皮质激素在风湿病中的应用医院的巡回演讲1（2）ppt课件

激素在风湿病中的应用激素在风湿病中的应用 北医三院风湿免疫科北医三院风湿免疫科 刘湘源刘湘源 糖皮质激素概述糖皮质激素概述 20 20世纪临床药物治疗学世纪临床药物治疗学3 3项项重大发现重大发现 抗菌素抗菌素 激激 素素 维生素维生素 激素激素= =双刃剑双刃剑 糖皮质激素由肾上腺皮质糖皮质激素由肾上腺皮质束状带束状带分泌分泌 束状带：糖皮质激素 / 氢化可的松 球状带：盐皮质激素/醛固酮 网状带：性激素 糖皮质激素糖皮质激素的分泌和调节的分泌和调节 GCGC的分泌通的分泌通 过过HPAHPA轴控制轴控制 存在负反馈调存在负反馈调 节机制节机制 CRF=促皮质释放素 ACTH=促肾上腺皮质激素 AP=Actived Protein 激活蛋白 糖皮质激素的主要作用糖皮质激素的主要作用 免疫抑制作用免疫抑制作用 抗炎作用抗炎作用 抗毒作用抗毒作用 抗休克作用抗休克作用 对风湿免疫病的主要作用对风湿免疫病的主要作用 激素的激素的免疫抑制免疫抑制作用作用 抑制细胞免疫抑制细胞免疫 体液免疫体液免疫 降低降低淋巴细胞淋巴细胞数量数量 阻断淋巴细胞识别阻断淋巴细胞识别 阻断细胞因子对阻断细胞因子对T T细胞激活细胞激活 抑制抗体反应抑制抗体反应 抑制抑制巨噬细胞巨噬细胞吞噬和处理抗原吞噬和处理抗原 阻碍补体成分附于细胞表面阻碍补体成分附于细胞表面 小剂量环磷酰胺抑制体液免疫小剂量环磷酰胺抑制体液免疫为为 主主, ,大大剂量抑制细胞免疫为主剂量抑制细胞免疫为主 糖皮质激素的糖皮质激素的抗炎抗炎作用作用 抑制抑制粘附分子粘附分子: :白细胞趋化白细胞趋化, ,巨噬细胞趋化巨噬细胞趋化 抑制抑制促炎酶类促炎酶类: :磷脂酶磷脂酶A2A2和环氧化酶和环氧化酶 抑制抑制炎性细胞因子炎性细胞因子: :Th1Th1细胞因子细胞因子( (IL-1IL-1、IL-2IL-2、 IL-3IL-3、IL-6IL-6、TNF-TNF-和和IFN-)IFN-), ,而不影响而不影响Th2Th2细胞细胞 因子因子( (IL-4IL-4、IL-10IL-10和和IL-13)IL-13) 激素抗炎强度与免疫抑制强度不同步激素抗炎强度与免疫抑制强度不同步 Erik Langhoff et al. Int J Immunopharmac, 1987,9(4):469-473 甲泼尼龙甲泼尼龙地塞米松地塞米松泼尼松龙泼尼松龙 氢化可的松氢化可的松可的松可的松 1111 2.2 2.2 0.60.6 1 0 1 0 免疫抑 制强度 体外免疫抑制强度体外免疫抑制强度 抗炎强度抗炎强度* * 氢化考的松氢化考的松 1 11 1 可的松可的松 0 0.80 0.8 强的松龙强的松龙 0.6 4.00.6 4.0 甲基强的松龙甲基强的松龙 11 11 5.05.0 强的松强的松 0 4.0 0 4.0 地塞米松地塞米松 2.2 252.2 25 氟氢可的松氟氢可的松 135 10135 10 内源性内源性 l l 可的松可的松 Cortisone Cortisone l l 氢化可的松氢化可的松 HydrocortisoneHydrocortisone 外源性外源性 l l 泼尼松泼尼松 PrednisonePrednisone l l 泼尼松龙泼尼松龙 PrednisolonePrednisolone l l 甲泼尼龙甲泼尼龙MethylprednisoloneMethylprednisolone l l 倍他米松倍他米松 BetamethasoneBetamethasone l l 地塞米松地塞米松 DexamethasoneDexamethasone 常用的激素分类 正常分泌正常分泌1020mg/d, 1020mg/d, 8:008:00高高 峰峰, ,傍晚傍晚低谷低谷 大手术则分泌大手术则分泌75-150mg75-150mg C11位的酮基羟化 有生理有生理活性活性, ,直接直接起作用起作用 (11-(11-羟基羟基) ) 无生理活性无生理活性 (11-(11-酮酮基基) ) 肝脏转化肝脏转化 肝功能严重障碍 急性或严重应激 选择选择 可的松在肝转化为氢化可的松 内源性激素内源性激素 2 3 1 5 46 7 