惰性淋巴瘤的化疗进展（）课件

惰性淋巴瘤的化疗进展 恶性淋巴瘤的分类 n淋巴瘤分类 1893年Dreschfeld和Kundrat分类； 1942年Gall和Mallory分类； 1949年Jackson和Parker分类； 1966年Rappaport分类； 1974年Dorfman分类； 1974年英国Bennet分类； 19741992年Kiel分类； 1975、1976年Lukes和Collins分类； 1976年WHO分类； 1978年英国淋巴瘤分类； 1979年日本淋巴瘤分类； 1982年工作方案（WF）； 1994年修订的欧美分类（REAL） 1998年、2001年WHO分类 n 我国的淋巴瘤分类： 1977年郑州分类 1979年洛阳分类 1982年上海分类 1983年北京分类 1985年成都分类 1999年遵义分类 WHO 2001分类 n 2001年WHO淋巴瘤分类具有以下特点： 1、独立疾病，每一个独立的淋巴瘤都有其独自的定义，具有独特 的病理、免疫、遗传和临床特征。 2、病理特点、免疫表型、遗传学特征、临床特点的综合 3、包括NHL、HL和淋巴细胞性白血病。 4、细胞起源: B细胞,T细胞和NK（自然杀伤）细胞。 5、分化阶段：发生于前驱细胞的淋巴瘤和发生于成熟(周围)细胞 的淋巴瘤。 6、发病机制和相关因素 NHL各型的细胞来源 骨髓骨髓 B细胞 T细胞 前B细胞 SLL 边缘区/套区生发中心 淋巴结淋巴结 MZLMCLFL DLBCL 前T细胞 胸腺 结外组织 外周T细胞淋巴瘤 淋巴结 ALCL 生发中心 SLL：小淋巴细胞淋巴瘤 MZL：边缘区（MALT）淋巴瘤（后生发中心） MCL：套细胞淋巴瘤（前生发中心） FL：滤泡型淋巴瘤 DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤 ALCL：间变性大细胞淋巴瘤 2001年WHO淋巴瘤分类 B细胞淋巴瘤 1、前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL） 2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL) 3、B-前淋巴细胞白血病（B-PLL） 4、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL） 5、脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/- 绒毛状淋巴细胞（SMZL） 6、毛细胞白血病（HCL） 7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL） 8、MALT型节外边缘区B 细胞淋巴瘤（MALT-MZL） 9、淋巴结边缘区B 细胞淋巴瘤，+/- 单核细胞样B 细胞（MZL） 10、滤泡淋巴瘤（FL） 11、套细胞淋巴瘤（MCL） 12、弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL） 13、伯基特淋巴瘤（BL） n T/NK细胞淋巴瘤 1、前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL） 2、母细胞性NK细胞淋巴瘤 3、慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL） 4、颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL） 5、侵袭性NK细胞白血病（ANKCL） 6、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L） 7、节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 8、肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL） 9、肝脾T细胞淋巴瘤 10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS) 12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞, 原发性皮肤型 13、周围T细胞淋巴瘤(PTL) 14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL) 15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL), T和非T非B细胞, 原发性全身型 NHL的各亚型比例 弥漫大细胞型31% 滤泡性淋巴瘤22% 边缘带，结外（MALT）8% 周围性T细胞型7% 小细胞（B）型7% 外套细胞型6% 原发纵隔大细胞2% 间变性大细胞淋巴瘤2% Burkitt-like B细胞2% 边缘带Nodal2% T细胞淋巴母细胞型2% 淋巴浆细胞型1% Buikitt型15中心母细胞 3a:15中心母细胞，仍 存在 3b:中心母细胞成片浸润 ，无中心细胞 弥漫性小裂细胞型中心细胞 中心母细胞， 弥漫型 滤泡中心淋巴瘤变异亚型： 皮肤滤泡中心淋巴瘤 弥漫性大小细胞混合型弥漫性小细胞型弥漫滤泡中心淋巴瘤 惰性淋巴瘤的治疗 I-II期的治疗 n 占10-20%的病例 n 17个临床试验（1066例）表明： 放射治疗是首选治疗，可能治愈 加用化疗可提高无病生存率，但对总生存期无影响 。 