型糖尿病新观察挑战与进展课件

2 型 糖 尿 病 新 观 察 挑 战 与 进 展 严峻的挑战 在全球，糖尿病患病率普遍上升 糖尿病控制的低达标现状令人关注 血糖的低达标，令并发症危害日益显现 5,000,000 不详 患者人数 总计 3.7亿 警钟：2030年糖尿病患病率在全球普遍上升 WHO. Available at: /diabetes/facts/world_figures/en/. Last accessed: January 2005. 糖尿病治疗的困境 2型糖尿病诊断时: 50% 的患者已经有并发症1 50% 的 细胞失去功能2 现今的治疗: 2/3 的患者HbA1C不达标 3,4 1UKPDS Group. Diabetologia 1991; 34:877890. 2Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21S25. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28. 一些亚太地区国家20-79岁人群中 糖尿病的患病率 International Diabetes Federation. Diabetes Atlas 2nd ed. 2003. 加拿大糖尿病的控制现状 S.B. Harris et al. Diabetes Res Clin Pract 2005 ;70(1):90-7. DICE研究(Diabetes In Canada Evaluation study) 随着糖尿病病程的增加，患者的HbA1C也显著升高 中国2型糖尿病的控制现状 (2003年) 潘长玉 中国区合作调查组.国外医学内分泌分册 2005;25(3):174-8. HbA1C6.5%6.5%HbA1C7.5% HbA1C 7.5% HbA1C 达标比血脂、血压的控制更难 Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383393. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 患者达标率 (%) HbA1C 15 mmol/或出现高血糖症状即更换治疗 随机化后时间 (年) 0 6 7 8 9 246810 HbA1C (%) 正常上限 = 6.2% 格列苯脲 氯磺丙脲 二甲双胍 胰岛素 0 传统治疗（主要是单 纯饮食控制） 糖尿病确诊时 已有半数患者存在并发症 UKPDS Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 83753. 糖尿病 视网膜病变 微 血 管 并 发 症 大 血 管 并 发 症 糖尿病 肾 病 心血管 疾病 脑血管 疾病 糖尿病 神经病变 外周血管 疾 病 HbA1c与糖尿病并发症密切相关 UKPDS 研究人群：UKPDS研究中的白人、亚裔印度人、和非洲-加勒比海人 (n = 4,585) 。 年龄、性别和民族均经过校正。 Stratton IM, et al. Br Med J 2000;21:405412. 误差柱 = 95% 可信限 校正后的每1000患者-年发生率 心肌梗塞 微血管并发症 校正后的平均 HbA1C (%) 20 40 60 80 5 10 11 0 0 HbA1C与微血管病变风险之间的关系 Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254. 相对危险性 (%) 视网膜病变 肾病 神经病变 微量白蛋白尿 HbA1C (%) 15 13 11 9 7 5 3 1 6789101112 糖尿病控制和并发症研究 (DCCT) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 0 5 45 无并发症 46.7 人均直接医疗成本的均数 (千元) 仅有微血管并发症仅有大血管并发症微/大血管并发症 22.3 13.3 17.7 40 35 30 25 20 15 10 5 0 患者 () 直接医疗成本 (RMB) 患者比例 (%) 3.726 11.842 15.373 38.580 2.18* 3.13.* 9.35* *与无并发症相比，成本上升的倍数 Tang L et al. China Diabetic Journal 2003; 11: 23841. 并发症的日益显现，经济负担巨大 （CODIC 研究） 临床研究进展 胰岛细胞也存在胰岛素抵抗！？ 胰岛素抵抗与微血管病变相关 胰岛素抵抗与心力衰竭独立相关 2型糖尿病治疗新药的研发 Adapted from Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4th ed. Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, Minneapolis, 2000. 胰岛素抵抗与细胞功能紊乱 在2糖尿病进程中的作用 糖代谢 受 损 血浆葡萄糖 (mg/dL) 50 100 150 200 250 300 350 0 50 100 150 200 250 -10-5051015202530 糖尿病进程（年） 相关功能 (%) 空腹血糖 正常糖尿病血糖失控 胰岛素抵抗 餐后血糖 胰岛素分泌 （细胞功能） 临床确诊 糖尿病 2型糖尿病的发病机制 谁主沉浮？ 胰岛素 抵 抗 细胞 衰 竭 胰岛细胞也存在 胰岛素抵抗！？ 最新发现 细胞膜上可能存在胰岛素受体 细胞也存在胰岛素信号通路的其他组成部分。 