9 11 12 15 14 16 18 19 21 10 8 17 20 21-C21-C类固醇分子类固醇分子 肝脏转化均为C11位的酮基羟化 人工合成糖皮质激素 (外源性激素) 正作用 副作用 糖皮质激素活性 盐皮质激素活性 抑制炎症 所需剂量大 正常代谢功能 扩大 内源性激素 人工合成糖皮质激素优势:正作 用增加,副作用降低 糖皮质激素作用低 盐皮质激素作用高 H O11 20 O 3 6 19 16 17 O H C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 CH3 F 外源性糖皮质激素的4处结构改造 C6甲基化 - 亲脂性,快速到达作用靶 位 - 组织渗透, 靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性 C1=C2双键结构 - 糖皮质激素作用 - 盐皮质激素作用 加强抗炎活性 C11位羟基化 - 抗炎作用 - 若为酮基则需在肝脏内转化 - 肝功能不全时则不能转化 无需经肝脏转化直接起效 C9位氟化 - 抗炎活性 - 对HPA轴的抑制 - 肌肉毒性 同时增加疗效和副作用 除强的松外 所有人工激素 甲基强的松龙 地塞米松和倍他米松 21碳四环甾核 外 源 性 糖 皮 质 激 素 糖皮质激素活性4 盐皮质激素活性 0.8 C1=C2双键结构 无需肝代谢活化 亲脂性增加 糖皮质活性 20 盐皮质活性 0 糖皮质活性 盐皮质活性 亲脂性增加 糖皮质活性5 盐皮质活性0.5 2 3 1 10 5 4 6 7 8 9 17 11 12 15 13 14 16 18 19 20 21 21-C21-C类固醇分子类固醇分子 双键双键 C1=C2C1=C2 C11C11羟基羟基 肝脏转化肝脏转化 强的松与强的松龙对比 有生理有生理活性活性, ,直接起作用直接起作用(11-(11-羟基羟基) ) 无生理活性无生理活性 (11-(11-酮酮基基) ) 肝功能严重障碍 长期用强的松疗效差且无库长期用强的松疗效差且无库 欣综合征者欣综合征者 选择选择 地塞米松与倍他米松对比 药理功能(糖皮质激素和盐皮质激素活性):相似 抗炎: 倍他米松较地塞米松稍强 等效剂量: 0.6 mg倍他米松=0.75 mg地塞米松 位 : -位:倍他米松 地塞米松 差向异构体 强的松龙与甲基强的松龙的对比 双键双键 C1=C2C1=C2 C11C11羟基羟基 亲脂性增加亲脂性增加 糖皮质活性5 盐皮质活性0.5 抗炎活性增加 受体亲和力增加 组织穿透性强 向心性肥向心性肥 胖更多胖更多 抗炎和免抗炎和免 疫抑制疫抑制强强 , ,高血压高血压 少少 激素名称激素名称血浆半衰期 血浆半衰期(h)(h)生物半衰期生物半衰期(h)(h) HPA HPA 轴轴 抑制时间抑制时间(d)(d) 短效短效可的松可的松0.50.58128121.251.501.251.50 氢化可的松氢化可的松1.6 1.68128121.251.501.251.50 中效中效泼尼松泼尼松2.632.6318 3618 361.251.50 1.251.50 泼尼松龙泼尼松龙24 24183618361.251.50 1.251.50 甲泼尼龙甲泼尼龙23 23 183618361.251.501.251.50 长效长效地塞米松地塞米松3 3 6 6 3636 54542.75 2.75 倍他米松倍他米松3 3 6 636 36 54543.25 3.25 甲强龙半衰期和HPA抑制与强的松龙相似 生物半衰期(用药常参考):药物从体内消除一半的时间 血浆半衰期(常说的半衰期):血药浓度下降一半的时间 清除率与年龄间呈负相关,非裔美国人清除率慢于高加索人 甲强龙免疫抑制和抗炎强度均 高于强的松龙 Erik Langhoff et al. Int J Immunopharmac, 1987,9(4):469-473 体外免疫抑制强度体外免疫抑制强度 抗炎强度抗炎强度* * 氢化考的松氢化考的松 1 11 1 可的松可的松 0 0.80 0.8 强的松龙强的松龙 0.6 4.00.6 4.0 甲基强的松龙甲基强的松龙 11 5.011 5.0 强的松强的松 0 4.0 0 