Lars Brandt, et al: A Systematic Overview of Chemotherapy Effects in Indolent Non-Hodgkins Lymphoma. Acta Oncologica V. 40 No. 2/3 pp.213-223, 2001 III期的治疗 n 占10-15%的惰性淋巴瘤 n 多数患者用IV期患者的化疗方法 n 放射治疗的5年的FFS约60% n 是否能治愈有争论 IV期的治疗 n根据： 随机试验 24/3664 前瞻性试验 24/1314 回顾性试验 6 /1016 文献综述 6 共： 60/5994 IV期的治疗 n 结论： 1. 多数患者烷化剂是姑息治疗的首选药物，经常复发，但再用仍 有效。 2. 无证据表明，开始治疗用联合化疗相对于单药治疗能延长生存 期。 3. 无本病引起的相关症状，治疗可以推迟。 4. 加用干扰素于初始化疗，可增加有效率和延长缓解期，但仍无 足够的证据证明能延长生存期。 5. 烷化剂治疗后复发或对其耐药用其他药物仍有效，特别是蒽环 类或嘌呤类。Fludarabin/mitoxantrone/corticosteroids有效率非常 高（有效率70%-90%）。 6. 单克隆抗体（Rituximab）对复发患者约50%的患者有效。 超大剂量化疗 n 19个临床试验（1639例） n 结果：复发的患者，自体和异体骨髓移植可以 取得较长期缓解，但延长生存期的证据仍不足； 用于初治阶段或复发阶段，是否能提高无病长期 生存率，仍需进一步研究。 惰性淋巴瘤化疗进展 n 嘌呤类药物 氟达拉滨 克拉曲滨 (Clodribine, 2-chlorodeoxyodenosine) 喷司他丁(Pentostatin (2-deoxycoformycin) n 新的联合化疗方案 M.D. Anderson一线治疗惰性淋巴瘤（IV期 ）的25年回顾 Survival RegimenPeriodNo. of Pts 5 yr (%) 10 yr (%) 15 yr (%) CHOP-Bleo1977-198296643729 CHOP-Bleo-IFN1982-1988131755242 ATT-IFN1988-19921368260- ATT-IFN vs. FND-IFN1992-199714282- FND-R vs. FND-R(+IFN)1997-200220090- IFN: interferon; ATT: alternating triple therapy with CHOD-B/ESHAP/NOPP; FND: fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone 2003 ASH, Abstract 1446 SWOG一线治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾 n S7204: CHOP n S7426、S7713: CHOP n S8809: ProMACE-MOPP n S9501: FN (FludarabineNovantrone (Mitoxantrone) William S. Velasquez, Danika Lew, et al. Combination of Fludarabine and Mitoxantrone in Untreated Stages III and IV Low Grade Lymphoma: S9501. Journal of Clinical Oncology, V21:10:pp1996-2003 SWOG治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾 CHOP(1974) 150 111 73% CHOP(1977) 206 148 62% FM(1995) 78 19 88% ProMACE- 501 176 77% MOPP(1988) 0510 15 年 0% 20% 40% 60% 80% 100%病例数 死亡 4年生存率 惰性NHL化疗方案比较 治疗方案CR率 %有效率 % MCP20 - 3085 CHOP20 - 3085 COP2183 氟达拉宾单药(9研究,345例)30 - 4060 - 80 FM/FMD(9研究,354例)60(42-81)87(71-97) FC(6研究,204例)66(51-89)93(74-100) bcl2 