房颤与抗凝药物治疗的策略课件

房颤与抗凝药物治疗的策略 浙江大学医学院附属二院心内科 俞 锋 房颤合并卒中的流行病学与危害 近年，各国房颤发生率逐年上升，在房颤的各 类并发症中，卒中的危害最为严重。弗莱明汉（ Framingham)研究提示、房颤患者经年龄调整的卒 中2年发生率是无房颤者的4-5倍。房颤还显著增 加卒中复发风险，当房颤合并卒中时并发症发生 及致残风险均显著增高，患者短期和长期死亡率 也明显升高。 我国房颤患者的卒中患病率约17.5%，从当前 的治疗情况看，抗凝治疗比例低、依从性差、INR 达标率低。 血栓栓塞的高危因素 年龄65岁 脑卒中史、TIA或其他部位栓塞史 心瓣膜病、高血压、糖尿病、心衰、心肌 梗死 左房内径50mm TEE：左房血栓 房颤的病因 高龄 高血压 症状性心力衰竭 心动过速心肌病 瓣膜病 心肌病 房间隔缺损 其它先天性心脏病 甲状腺功能亢进 肥胖 糖尿病 慢性阻塞性肺病（COPD） 睡眠呼吸暂停综合症 慢性肾功能不全 快慢综合症-病态窦房结综合症 孤立性 房颤与抗凝药物治疗的策略 A降低死亡率为直接目标，抗凝排在首位。 ESC 2010版心房颤动指南与美国心脏学会基金会/ 美国心脏学会/美国心律学会（ACCF/AHA/HRS）发布的 2011年更新版心房颤动治疗指南、开创了以降低死 亡率为直接治疗目标的新时代，即从根本上逆转（AF）危 害，达到“三降三升”；降低死亡率、住院率、脑卒中率 ；提高生活质量，心功能及活动的耐量。 在新治疗目标的指导下，房颤治疗策略调整为抗凝治疗 、率律治疗和上游治疗。而抗凝治疗一跃排在治疗总策略 的第一位。 新指南强调在房颤发生、发展的全过程，尽早和全程给 予高度重视；抗凝和上游治疗能降低死亡率，率律治疗主 要缓解症状。 B、重视房颤类型，切忌盲目复律或控制心率 ESC 2010版更新指南将房颤分为五类 1、首次诊断的房颤 可以是阵发性房颤，通常在48h内 自动复律 2、阵发性的房颤 7天。 3、持续性的房颤 也可能7天不自动复律，要求干预 才能恢复窦律。 4、长程性的房颤 如不加干预，房颤也可持续1年， 如加以干预还能复律； 5、永久性房颤 长持续性房颤即使干预也不能复律， 或房颤成为终身心律。 C、房颤患者药物转复要权衡利弊 AFFIRM研究表明，就死亡率、住院率和心血管事件等方 面，控制心室率与转复窦律组之间没有明显差别； 对于阵发性房颤、不伴器质性心脏病的房颤，对于年轻患 者都应予积极的用药物将之转为窦律，并积极维持窦律； 而房颤持续时间较长，伴有明显器质性心脏病，年龄偏高 的患者，当其心脏已明显存在解剖学及电学重构时，可能 转复为窦律和维持窦律的治疗都存在一定的困难，不能勉 强为先。 D、伴或不伴心衰，房颤心室率控制要区别对待 欧美房颤指南指出，对不伴心衰且存在快速心室率的房 颤的药物治疗原则： 1、不论阵发性、持续性或持久性房颤均类推荐口服 受体阻滞剂或钙拮抗 剂控制患者静息或活动时的心率。 2、对伴有低血压或心室率过快者，需紧急治疗时可应 用上述药物的静脉制剂。而洋地黄和胺碘酮仅作为控制心 室率的类推荐，此外还可试用地高辛联合受体阻滞剂 或非二氢吡啶类钙拮抗剂； 3、心衰常伴发房颤，重症心衰合并房颤占50%以上。 研究表明，对伴有心衰的心室率的控制，胺碘酮与地高辛 两药的疗效无统计学差异。 E、复律注意事项 一、有下列情况之一者不宜行房颤复律治疗 1、左房内径50mm； 2、房颤心室率慢60次/分； 3、NYHA级以上； 4、af波普遍导联都小； 5、有血栓及甲亢征象； 6、风心病史半年或有风湿活动史；其他原因房颤病史 1年； 7、疑为病窦综合症或传导障碍； 8、有急性感染及电解质紊乱。 