4.0 地塞米松地塞米松 2.2 252.2 25 氟氢可的松氟氢可的松 135 10135 10 药物名称药物名称抗炎强度抗炎强度水钠潴留强度水钠潴留强度等效剂量等效剂量(mg)(mg) 短效短效 ( t( t1/2 1/2 36h ) 36h ) 地塞米松地塞米松20-3020-30 0 0 0.750.75 倍他米松倍他米松25-3025-30 0 0 0.60.6 甲强龙水钠潴留强度稍低于强的松龙 等效剂量为抗炎强度的等效等效剂量为抗炎强度的等效 甲基强的松龙甲基强的松龙 与血浆蛋白结合少与血浆蛋白结合少, ,血浆游离浓度高血浆游离浓度高, ,快速发挥作用快速发挥作用 1-1000mg/d1-1000mg/d时为恒定线性关系时为恒定线性关系, ,游离部分与剂量成正游离部分与剂量成正 比比, ,故可预测剂量对病情带来的影响故可预测剂量对病情带来的影响 强的松龙强的松龙:地塞米松氢 化可的松 穿透血脑屏障所需时间:甲强龙30min 6h;地塞 米松24h72h 等效剂 量 (mg) 相当抗 炎作用 受体亲和 力 与白蛋白 亲和力 血浆半衰 期(分) 生物半衰 期(小时) HPA抑制时 间 (天) 盐皮质激素 作用 氢化可的松 201.0100100908-121.25-1.502 强的松 54.05686018-361.25-1.501 强的松龙 54.02206120018-361.25-1.501 甲强龙 45.011907418018-361.25-1.500 去炎松 45.019030018-362.250 倍他米松 0.752554010020036-543.250 地塞米松 0.752571010030036-542.750 常用糖皮质激素的比较常用糖皮质激素的比较 HO O OH C=O CH2OH CH3 甲强龙/美卓乐 甲基强的松龙化学结构式突破的益处化学结构式突破的益处 更快 C6甲基化 增强亲脂性,快速到达作用靶位 迅速穿透细胞膜, 易穿透血脑屏障(亲脂性) 更安全 C11羟基化无需肝脏转换 C1=C2双键 盐皮质激素活性减弱,水钠潴留少 线性药代动力学特点可更好的预测体内药物有效浓度 C9 未氟化 对HPA轴抑制作用弱,肌肉毒性少 合适的生物半衰期隔日给药体内糖皮质激素分泌节律与生理状况下基本一致 C9未氟化 C6 甲基化 C1=C2双键 C11羟基化 更强 受体亲和力更强更易进入细胞内 C6甲基化糖皮质激素活性增加 增加组织渗透,靶器官浓度高 美卓乐 仿制品强的松 甲泼尼龙与强的松甲泼尼龙与强的松-实物比较实物比较 甲强龙劣势:与抗癫痫药联合用应增剂量 种类增加激素清除% 甲强龙卡马西平 苯巴比妥 苯妥英 利福平 208 341 478 强的松 龙 利福平 抗酸药(减少生物利用度) 卡马西平 苯巴比妥 苯妥英 41 79 76 向心性肥胖更多向心性肥胖更多 亲脂性增加亲脂性增加 选择激素治疗的相关影响因素选择激素治疗的相关影响因素 有效性安全性 具有较短的生物半衰期 无盐皮质激素作用 对HPA轴抑制作用小 较强抗炎活性 治疗指数高 起效快 药效平稳肝功不全是否适用 激素名称激素名称抗炎活性抗炎活性HPAHPA轴抑制作用轴抑制作用肝功能不全肝功能不全 中中 效效 泼尼松泼尼松中等中等 (4)(4)较弱较弱可长期用可长期用 泼尼松龙泼尼松龙中等中等 (4) (4) 较弱较弱可长期用可长期用 甲泼尼龙甲泼尼龙中等中等 (5)(5)较弱较弱可长期用可长期用 长长 效效 地塞米松地塞米松强效强效(20-30)(20-30)最强最强不能长期使用不能长期使用 倍他米松倍他米松强效强效(25-30)(25-30)最强最强不能长期使用不能长期使用 糖皮质激素在风湿科应用糖皮质激素在风湿科应用 1948 1948年年HenchHench首次用激素治首次用激素治 疗狼疮疗狼疮, ,死亡率下降死亡率下降 19501950年获诺贝尔年获诺贝尔 生物医学奖生物医学奖 风湿病应用非常广泛风湿病应用非常广泛 可用激素的风湿免疫病或症状可用激素的风湿免疫病或症状 排除感染的弥漫性结缔组织病活动期排除感染的弥漫性结缔组织病活动期 自身免疫介导的多脏器损害自身免疫介导的多脏器损害 可用激素的风湿免疫病可用激素的风湿免疫病 