络病理论指导心脑血管病变治疗最新研究进展课件

络病理论指导心脑血管病变研究 的新进展 2007年2月27日，美国食品药品 管理局(FDA)新发布了一项与中 医药密切相关的指导性文件草 案：补充和替代医学产品及 FDA管理指南草案认同 (Whole Medical Systems) 传统中医药学是整体医学 “有完整理论和实践体系，与 对抗疗法（西方主流医学传统 疗法）独立或平行发展而来” 美国FDA认同传统中医药学是整体医学 在美国药理学杂志上发表 中药通心络显著降低血脂水平，稳 定兔的易损斑块动物模型 通心络增加斑块的密度 各实验组体表超声检测 Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12 通心络能够增大斑块声学密度，起到稳定易损斑块的作用 与自然消退组相比，* p0.05)0.05)； 胺碘酮各剂量对心室重构无作用。胺碘酮各剂量对心室重构无作用。 与模型组比较与模型组比较 # #0.010.01 # # # # # # # 北京中医药大学 王硕仁等研究 文献资料：CHKD (20052007) 收录参松养心研究论文102篇，其中英文文献2篇 。 排除标准：动物实验、非随机对照试验、个案报道、综述及专家的讨论等。 纳入标准：与慢心律、心律平、胺碘酮、倍他乐克等随机对照研究31篇。 病例数量：参松养心组1609例，西药对照组1404例，共3013例。 参松养心胶囊具有良好的安全性， 未见心脏不良反应 uu调节心脏钠、钾、钙多离子通道调节心脏钠、钾、钙多离子通道 3 3 uu调节自主神经调节自主神经， ，改善窦房结功能，促进心肌电传导 改善窦房结功能，促进心肌电传导 4 4 改善心肌供血，抑制心室重构，保护心功能改善心肌供血，抑制心室重构，保护心功能 5 5 【参考文献】 3. Chinese Medical Journal 2007; 120(12):1125-1131 4、 Chinese Medical Journal 2009;122(13):1539-1543 5.中华医学杂志2008年第88卷45期 唯一具有多离子通道和非离子通道 整合调节作用的中成药 明显抑制Ik电流明显抑制Ik1电流 明显抑制Ito电流 调节心脏多离子通道作用类似胺碘酮 但无胺碘酮的副作用 北京阜外医院浦介麟.中华医学杂志，2007，87（14）：995 998. 32 与洋地黄类药（地高辛）对照， 强心作用明显改善犬心衰模型血流动力学 （P0.05） 显著增加左室心肌收缩力(LVMCF) 与速尿对照 利尿作用明显增加尿量，减少尿渗量 降低肾脏水通道蛋白2（P 0.01） 尿量尿渗量 与雷米普利对照 抑制RAAS 明显抑制AngII （P 0.01） 芪苈强心治疗慢性心衰作用研究 与-受体阻滞剂美托洛尔对照， 抑制心室重构明显降低全心质量指数 及脑钠肽水平（P 0.05） 通 络 干 预 刘建勋, 等, 疑难病杂志,2007,6(3):141-143 宋优,等.中国免疫学杂志,2007,23:806-810 李佳 等.中国实验诊断学，2009，13（2）：170-172 李彦红,等.中国药物与临床.,2009，9（8）：705-706 强心作用明显改善犬心衰模型血流动力学 与洋地黄类药（地高辛）对照 中国中医科学院西苑医院刘建勋等.疑难病杂志，2007，6（3）：199201 显著增加左室心肌收缩力(LVMCF)显著升高左室内压峰值(LVSP) 显著升高左室压最大上升速率(dp/dtmax)显著降低左室舒张末期压(LVEDP) 与地高辛无差异，P0.05 利尿作用芪苈强心明显增加尿量，减少尿渗量 与速尿对照 4周末模型组大鼠尿量较假手术组显著降低，尿渗量增加（P 0.01）。芪苈强心各剂量组 大鼠尿量较模型组尿量显著增加，尿渗量显著减少（P 0.01）；速尿组大鼠尿量也显著增 加，尿渗量显著减少（P 0.01，）。 尿量 尿渗量 南方医科大学附属南方医院许顶立教授 芪苈降低肾脏髓质AQP2基因及蛋白表达 速尿上调AQP2基因及蛋白表达 定量PCR显示，模型组大鼠AQP2基因表达较假手术组升高152%，芪苈强心小中大剂量组较模型组 分别降低18%、25%、37%，差异有统计学意义（P 0.01）；速尿组表达较模型组增高16%，差异 有统计学意义（P 0.01）。