二、发作不频繁患者，发作时症状可能较重，需短时控制 病情；可采用房颤复发后顿服（哈医大一院）或静脉进行 转复治疗。目前顿服药物主要应用：心律平（600mg）或 胺碘酮（30mg/kg，相当于9片）1h转复率31%，2h转复 律55%，3h的转复律高达70%。 应用药物顿服转复房颤治疗时应注意两点： 1、应用前应排除以下疾患；严重心衰、SSS、房室传导阻 滞， 束支 传导阻滞和器质性心脏病； 2、初次治疗患者需住院观察。 F：要重视药物的联合应用 两类不同AAD联合应用时，抗心律失常的作用可叠加，由于联用时剂 量的减少，副作用也相应减少； 1、如小剂量的洋地黄与B联用，既能提高房颤心室率控制，又可避 免单一大剂量可能发生的不良反应。 2、应用AAD治疗房颤注意联用其它药物的安全性；如胺碘酮与华法令 联用时，可抑制华法令结合代谢，因此联用时根据INR的测定结果， 应适当减少华法令的剂量。 3、地高辛与胺碘酮同时应用也应剂量减半。 G、过渡上游治疗不可取 合理用药不同于过度用药，对于合并有高血压、冠心病、心衰等房颤 患者，联合应用降压、调脂药物（a）较为有益。但若无心血管本 身的适应症，而单为预防房颤而应用上述药物，则起不到应用的治疗 作用（c），在临床试验也并未证实上述药物并能预防房颤的发作 。 ESC 2010版更新指南将AF分为五类， 即首次诊断的AF，阵发性AF，持续性AF，长程持续性和永久性AF； 将决奈达隆列入窦性节律控制的一线药物。 并提高了射频消融治疗AF的地位（类推荐，B级证据）。 药物 给药途径 7 天 7天 推荐力度 循证依据 推荐力度 循证依据 多非利特 O I A I A 氟卡胺 O/V I A IIb B 依布利特 V I A IIa A 普罗帕酮 O/V I A IIb B 胺碘酮 O/V IIa A IIa A 丙吡胺 V IIb B IIb B 奎尼丁 O IIb B IIb B 普鲁卡因胺 V IIb C IIb C 地高辛 O/V III A III B 索他洛尔 O/V III A III B 房颤的药物治疗转复窦律 证 实 有 效 效果较差 研究较少 不应 使用 胺碘酮的应用 口 服：住院患者：1.21.8g/d分次口服直到总 量达10g，然后200400mg/d维持 门诊患者： 600800mg/d分次口服直 到总量达10g，然后200400mg/d维持 静脉/口服：57mg/Kg静推3060min, 然后 1.21.8 g/d持续静脉点滴或分次口服直到总量 达10g，然后200400mg/d维持 决奈达隆（Dronedarone) 新型类抗心律失常药，不含碘的多通道阻滞剂，它的电生理特 性与胺碘酮相似，但对Q-T间期影响小，尚未发现有致心律失常作用 ，美国FDA已批准用于临床。 2010年ESC房颤指南将其列为维持窦性心律的类推荐药物，若治 疗无效，可选用胺碘酮。 ATHENA研究（双盲、没有安慰剂对照）表明，决奈达隆可将房颤 患者的心血管死亡率、全因死亡率和心律失常或猝死风险分别降低 29%、16%和45%。 DAFNE研究显示，决奈达隆800mg/d在预防房颤复发安全、有效。 EURIDIS和ADONIS研究也显示：决奈达隆在减少房颤复发优于安慰 剂。未见促心律失常作用和尖端扭转型室速发生。 伊布利特（idutilide） 富马酸伊布利特对室性和房性心律失常均有一定疗 效，主要用来转复新近发生的房颤和房朴，病程 90d.一次常用剂量为0.5-1.0mg（静注），必要时 可增加至2.0mg。转复成功率为34.9%-79.4%，平 均复律时间为32.5分。 动物实验已证实，伊布利特可延长心室肌有效不应 期、动作电位时程和Q-T间期。