排除感染的弥漫性结缔组织病活动期排除感染的弥漫性结缔组织病活动期 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 皮肌炎皮肌炎/ /多肌炎多肌炎 系统性血管炎系统性血管炎 混合性结缔组织病混合性结缔组织病 风湿性多肌痛风湿性多肌痛 复发性多软骨炎复发性多软骨炎 成人斯蒂尔病成人斯蒂尔病 严重的类风湿关节炎严重的类风湿关节炎 应使用激素的风湿症状应使用激素的风湿症状 自身免疫介导的多脏器损害自身免疫介导的多脏器损害 关节炎和肌炎关节炎和肌炎 血管炎症血管炎症 眼色素膜炎眼色素膜炎 软骨炎软骨炎 浆膜炎浆膜炎 心肌炎心肌炎 肾炎肾炎 间质性肺炎间质性肺炎 无菌性脑膜炎无菌性脑膜炎 中枢和外周神经炎中枢和外周神经炎 免疫性血细胞减少免疫性血细胞减少 风湿病使用风湿病使用激素激素的剂量选择的剂量选择 剂量取决于剂量取决于威胁生命或器官的情况威胁生命或器官的情况 小量小量 30mg/d 30mg/d 病情较重病情较重, ,活动期活动期 冲击量冲击量 250mg/d 250mg/d 病情危重病情危重 严重水肿:胃肠道水肿影响吸收,静脉用药 大剂量糖皮质激素冲击疗法大剂量糖皮质激素冲击疗法 短期内短期内(3-5(3-5天天) )大剂量大剂量( (每日每日1020mg/kg1020mg/kg或或500-500- 1000mg)1000mg)用静脉甲泼龙迅速控制病情用静脉甲泼龙迅速控制病情, ,疗效持续疗效持续412412周周 19701970年用于异体肾移植年用于异体肾移植, ,抑制急性排斥抑制急性排斥, ,后应用于后应用于 SLESLE或血管炎严重并发症或血管炎严重并发症( (神经精神狼疮神经精神狼疮, ,肺出血肺出血, ,严严 重血液受累重血液受累, ,心肌病变心肌病变, ,急性肾功损急性肾功损 ) ) 不良反应:面部潮红和心血管副作用面部潮红和心血管副作用 ( (心悸心悸, ,心脏节律心脏节律 异常异常, ,舒张压增高舒张压增高) )最多最多,低白蛋白血症者发生严重感 染风险大 EULAREULAR关于激素治疗风湿病建议关于激素治疗风湿病建议 1. 1. 用激素前应考虑副作用用激素前应考虑副作用, ,并告知激素应用利弊并告知激素应用利弊, ,应给患者告知书应给患者告知书 。如需较长时间用。如需较长时间用, ,应建应建“ “治疗卡治疗卡” ”, ,包括起始日期、剂量及减量包括起始日期、剂量及减量 和维持方案和维持方案( (证据水平证据水平级级) ) 2. 2. 起始量、减药量及长期维持量根据疾病、病情活动度、危险起始量、减药量及长期维持量根据疾病、病情活动度、危险 因素及个体反应而定因素及个体反应而定, ,就疾病和自然状态下激素分泌昼夜节律就疾病和自然状态下激素分泌昼夜节律 而言而言, ,给药时间是较重要因素给药时间是较重要因素( ( 级级) ) 3. 3. 激素治疗前激素治疗前, ,应评价和治疗合并症及引发的副作用风险应评价和治疗合并症及引发的副作用风险, ,包括高包括高 血压、糖尿病、消化道溃疡、近期骨折、白内障、青光眼、血压、糖尿病、消化道溃疡、近期骨折、白内障、青光眼、( ( 慢性慢性) )感染、血脂异常及合用感染、血脂异常及合用NSAIDNSAID等等( (级级) ) 4. 4. 长期激素治疗者长期激素治疗者, , 应维持最小有效量应维持最小有效量, ,在病情缓解后尽可能逐在病情缓解后尽可能逐 渐减少用量渐减少用量, ,并定期评价激素应用指征并定期评价激素应用指征 ( (级级) ) 5. 5. 治疗期间应根据危险因素、激素量和时间监测体重、血压、治疗期间应根据危险因素、激素量和时间监测体重、血压、 浮肿、心功能、血脂、血浮肿、心功能、血脂、血( (尿尿) )糖及眼压等糖及眼压等 ( (级级) ) Ann Rheum Dis 2007,66(12)1560-67 EULAREULAR关于激素治疗风湿病建议关于激素治疗风湿病建议 6.6.强的松量强的松量 7.5 mg/d7.5 mg/d持续超过持续超过3 3个月者个月者, ,应补钙和应补钙和VDVD。根据危险。根据危险 因素如骨密度低等因素如骨密度低等, ,给予双膦酸盐以减少骨质疏松给予双膦酸盐以减少骨质疏松( (级级) ) 7. 