易 位 8 原癌基因 8 在肿瘤发生中发挥作用 8 见于约85 % 的滤泡性淋巴瘤患者 8 未见于正常B细胞 8 基因敲除伴有疾病无进展生存延长 8 PCR 分析精度可达100,000 到1,000,000分之一 各化疗方案的分子缓解率 治疗情况分子缓解率 研究者/年份方案初治复治病例数病例数百分率 Dana Farber/1994 各种XX21211.5 years FND+Rituxan90% Zavelin vs. Rituxan80% vs. 56%13.9 vs. 11.8 FMD方案治疗惰性淋巴瘤的II期临床研究 （上海） n19例复发难治的低度恶性淋巴瘤入组 n平均年龄45岁（16-59岁） nECOG评分：0分:4；1分；7；2分:8 nAnn Arbor分期：均IV期 n13例有结外病灶，其中6例有骨髓侵润 n病理类型： SLL：6 滤泡型：6 皮肤T细胞淋巴瘤：3 T细胞淋巴瘤：2 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤：1 弥漫大B细胞淋巴瘤：1 FMD方案 氟达拉滨25 mg/m/d i.v.d 1-3 米妥蒽醌10 mg/m i.v.d1 地塞米松 20 mg/d p.o.d1-5 每4周重复1次 平均接受的化疗疗程：2.5个 结果 n 完全缓解：10例/19例 （52%） n 部分缓解：5例（26%） n 总有效率：78% n 稳定和进展：4例 毒性 n骨髓抑制： 白细胞最低点：2.45x109/l III-VI级粒细胞下降：4例（21%） III级贫血：1例 III级发热：1例 II级出血：2例 n其它毒性： 恶心呕吐： II级 3例，I级 8例 肝毒性：II级 1例，I级 2例 心脏毒性：I级 1例 结论 n FMD是有效的治疗复发难治性低度恶性淋巴瘤的方案 ，尤其完全缓解率较高。 n FMD方案的耐受性较好，主要毒性为骨髓抑制。 含氟达拉滨方案的初步结论 n 作为一线治疗可使约 60 -80%的患者获得完全缓解 n 大多数缓解均可持续 n 对经治患者的完全缓解率约为50-60 % n 具有高于任何其它化疗方案的完全缓解率 n 有较高的分子缓解率 n 治疗易于耐受 研究设计 n 题目：氟达拉滨、米托蒽醌（FM）与 CHOP 方案治疗初治滤泡型淋巴瘤的配对对照临 床研究 n 目的：评价FM方案与CHOP方案治疗初治 滤泡性淋巴瘤的的疗效(有效率、中位生存期 和中位疾病进展时间)和安全性对比 治疗方案 nA组： 氟达拉滨(FLU) 25 mg/m2 i.v. on days 1-3, 米托蒽醌(MTN): 10 mg/m2 i.v. on day 1, 每28天重复，共6个 疗程 nB组： CTX：750mg/m2 iv day1; ADM：50mg/m2 iv day1; VCR：1.4mg/m2 iv day 1; Prednison： 60mg/m2 po days1-5，每28天重复，共6个疗 程 入选标准 符合恶性淋巴瘤的诊断标准，本病的确诊有赖于病理组织学检查， 包括免疫组化及分子遗传学检查。 年龄1665岁。 一般状况可，ECOG评分2分。 病理诊断为滤泡型淋巴瘤I-II级 Ann Arbor分期II-IV期 至少有一个可测量的病灶。 GFR或血清肌酐浓度在正常范围内。 无中枢神经系统侵犯 有随访条件。患者了解所患疾病特征，自愿加入本研究方案，接受 治疗和随访。 排除标准 n肾功能不全；血清胆红素升高；谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清肌酐高 于正常高限2倍；心功能级以上。距离较大的手术28天以内。 n女性患者处于妊娠及哺乳期。 n合并其他恶性肿瘤（非恶性黑色素瘤的皮肤肿瘤除外）。 n合并严重感染或代谢性疾病。 n非恶性淋巴瘤引起的肝功能损伤（胆红素、AST、rGT在正常1.5倍以 上）。 n骨髓功能损伤 (中性粒细胞 1.5cm者缩小至 75%. 疗前CT扫描脾增大，必须回缩并物理检查不能扪及。疗前其他器官的 增大如肝、肾考虑为淋巴瘤侵犯，必须有大小的描述。 疗前骨髓侵犯，需重复同样部位的穿刺和活检。目前，流式细胞计数 、分子学或细胞遗传的研究尚不常规作为疾病存在的依据。 n2、CRu 包括上述a和c且具有如下1个或2个特征。 残存淋巴结肿块1.5cm但与疗前比较SPD缩小75%，单个淋巴结与 疗前融合肿块相比SPD缩小75%。 不确定的骨髓侵犯。 n3、部分缓解（PR） 6个最大淋巴结或淋巴结肿块SPD缩小50%。所选择的淋巴结应该是 ：二个垂直径能准确测量：尽可能在身体的不同部位，若纵隔、腹膜后 受侵，应包括这些部位。 其他部位淋巴结、肝、脾不增大脾、肝结节SPD缩小50%。 除脾、肝结节外，其他器官的侵犯考虑为可评价但不能测量的病变。 骨髓侵犯作为可评价和不能测量的病变。 无新病灶。 n4、稳定（SD） 缩小未达PR但不是进展。 n5、进展（PD） 任