适应证为有冠心病 、无左心房增大、无二尖瓣疾病的房产患者，如老 年房颤或房朴、血流动力学不稳定的房颤或房朴、 预激综合症伴房颤。 多非利特（dofetilide) 多非利特是一个新型的类抗心律失常药物，主 要用于房颤、房朴的治疗。目前已知房颤、房朴 的发生机制为折返激动、多非利特通过延长动作 电位和有效不应期，终止折返激动。 SAFIREID（症状性房颤和多非利特随机评估）观 察到：房颤患者口服多非利特500g，BID后，三 天32%的患者转为窦性，而安慰组为1% 多非利特可口服静脉应用。口服推荐剂量的 500 g BID。静脉应用剂量为4-8g/kg。轻度肾 功能不全者或用药后Q-Tc间期延长15%者剂量 减半。 维纳卡兰 2010年ESC房颤指南认为：AF转复新药维纳卡 兰属于类钾离子通道阻滞剂，可特异性阻断IKU 通道，后者主要分布在心房肌细胞，用于房性快 速性心律失常的治疗，包刮转复新近发生的房颤 。研究表明在新发房颤的转复治疗中，维纳卡兰 给药后90分钟内的转复成功率为51.7%.而胺碘酮 仅为5.1%。维纳卡兰首次剂量为3mg/kg,缓慢注 射10分钟，对于给药15分钟后无效者，可再次给 药（2mg/kg). 针对指南更新点，心率控制仍是AF治疗的 重要部分，该指南更新旨在推荐不必持续 增加药物剂量以严格控制心率，因为任何 药物剂量增加均可升高住院率，且未让患 者感觉更为良好。决奈达隆可能会被广泛 用于AF患者，决奈达隆较胺碘酮更为安全 ，但消除AF效果较差，但研究显示可降低 AF患者住院率。根据导管消融治疗的相关 对照研究数据，对于传统药物治疗无效的 AF患者，这是一种较好的治疗方法。 2011年ACC/AHA/ESC新指南 房颤脑卒中预防的抗凝策略选择 常用药物包括华法令，阿司匹林、和氯吡咯雷，如何合理 使用？ 2010年欧洲房颤诊治指南建议，拒绝口服华法令治疗的 适应症患者，为预防脑质中风险可服用阿司匹林75 100mg/d联合氯吡格雷75mg/d（a、B） 2011年美国相关指南推荐：对不适用华法令抗凝的房颤 患者，阿司匹林和氯吡咯雷联合治疗可减少脑卒中等严重 血管事件（b、B） 表1 2010年欧洲心脏病学会房颤诊治指南建议 危险险分层层 CHA2DS2 VASC 评评分抗检检治疗疗推荐 一个“主要”危险因 素或二个次要危险 因素 2华法令 一个次要危险因 素 1 华法令或阿司匹林75- 325mg/d优选华 法令 无危险因素0 阿司匹林75-325mg/d或不 予抗栓治疗，首选后者 表2 2011年ACC/AHA/HRS房颤患者管理指南推荐 危险分层治疗建议 无危险分层 一个中危因素 阿司匹林8l-325mg/d 阿司匹林81-325mg/d或华法令 （INR2.33.0）靶目标值2.5 任一高危因素或2个中危因 素 华法令（INR2.33.0，靶目标 值2.5） 注：建议达比加群酯可作为华法令替用治疗，用于预防下述患者的脑卒中或全身 抗塞事件，包括阵发性或永久性AF，但未植入人工心脏瓣膜，无严重血动力学障 碍，无严重肾衰（肌酐清除率5ml/分，或晚期肝病（）。 2011版心房颤动治疗指南 美国心脏病学会基金会/美国心脏学会/美国心律学会（ ACCF/AHA/HRS）12月20日同时在美国心脏病学会杂志 （J Am Coll Cardiol）、循环（Circulation）和心 律学（Heart Rhythm）杂志在线发布了2011年更新版 心房颤动治疗指南。 