7. 激素与激素与NSAIDNSAID合用者合用者, ,应适当予胃黏膜保护剂如质子泵抑制剂应适当予胃黏膜保护剂如质子泵抑制剂 或米索前列醇或米索前列醇, ,或换用选择性或换用选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂( (级级) ) 8. 8. 激素治疗超过激素治疗超过1 1个月者个月者, ,如接受手术如接受手术, ,须在术前和术后予足量激须在术前和术后予足量激 素替代素替代, ,防止肾上腺皮质功能不全防止肾上腺皮质功能不全( (级级) ) 9. 9. 除激素常见副作用外除激素常见副作用外, ,妊娠期用激素对母婴均无不良影响妊娠期用激素对母婴均无不良影响( (孕妇孕妇 级级, ,婴儿婴儿 级级) ) 10. 10. 用激素的儿童应定期查生长情况用激素的儿童应定期查生长情况, ,并考虑予生长激素防生长发并考虑予生长激素防生长发 育不良育不良( (级级) ) Ann Rheum Dis 2007,66(12)1560-67 EULAREULAR关于激素治疗关于激素治疗RARA的推荐意见的推荐意见 激素可作为激素可作为“桥桥”治疗治疗: :不管是不管是DMARDDMARD单一还是联合用药单一还是联合用药 , ,加激素可使症状和体征减轻加激素可使症状和体征减轻, ,并抑制放射学进展数年并抑制放射学进展数年 早期早期RA:DMARDRA:DMARD联合小剂量激素联合小剂量激素(80mg/d 4.6%; 80mg/d 为为18.4%18.4% 降低用药量降低用药量 用酚噻嗪或锂剂用酚噻嗪或锂剂 糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应2 2 有危险因素或有危险因素或 并用其他药时并用其他药时, , 发生率增加发生率增加 痤疮痤疮 糖尿病或糖耐量糖尿病或糖耐量异常异常 高血压高血压 溃疡病溃疡病 糖皮质激素诱发糖尿病的特点糖皮质激素诱发糖尿病的特点 对葡萄糖耐量影响最大的药对葡萄糖耐量影响最大的药, ,发生率发生率3 33434 病情发展快病情发展快, ,但有可逆性但有可逆性: :平均平均6 6周周, ,停药后停药后48h48h高高 血糖明显减弱甚至消失血糖明显减弱甚至消失 与激素用量和疗程均相关与激素用量和疗程均相关, ,但以剂量更重要但以剂量更重要 每日每日1 1次给药次给药, ,以餐后血糖增高为主以餐后血糖增高为主( (尤其是下午尤其是下午 到睡前到睡前), ),而空腹血糖多正常或轻微增高而空腹血糖多正常或轻微增高 糖皮质激素诱发糖尿病的防治糖皮质激素诱发糖尿病的防治 激素剂量尽可能低激素剂量尽可能低( (尤其有家族史尤其有家族史),),饮食控制和饮食控制和 运动治疗运动治疗 口服降糖药口服降糖药二甲双胍等二甲双胍等: :饮食控制和运动疗法无饮食控制和运动疗法无 效效, ,根据胰岛素抵抗、胰岛根据胰岛素抵抗、胰岛B B细胞受损、血糖特点细胞受损、血糖特点 、年龄、体质和肝肾功等选、年龄、体质和肝肾功等选 胰岛素胰岛素: :口服降糖药无效口服降糖药无效, ,空腹血糖空腹血糖11.1mmol/L,11.1mmol/L, 或有肝肾功损害或感染等应激或有肝肾功损害或感染等应激, , 目标目标: :空腹血糖空腹血糖30mg/d)(30mg/d)长期用易诱发长期用易诱发, ,含氟激素易诱发含氟激素易诱发 分急性型和慢性型分急性型和慢性型( (多见多见) ) 多为渐进性肌无力多为渐进性肌无力, ,肌痛仅肌痛仅1/3-1/21/3-1/2 肌痛和肌无力多为非均匀性肌痛和肌无力多为非均匀性, ,下肢多下肢多 EMG:EMG:小碎波小碎波, ,少有纤颤波和正锐波少有纤颤波和正锐波 病理病理:II:II型肌纤维萎缩伴型肌纤维萎缩伴型纤维内脂质增加型纤维内脂质增加 持续超生理剂量激素诱发的持续超生理剂量激素诱发的肌病肌病 左下图左下图( (正常正常):II):II纤维大小相等纤维大小相等 右下图右下图( (用激素用激素3 3月后月后): ):II II型型纤维萎缩纤维萎缩, ,大小不等大小不等 ATPATP酶染色酶染色 正常正常 激素性肌病激素性肌病 II II型肌纤维型肌纤维 I I型肌纤维型肌纤维 