免疫印迹法显示，模型组AQP2蛋白表达较假手术组显著增高，芪苈 强心胶囊治疗后表达均显著降低，速尿组大鼠脏AQP2蛋白的表达显著增加（P 0.01）。 定量PCR 免疫印迹 南方医科大学附属南方医院许顶立教授 芪苈强心降低肾脏水通道蛋白2（AQP2）的表达 速尿上调AQP2表达 各组大鼠肾脏髓质AQP2免疫荧光表达，假手术组肾脏表达很少，模型组表达明显增加；芪苈强心 组较心衰组表达减少，速尿组表达增加。 提示：芪苈强心与速尿均具有显著利尿作用，但其作用靶点不同，芪苈强心不出现速尿“利尿剂 抵抗”及进一步导致神经分泌激活的副作用。 QL中剂量组 QL小剂量组 速尿组 假手术组 心衰组 QL大剂量组 南方医科大学附属南方医院许顶立教授 慢性心衰 芪苈强心利尿的同时阻断神经内分泌激活 与速尿加重神经内分泌失调不同 神经内分泌激活 精氨酸加压素分泌增加 肾脏水通道蛋白过表达 促进集合道对水重吸收 尿量减少，尿渗量增加 水钠潴留 速尿 加重 改善 芪苈强心 抑制 改善 长期单纯利尿加重 神经内分泌失调 芪苈强心利尿的同时阻断 神经内分泌恶性循环 南方医科大学附属南方医院许顶立教授 明显抑制AngII-TGF1 信号通路激活 （与雷米普利对照 ） 吉林大学中日联谊医院心内科杨萍 大剂量芪苈强心优于雷米普利（P0.01） 假手术组 心衰组 雷米普利组 QL大剂量组 QL小剂量组 明显抑制血清中血管紧张素II水平的表达 假手术组 心衰组 雷米普利组 QL大剂量组 QL小剂量组 TGF-1 298bp -actin 359bp 降低心脏梗塞区心肌的TGF-1 基因的表达 大剂量芪苈强心与雷米普利相当（P0.05） *p0.05，* p0.01, * p0.001 降低心脏梗塞区心肌的periostin 基因的表达 （与雷米普利对照 ） 吉林大学中日联谊医院心内科杨萍 大剂量芪苈强心与雷米普利相当（P0.05） periostin 206bp -actin 359bp 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 shamMI-controlMI- ramipril MI-largeMI-small periostin/-actin * * * * * * * * 假手术组 心衰组 雷米普利组 QL大剂量组 QL小剂量组 *p0.05，* p0.01, * p0.001 降低心脏梗塞区心肌的胶原-I含量及基因表达 （与雷米普利对照） 吉林大学中日联谊医院心内科杨萍 大剂量芪苈强心与雷米普利下调胶原的作用相当（P0.05） 假手术组 心衰组 雷米普利组 QL大剂量组 QL小剂量组 假手术组 心衰组 雷米普利组 QL大剂量组 QL小剂量 collagenI 704bp -actin 359bp 心肌胶原I含量心肌胶原I基因表达 与ACE1类药物（雷米普利）对照 心肌梗死 血管紧张素II转化生长因子1 （AngII-TGF 1 ）信号通路激活 Periostin（基质蛋白）表达 结合胶原蛋白 胶原合成与成熟 心肌纤维化、心室重构 芪苈强心 吉林大学中日联谊医院心内科杨萍 通过抑制血管紧张素II转化生长因子1信号通路 减少胶原合成，改善心室重构 MMP-2 MMP-9 90KD 70KD 55KD *# *# * * 降低心肌基质金属蛋白酶活性，抑制心室重构 梗死对照组假手术组芪苈强心组 廖玉华，中国分子心脏病学杂志2007，8（7）：201-204 芪苈强心胶囊显著降低心肌梗死交界区MMP-2和MMP-9的活性，减少细胞外基质降解、减轻心脏支 撑结构破坏和进行性心室扩张。* P0.05 vs Sham。 # P0.05 vs MI 明显降低全心质量指数，减轻心室重构 降低脑钠肽(BNP)水平，干预神经内分泌激活 （与受体阻滞剂美托洛尔对照） 与模型组比较，芪苈强心高剂量组与美 托洛尔均降低全心质量指数（HW/BW)， p0.05； 与模型组比较，芪苈强心高剂量组BNP 水平显著下降，p0.01，显著优于美托洛 尔组，p0.05。 西安交通大学一附院马爱群教授 各组BNP水平均较正常组升高，P均0.05；治疗后与治疗前比较，心衰组进一步升高，芪 苈组降低，P均0.05。 