼变化不显著为重要鉴别依据。 四、鉴别诊断四、鉴别诊断 治疗目的 去除或破坏肿瘤或抑制其生长，消除压迫症状； 恢复正常GH作用，GH、IGF-1基础值降至正常 ； 尽可能减轻肢端肥大症的症状、体征及代谢改变 ； 预防肿瘤复发； 消除并发症。 五、治疗五、治疗 治疗目标 GH水平控制到随机GH水平2.5ug/L，且在口 服葡萄糖负荷后GH水平低于1ug/L 肢端肥大症患者OGTT GH1ug/L以下时，患者 生存概率与正常人相似，可达90%； GH介于1ug/L-2ug/L的患者，虽然只升高了1ug/L ，生存概率却从90%将至60%。 五、治疗五、治疗 手术、放射、药物 选择何种方案，主要 取决于病情和客观条 件 五、治疗五、治疗 手术治疗 大部分垂体GH腺瘤首选腺瘤切除。 分为经颅垂体瘤摘除术和经蝶垂体瘤切除术。 目前大多数采用经口鼻蝶窦入路手术方法。 手术效果很大程度上取决于手术者的技术、肿 瘤的范围和大小以及术前GH水平。 手术治疗 经鼻蝶手术可以使85%的微腺瘤和50%的大腺 瘤病例获得治愈。 可能出现手术并发症 如脑脊液鼻漏、动脉损伤、出血、术后视力 缺失、尿崩症、术后痴呆、副鼻窦炎、鼻炎 、鼻中隔穿孔等 放射治疗 多用于身体状况不适合手术治疗及手术未能将 肿瘤全部切除的患者，以防止肿瘤的再生长。 方法有超高压放射治疗、粒子放射治疗、伽玛 ()刀、质子束放疗或立体成像放射治疗等。 常可缩小肿瘤，或至少可以抑制肿瘤的生长。 主要副作用是在放射治疗后110年内有约50% 患者可有腺垂体功能减退症。 甲减19%，肾上腺皮质功能不全38%，性腺功能不全50 药物治疗 主要用于： 不能手术或不愿手术者 不能放疗或不愿放疗者 手术或放疗效果不佳或复发者 辅助治疗 主要包括： 生长抑素类似物 多巴胺能激动剂 GH受体拮抗剂 药物治疗 （1）生长抑素类似物 生长抑素（somatostatinsomatostatin，SSSS）主要）主要是由下丘 脑分泌，由14个氨基酸组成的环状多肽。 可抑制GH、TSH、胰腺及胃肠道激素的分泌。 可抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放，减少胰腺外 分泌，减少内脏血流，降低门静脉压力 血浆半衰期仅有13分钟，只能静脉注射 药物治疗 （1）生长抑素类似物(SS analogues，SSA) 八肽生长抑素类似物奥曲肽 是目前治疗肢端肥大症的首选药物。 比14肽天然生长抑素作用强20倍，对GH的释放 抑制作用强而持久。 静脉注射半衰期为43min，皮下注射半衰期 113min，可使GH受抑制达8h。 药物治疗 （1）生长抑素类似物 开始50g，皮下注射，每12时1次，以后增加 至100g，每日2次3次。持续应用1个月以上 ，可使GH抑制