激素诱发激素诱发肌病的防治肌病的防治 尽快减少激素量或隔天给药法尽快减少激素量或隔天给药法 急性型应减少活动 慢性型:适当增加活动,蹬车和举重等可预防蹬车和举重等可预防 雄性激素雄性激素苯丙酸诺龙有部分疗效苯丙酸诺龙有部分疗效( (抑制促蛋白分抑制促蛋白分 解解) ) 生长激素和胰岛素样生长因子生长激素和胰岛素样生长因子-1-1可预防可预防( (降低激降低激 素诱导的谷氨酰胺合成酶活性素诱导的谷氨酰胺合成酶活性) ) 持续超生理量激素诱发的持续超生理量激素诱发的感染感染 剂量越高剂量越高, ,危险性越大危险性越大 强的松强的松20mg/d20mg/d感染风险分别为感染风险分别为 1.31.3和和2.12.1 与高剂量相比与高剂量相比, ,低剂量激素延长时间不增加感低剂量激素延长时间不增加感 染危险性染危险性 年迈体弱者易出现年迈体弱者易出现 症状较隐匿症状较隐匿, ,临床表现轻临床表现轻, ,后果严重后果严重 持续超生理量激素诱发的持续超生理量激素诱发的结核感染结核感染 症状不典型症状不典型: :掩盖与发热等炎症表现掩盖与发热等炎症表现 激素使嗜中性白细胞和白细胞总数增加激素使嗜中性白细胞和白细胞总数增加 PPDPPD阳性率低阳性率低 抗结核抗体常阴性抗结核抗体常阴性 肺肺X X线片易与结缔组织病的线片易与结缔组织病的 肺部表现相混淆肺部表现相混淆 持续超生理量激素诱发的持续超生理量激素诱发的结核感染结核感染 严重粟粒性肺结核和结核性脑膜炎严重粟粒性肺结核和结核性脑膜炎: :四联疗四联疗 法法 抗结核原则抗结核原则: :早期、连续、足量、足疗程和早期、连续、足量、足疗程和 联合联合 病情允许情况下病情允许情况下, ,激素应激素应 渐减量渐减量 粟粒性肺结核 糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应4 4 可能与累积量有可能与累积量有 关关( (隐袭性隐袭性) ) 动脉硬化动脉硬化 白内障白内障 脂肪肝脂肪肝 生长迟缓生长迟缓 骨质疏松骨质疏松 皮肤萎缩皮肤萎缩 与激素累积量相关的与激素累积量相关的骨质疏松特点骨质疏松特点 危险因素危险因素: :儿童儿童, ,绝经期妇女绝经期妇女, ,低钙低钙 摄入摄入, ,长期卧床长期卧床 部位部位: :脊椎比髋骨骨折多脊椎比髋骨骨折多( (对骨小对骨小 梁影响比骨皮质大梁影响比骨皮质大) ) 前前612612月骨丢失最快月骨丢失最快, ,发生率发生率 1040%1040% 发生骨折风险高发生骨折风险高:1115%:1115% 与激素累积量相关与激素累积量相关骨质疏松的预防骨质疏松的预防 监测骨密度监测骨密度: :激素激素7.5mg/d,7.5mg/d,或用或用6 6个月以上个月以上, ,服服 用前和用前和6 6个月后测骨密度个月后测骨密度 去除危险因子去除危险因子: :吸烟和过度饮酒等吸烟和过度饮酒等 尽可能降低激素量尽可能降低激素量, ,大剂量冲击优于每日大剂量大剂量冲击优于每日大剂量 每天至少做每天至少做30min30min负重运动负重运动 补充钙补充钙1 1 1.5g/d1.5g/d和和VD 800U/d VD 800U/d 或钙三醇或钙三醇0.5g/d0.5g/d 与激素累积量相关与激素累积量相关骨质疏松的治疗骨质疏松的治疗 在钙剂和在钙剂和VDVD基础上基础上, ,使用使用双膦酸盐双膦酸盐 降钙素降钙素: :镇痛突出镇痛突出, ,不影响骨折愈合不影响骨折愈合, ,不影响肾功不影响肾功 能能, ,药物相互作用少药物相互作用少 睾酮睾酮: : 血睾酮水平低、强的松血睾酮水平低、强的松20mg/d20mg/d的男性的男性 中国专家关于激素骨疏松防治线路图中国专家关于激素骨疏松防治线路图 有1项以上风险 因素或FRAX评 估为低骨折风险 GC11年年: :半年半年11年年 与激素累积量相关的下丘脑与激素累积量相关的下丘脑- -垂垂 体体- -肾上腺轴抑制肾上腺轴抑制 不需评价肾上腺皮质功能不需评价肾上腺皮质功能 任何剂量激素任何剂量激素20mg/d20mg/d强的松持续强的松持续33周周 发生枯兴综合征者发生枯兴综合征者 肾上腺皮质功能测定肾上腺皮质功能测定: :晨血浆皮质醇晨血浆皮质醇19g/dl,19g/dl则可排除则可排除 