山西医大第二医院心内科王凤芝教授中国药物与临床2009 ，8（8）705706 明显降低扩张型心肌病(DCM)心衰大鼠 BNP水平 中国首个被国际权威杂志认可 具有免疫调节、抑制心室重构作用的复方中药 细胞免疫杂志 USA SCI收录 影响因子1.893 芪苈强心对缺血性心肌细胞自分泌细胞因子的免疫调节结果显示 急性心肌梗死时心肌炎症反应介导心室重构 芪苈强心改善急性心肌梗死时心肌炎症介导心室重构 芪苈强心对缺血性心肌细胞自分泌细胞因子具有免疫调节作用 Xiao H, Liao YH,et al. Cell Immunol. 2009;260(1):51-5. 华中科技大学协和医院心研所廖玉华教授 IOD/ Area TNF- IL-10 Lymph ocytes count MI MI-QS 1w 4w 梗死组芪苈组 假手术组 改善急性心梗大鼠心肌细胞炎症因子表达 减轻心肌炎症反应介导的心室重构 芪苈强心对MI后浸润心肌组织的淋巴细胞数无明显影响。 芪苈强心（免疫组化染色）显著降低TNF-蛋白表达并增加IL-10蛋白表达。 心肌组织TNF-表达显著降低，IL-10表达显著增加，TNF-/ IL-10比值下降。 宋优廖玉华中国免疫学杂志 2007 23：806-810 芪苈强心减少压力超负荷晚期的心肌细胞凋亡 假手术组 模型组 缬沙坦 芪苈小剂量组 芪苈中剂量组 芪苈大剂量组 复旦大学中山医院邹云增教授 假手术组 模型组 缬沙坦 芪苈小剂量组 芪苈中剂量组 芪苈大剂量组 芪苈强心减少压力超负荷晚期的心肌细胞自噬 复旦大学中山医院邹云增教授 Heart failure Qi-Li 心力衰竭治疗的新靶点能量代谢 双向电泳结果：鉴定的蛋白质中，约有一半与能量代谢相关。1、-氧化与三羧酸循环是心肌能量的 重要供应环节，其中两个蛋白长链乙酰辅酶A脱氢酶和缩醛酶A的表达在心衰组显著降低，表明在心力 衰竭时脂肪酸的氧化和三羧酸循环过程减弱。2、芪苈强心干预后，两种蛋白的表达增加，说明能 量供给在一定程度上得到了补偿。 提示:芪苈强心改善心力衰竭心肌能量代谢模式，增加心肌能量供给。 西安交通大学一附院马爱群教授 与阻滞剂对照（美托洛尔对照 ） 芪苈强心增强游离脂肪酸氧化水平、保护心肌线粒体 心力衰竭时心肌的游离脂肪酸氧化能力下降而糖酵解增强 西安交大第一附属医院马爱群教授 正常心肌超微结构心力衰竭超微结构药物干预超微结构 正常组心肌细胞线粒体丰 富，形态正常，嵴可见， 外膜清晰。 透射电镜下心肌细胞线粒体超微结构变化 心衰组线粒体异常，大小 不均匀，包膜模糊，多数 线粒体嵴排列紊乱，部分 线粒体呈空泡化。 芪苈强心组线粒体丰富 ，大小均匀，包膜和嵴 清晰，未见空泡化。 提示：芪苈强心干预后稳定线粒体结构，改善线粒体功能，从而补充心肌能量供应，延缓心室重构 西安交通大学一附院马爱群教授 心衰后水钠潴留、神经内分泌过度激活 p芪苈强心降低肾脏水通道蛋白（AQP2）及肾脏髓质AQP2mRNA的表达 p芪苈强心降低血浆血管紧张素含量 p芪苈强心降低BNP水平 急性心肌梗死时心肌炎症反应介导心室重构 p芪苈强心改善急性心肌梗死时心肌炎症介导心室重构 p芪苈强心对缺血性心肌细胞自分泌细胞因子具有免疫调节作用 明显抑制AngII-TGF1 信号通路激活 p降低心肌血清中血管紧张素II水平的表达 p降低心脏梗塞区心肌的periostin 基因的表达 p降低心脏梗塞区心肌的胶原-I mRNA的表达 干预衰竭心肌病理基础、保护心肌 p减轻扩张性心肌病引起的心室重构 p芪苈强心减少压力超负荷晚期的心肌细胞凋亡 p芪苈强心减少压力超负荷晚期的心肌细胞自噬 芪苈强心胶囊药效学特点 益气温阳、活血通络、利水消肿 强心、扩血管、利尿 抑制肾素 血管紧 张素醛 固酮系统 (RAAS) 标本 兼治 增加心肌收缩力 增加心输出血量 增加肾脏血流量 利尿消除水肿 明显降低血管紧张素 抑制醛固酮升高 改善室壁厚度及心脏指数 改善血流动力学 缓解心衰症状 改善生物学基础 减少心室重构 药效学研究符合慢性心衰治疗新概念 西医学慢性心衰治疗： 一线药物：肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药（ACEI）、受体阻滞剂、利尿剂 辅助用药：正性肌力药（地高辛） 慢性慢性 心衰心衰 54 小 结 离子通通的研究已较深入，但通过离子通道的研究产离子通通的研究已较深入，但