暗 示 与胰岛素作用的外周靶细胞一样， 细胞也有可能是胰岛素作用的靶细胞 Rohit N. Kulkarni, et al.Cell 1999;96(3):329-339. 在细胞胰岛素受体基因敲除（IRKO）小 鼠实验的意外发现，为探索细胞胰岛素抵 抗提供了重要进展。 这些小鼠出现了与人2型糖尿病发病初期相 似的临床特征。 IRKO小鼠模型 IRKO： cell-specific insulin receptor knockout Rohit N. Kulkarni, et al.Cell 1999;96(3):329-339. 葡萄糖刺激的胰岛素相分泌 几乎完全丧失 *P0.05 ，* P0.01，*P0.001， IRKO vs WT ； WT=野生型 葡萄糖注射后的时间葡萄糖注射后的时间 Rohit N. Kulkarni, et al.Cell 1999;96(3):329-339. 保持对精氨酸刺激的胰岛素分泌 MalesFemales 精氨酸注射后的时间精氨酸注射后的时间 Rohit N. Kulkarni, et al.Cell 1999;96(3):329-339. 2 月 4 月 6 月 IRKO 小鼠的糖耐量日益减退 *P0.05 ，* P0.01，* P0.001， IRKO vs WT Rohit N. Kulkarni, et al.Cell 1999;96(3):329-339. IRKO 小鼠胰小岛的病理改变 2 月 4 月 IRKOIRKO对照对照 Rohit N. Kulkarni, et al.Cell 1999;96(3):329-339. 2 月 4 月 IRKO 小鼠胰腺的胰岛素量 *P0.01， IRKO vs 对照组 Rohit N. Kulkarni, et al.Cell 1999;96(3):329-339. 意 义 实验表明： 细胞胰岛素受体在维持葡萄糖刺激的胰岛素相分 泌中具有举足轻重的地位。 提示，细胞水平所发生的胰岛素抵抗可导致细胞的 胰岛素分泌缺陷。 胰岛细胞胰岛素抵抗的发现对拓宽胰岛素抵抗视野、 对2型糖尿病机制的再认识及糖尿病防治将产生深远 的影响。 Rohit N. Kulkarni, et al.Cell 1999;96(3):329-339. 微血管病变 眼 睛 肾 脏 神 经 大血管病变 缺血性心脏病 中 风 周围血管病变 足 高血压 高血糖 血脂异常 凝血功能障碍 吸烟 炎症 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗与增殖性视网膜病变 对115例2型糖尿病患者进行的病例对照研究 Parvanova, et al. J Clin Endocrinol Metab 89:43714376, 2004 NDR：无糖尿病视网膜病变；PDR：增殖性糖尿病视网膜病变；BDR：背景型糖尿病视网膜病变。 *p 80%以上的2型 糖尿病患者中 1 大约可以使心血管疾病的 危险性增加2倍2 2型糖尿病患者中发生的 冠心病事件几乎有半数与 胰岛素抵抗相关2 IR 1. Haflner SM,et al.Circulation 2000;101:975-980. 2. Stritton D,et al.AmJ Man Care 2001;7:765-73. CVD 心血管风险随胰岛素抵抗的增加而增加 Hanley AJ, et al. Diabetes Care 2002; 25:11771184. Qt五分位 本图经年龄、性别、血压、血脂等校正。 IR与8年心血管疾病的风险研究 胰岛素抵抗 (HOMA) Qt 5 Qt 4 Qt 3 Qt 2 012345 比值比（OR） P=0.0185 胰岛素抵抗与慢性心力衰竭 JACC美国心脏病学会杂志报道了德国柏林Charit 医学院的Wolfram Doehner及其同事的研究， 结果提示： 胰岛素抵抗可能参与了慢性心力衰竭的病理生理学改变 胰岛素抵抗提高了慢性心力衰竭患者的死亡率 胰岛素抵抗是慢性心力衰竭患者预后差的危险因素 Wolfram Doehner,et al. J Am Coll Cardiol. 2005 ;46(6):1019-26 研究设计 研究目的： 为了明确胰岛素抵抗作为一个独立的危险因素，在加速慢性 心力衰竭进程中的作用。 研究对象： 105名慢性心力衰竭的男性患者 平均年龄 62岁，临床病情稳定 平均NYHA功能分级 2.6， 左心室射血分数（LVEF）为28， 最大耗氧量（VO2）为18.2ml/kg/min。 检测方法： 应用微小模型测定静脉葡萄糖耐量试验中的葡萄糖和胰岛素的动力 学特征来评估胰岛素的敏感性。 Wolfram Doehner,et al. J Am Coll Cardiol. 2005 ;46(6):1019-26 缺血性疾病 非缺血性疾病 胰岛素敏感性影响LEVF 46(6):1019-26 P均值(1.82 min-1 U mL-1104); n=53 SI低的患者LEVF和最大VO2低，心功能则较差。 胰岛素敏感性与NYHA心功能分级呈反比 与对照组相比， *p0.05 ， *p0.005。 Wolfram Doehner,et al. J Am Coll Cardiol. 2005 ;46(6):1019-26 2型糖尿病治疗 新药研发 PPAR家族新成员 血管壁 肌肉 肝脏 脂肪 组织 PPAR- 噻唑烷二酮类 胰岛素增敏剂 PPAR- 贝特类调脂药 PPAR- 选择性激动剂 GW501516 炎症反应 逆转胆固醇转运 炎症反应 胰岛素介导的 葡萄糖摄取 FFA氧化 FFA氧化 FFA氧化 体重 炎症反应 逆转胆固醇转运 脂肪酸贮积 F