与激素累积量相关的下丘脑与激素累积量相关的下丘脑- -垂垂 体体- -肾上腺轴抑制肾上腺轴抑制 急性肾上腺功能不全急性肾上腺功能不全 两种情况易出现两种情况易出现: :突然中断激素突然中断激素; ;手术等应激手术等应激 表现表现: :呕吐呕吐, ,腹泻腹泻, ,精神错乱精神错乱, ,非感染性高热非感染性高热, , 低血糖低血糖, ,高血压高血压, ,嗜酸细胞增多嗜酸细胞增多 紧急处理紧急处理: :补充内源性激素补充内源性激素 皮质激素对HPA 轴的抑制作用HPA 轴抑制时间(天) 氢化考的松氢化考的松 1 1 1.25 1.501.25 1.50 强的松强的松 4 4 1.25 1.501.25 1.50 强的松龙强的松龙 4 4 1.25 1.501.25 1.50 甲强龙甲强龙/ /美卓乐美卓乐 5 5 1.25 1.501.25 1.50 氟羟强的松龙氟羟强的松龙 5 5 2.252.25 倍他米松倍他米松50503.253.25 地塞米松地塞米松50502.752.75 下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺轴抑制的预防肾上腺轴抑制的预防 -尽量不选地塞米松和倍他米松尽量不选地塞米松和倍他米松 激素类型选择:中效激素 下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺轴抑制的预防肾上腺轴抑制的预防 长期强的松长期强的松10mg/d10mg/d以上以上, ,不突然停不突然停( (5mg/d5mg/d以下常以下常 不引起抑制不引起抑制) ) 调整给药时间、剂量和方式调整给药时间、剂量和方式 每日每日1 1次次: :分次服用增加风险分次服用增加风险, ,如强的松如强的松25mg, 25mg, 2/d, 52/d, 5天出现轴受抑天出现轴受抑 早上早上8 8点点: : 晚间给药风险大于早晨晚间给药风险大于早晨 隔日给药隔日给药: :隔日比每日对轴抑制小隔日比每日对轴抑制小 下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺轴抑制的预防肾上腺轴抑制的预防 -清晨顿服清晨顿服 内源性糖皮质激素血浓度有昼夜节律内源性糖皮质激素血浓度有昼夜节律: :晨晨8 8点最高点最高 ,0:00,0:00最低而刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮最低而刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮 质释放激素质释放激素(CRH)(CRH)和促肾上腺皮质激素和促肾上腺皮质激素(ACTH)(ACTH) 清晨清晨8:008:00顿服激素后与内源性激素昼夜节律相似顿服激素后与内源性激素昼夜节律相似 : :外源性激素浓度到凌晨外源性激素浓度到凌晨0:000:00最低最低, ,对对CRHCRH和和 ACTHACTH分泌的影响最小分泌的影响最小 内源性糖皮质激素的昼夜节律 刺激内源性糖 皮质激素合成 和分泌最低 清晨顿服激素后 ：到凌晨血药浓 度最低,对HPA的 影响最小 下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺轴抑制的预防肾上腺轴抑制的预防 -慢减激素慢减激素 慢减激素慢减激素( (取决于临床反应取决于临床反应): ):强的松强的松 60mg/d:60mg/d:每每1-21-2周减周减10mg/d10mg/d 6020mg/d: 6020mg/d: 每每1-21-2周减周减5mg/d5mg/d 1910mg/d:1-21910mg/d:1-2周减周减2.5mg/d2.5mg/d 95mg/d: 95mg/d: 每每1-21-2周减周减1mg/d1mg/d 22年无需特殊处理年无需特殊处理 停停1-21-2年可按年可按“ “正服激素正服激素” ”方案进行方案进行, ,但药量但药量 酌减酌减, ,时间缩短时间缩短, ,可于术后第可于术后第2 2天停药天停药 儿童风湿病患者长期用激素致生儿童风湿病患者长期用激素致生 长迟缓的处理长迟缓的处理 