该指南的更新是基于2009年美国心脏病学会（ACC） 、AHA和欧洲心脏病学会（ESC）科学年会公布的重要研 究结果，以及2010年4月以前发表的部分大型、随机、安 慰剂对照研究结果，对2006年ACC/AHA/ESC心房颤动 治疗指南提出了新的推荐建议（表） RE-LY研究达比加群长期抗凝治疗临床 评价的研究 该研究是一项前瞻性随机开放的临床试验，将 18113例房颤患者随机分为华法令组，达比加群100mg 组（110mg Bid，D110组）和150mg组（150mgBid ，D150组） 设定卒中或体循环栓塞为疗效终点，大出血事 件为安全性终点。 结果显示：达比加群D150组预防卒中和体循栓塞效 果优于华法令。 D110组疗效不劣于华法令组，但大出 血风险显著降低。 2010ESC房颤指南治疗更新要点（ 2006年AHA/ACC/ESC指南） 在指南推荐的新治疗阶梯中，抗凝治疗成为第一 治疗策略的更新要点： 1.在卒中和血栓栓塞的危险分层方面提出了新 的评分系统CH2 DS2 VASC评分：增加了AF卒 中相关危险因素，如心血管病、性别（女性）， 强调不同年龄区别对待（65-74岁计1分75岁 计2分）。 2.本次推出HAS-BLED贫血风险评分！指南指出 除非有禁忌症，对新评分2的患者均推荐长期口 服抗凝治疗。 新型口服抗凝药凸显优势 ARISTOTLE委员会研究发现与华法令相比阿派沙班（5mg Bid）可 有效地预防af患者卒中和体循环栓塞，减少出血事件，并降低死亡率 （NEngl JMed 2011.365.981） ATLA ACS2-T1M1研究显示，与安慰剂相比，利伐沙班（2.5mg Biel ）可显著降低ACS住院患者的死亡，心脏病发作和卒中发生率，显著 升高与冠脉搭桥无关的严重出血和颅内出血发生率，致死性出血发生 率与安慰剂相当。该研究11月在线发表于（新英格等杂志）. 新型抗凝药物的研发进展 A、达比加群酯：RELY：皆在研究直接凝血酶抑制剂达比加群与华法 令疗效、安全性其至少有一个脑卒中危险因素的非瓣膜性af患者 18113例，平均71岁，平均CHADS2评分21分，分别给予调整剂量华 法令（INR2.03.0）和固定剂量达比加群（100mg或150mg，Bid） 治疗中位随访2年结果表明：达比加群酯110mg组主要终点（脑卒中 或全身血栓栓塞发生率）获益不逊于华法令（HR=0.91），但严重出 血事件更少；达比加群酯150mg组，显现明显优势（HR=0.06），且 不增加严重出血事件风险。 B、利伐沙班：Rocket AF研究 探讨直接Xa因子抑制剂利伐沙班的非劣性研究，入组 中高危的非瓣膜性AF患者18201例，平均73岁，CHADS2 评分3.5分，随机分入利伐沙班组（20或15mg/d）或调 整剂量华法令组（INR2.03.0），随访40个月。结果显 示：利伐沙班防脑率中或全身血栓栓塞的获益不劣于华 法令（HR=0.79），不显著增加严重的临床相关出血事件 （HR=1.04）且脑出血和致命性出血风险更少（HR分别 为0.67和0.50）。 C、阿哌沙班 ARISTOTLE研究 初步证实：对于至少一个脑卒危险因素的非瓣膜性AF 患者，相比调整剂量华法令治疗，直接Xa因子抑制剂阿哌 沙班（5mg/d）可使脑卒中/全身血栓栓塞，严重出血、 死亡风险进一步降低21%、31%和11%，成为首个降低全 国死亡率的新型抗凝药物。 D、华法令与新型抗凝药物优劣比较 表3华法令新型抗凝药物优势 治疗时间窗不易实现无新型抗凝药物 食物/药物相互作 用 多见少见新型抗凝药物 肾功能不全极少见部分情况需警惕华法令 不良事件 达比加群酯（消 化不良） 无差别 脑出血事件高发较低新型抗凝药物 华法令相关事件效果更佳新型抗凝药物 依从性无关有关华法令 达比加群临床应用疗效与安全性 由于华法令使用上的限制，中国房颤患者的抗凝治疗很不充分，需要 比华法令更理想的抗凝药物。新型抗凝药物达比加群上市后，在国外 受到了临床医