减少激素量或隔日减少激素量或隔日, ,加其他免疫抑制剂加其他免疫抑制剂 长期用长期用生长激素生长激素: :轻轻 中度病情活动者疗效明显好中度病情活动者疗效明显好 于明显活动者于明显活动者 用用胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子-1-1: :适于生长激素受体缺乏者适于生长激素受体缺乏者 用用抗抗TNF-TNF-拮抗剂拮抗剂 炎性因子抑制生长激素炎性因子抑制生长激素/ /胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子-1-1轴轴 炎性因子抑制骨生长面的软骨细胞炎性因子抑制骨生长面的软骨细胞 激素助减剂激素助减剂 应用糖皮质激素的其他注意事项应用糖皮质激素的其他注意事项 低蛋白血症低蛋白血症: :激素量不变激素量不变( (冲击时易于合并感染冲击时易于合并感染) ) 低蛋白血症低蛋白血症+ +肝功异常肝功异常: :原有激素量减去原有激素量减去30%30% 胃肠道水肿吸收不良胃肠道水肿吸收不良: :静脉用静脉用 激素激素= =双刃剑双刃剑 总 结 目标:减少副作用,发挥正能量 20132013年年6 6月月29-3029-30 北医三院北医三院第三届全国风湿病( 疑难重症病诊治专题)暨首届发热及相关疑难病 的临床诊治思路培训班 20132013年年6 6月月297297月月3 3日北医三院第三届日北医三院第三届高研班高研班( ( 辉辉瑞瑞赞助赞助,1212人人) ) 今年会议的公告今年会议的公告 内容 讲 者 单 位时 间 主持 继续报到07:3008:00 赵 金 霞 致欢迎辞院领导 刘湘源 北京大学第三医院 08:0008:10 合影留念(组织者：全体风湿科大夫)08:1008:30 我的从医之路施桂英解放军301医院08:3009:00赵 金 霞 慢性复发性多灶骨髓炎鲍春德上海交通大学附属仁济医院09:0009:20 结缔组织病合并颅内感染的诊治左晓霞中南大学湘雅医院09:2009:40 少见病诊治一例毕黎琦中日联谊医院09:4010:00 茶歇及交流10分钟 DMARDs周期联合免疫调节李小峰山西医科大学第二医院10:1010:30刘 蕊 少见风湿病一例刘 毅四川大学华西医院10:3010:50 疑难病例分享方勇飞第三军医大学西南医院10:5011:10 病例分享：发热、蛋白尿、肺部空洞赵 铖广西医科大学第一附属医院11:1011:30 午餐及休息 少见病诊治一例古洁若中山大学附属第三医院13:3013:50 孙 琳 一个狼疮孕妇的经历赵 岩北京协和医院13:5014:10 内分泌性疾病与发热尹士男解放军304医院14:1014:30 疑难病例分享王国春中日友好医院 14:3014:50 茶歇及交流10分钟 误诊为韦格纳肉芽肿的病例黄慈波北京医院15:0015:20徐 宁 疑难危重狼疮诊治张 烜北京协和医院15:2015:40 肺间质性疾病郑 毅北京朝阳医院 15:4016:00 AS疾病活动性判断伍沪生北京积水潭医院16:0016:20 发热相关诊断及鉴别诊断分析李胜光解放军304医院 16:2016:40 感染性发热的鉴别要点和抗生素治疗规范文仲光解放军304医院 16:4017:00 晚 宴(17:30) 培训班+高研班日程(6-29) 内容 讲 者 单 位时 间 主持 弥漫性自身免疫病一种独立疾病还是 综合征？ 栗占国北京大学人民医院8:008:30 张 警 丰 以多饮多尿起病的原发性中枢神经血管炎 一例 张奉春北京协和医院8:308:50 成人stills病与嗜血综合征苏 茵北京大学人民医院8:509:10 肌酐升高的背后邓晓莉北京大学第三医院 9:109:30 多关节肿痛、皮疹、腕管综合症一例姚中强北京大学第三医院9:309:50 茶歇及交流10分钟 发热、头痛、皮肤包块血管炎还是感 染？ 吴华香十堰市人民医院10:0010:20 姚 中 强 免疫球蛋白升高、胸痛、肺结节刘晓敏北京顺义医院10:2010:40 发热伴血液系统疾病的鉴别要点吴晓雄解放军304医院10:4011:00 腹痛关节痛癫痫赵金霞北京大学第三医院11:0011:20 从脊柱关节炎的误诊谈起刘湘源北京大学第三医院11: