型糖尿病及其药物治疗课件

2型糖尿病及其药物治疗 天津医科大学总医院 冯凭 概念 糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍所 导致的以慢性高血糖为主要标志的一组临床征候群。 长期发展可产生严重的大血管和微血管并发症导致许 多器官出现功能异常甚至衰竭。病情严重或应激状态 时还可出现急性代谢紊乱如糖尿病酮症酸中毒、高渗 性昏迷等。 天津医科大学总医院 冯凭 流行情况（一） 全球 1994年1.20亿 1997年1.35亿 2000年1.75亿 2010年2.39亿 2025年3.00亿 糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为 明显。 天津医科大学总医院 冯凭 流行情况（二） 中国 糖尿病患病人数全球第2位 患病率 1980年0.67% 1994年2.51% 1515年上升年上升4545倍倍 1996年3.21% 现有糖尿病患者3千万 天津医科大学总医院 冯凭 分型（一） . 1型糖尿病（B细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏） A. 免疫介导：急性型，迟发型 B. 特发性 . 2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏， 或胰岛素缺乏为主伴胰岛素抵抗） . 其他特殊类型糖尿病 A.遗传性-细胞功能缺陷 B.遗传性胰岛素作用缺陷 C.胰腺外分泌疾病 D.内分泌疾病 E.药物和其他化合物 F.污染 G.少见的免疫介导糖尿病 H.伴有糖尿病的其他遗传综合征 . 妊娠糖尿病 天津医科大学总医院 冯凭 分型（二） 糖尿病的分类与诊断 病因类型和阶段 临床阶段 正常血糖 高血糖 正常糖耐量 糖耐量低减和/或 糖尿病 空腹血糖异常 不需 需胰岛素 需要胰岛素 病因类型 胰岛素 控制血糖 生存 1型糖尿病 自身免疫 特发性 2型糖尿病* 胰岛素抵抗 胰岛素分泌减少 其他特殊类型* 妊娠糖尿病* *在少数情况下，这类型患者（如Vacor中毒，妊娠时1型糖尿病）可能需要胰岛素存活 WHO糖尿病诊断和分型报告（1999 ） 天津医科大学总医院 冯凭 病因与发病机理（一） 1 1型糖尿病型糖尿病 遗传因素 单卵双生子患病一致性约50% HLA复合物是决定遗传易感性最重要的因素 环境因素 自身免疫 体液免疫 ICCA, ICSA, IAA, ICA, GAD抗体 等 细胞免疫 天津医科大学总医院 冯凭 病因与发病机理（二） 2 2型糖尿病型糖尿病 遗传因素 单卵双生子患病一致性达90%以上，聚集多个易感基因参与 ，分别作用于胰岛素受体、受体后及糖代谢中的不同环节。 环境因素 高热量饮食、静息的生活方式导致肥胖 胰岛素抵抗 -细胞异常 天津医科大学总医院 冯凭 2 型 DM的发病机理 糖耐量正常（NGT） 环境 遗传 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 糖耐量低减（IGT） 餐后高血糖毒性作用 加重 直接 胰岛素抵抗 损害终末器官 胰岛素分泌缺陷 急性、慢性并发症 2 型糖尿病 天津医科大学总医院 冯凭 2型糖尿病的自然进程 餐后血糖水平 空腹血糖水平 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 血糖水 平 相对 -细胞功能 7.0 mmol/l 糖尿病发病时间 Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota. 天津医科大学总医院 冯凭 胰岛素抵抗（IR） 机体对一定量（一定浓度 ）胰岛素的生物学效应减低 主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低 包括胰岛素的敏感性、反应性 组织器官水平的 IR 骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮 亚细胞及分子水平的 IR 受体前（胰岛素抗体，分子结构异常，降解加速，拮抗 激素） 受体（胰岛素受体基因突变5种类型） 受体后（胰岛素信号转导通路及信号分子） 天津医科大学总医院 冯凭 胰岛素反应剂量曲线 对激素的反应 激素浓度 敏感性及反应性均降低 反应性降低 敏感性降低 (D) (C) (B) 正常 (A) 0 20 40 60 80 100 天津医科大学总医院 冯凭 IR的病因 基因突变（10%） IRC GluT4 信号传导障碍 常见型（90%） 未定 少动 饮食（高脂、高热） 吸烟 肥胖 老龄 妊娠 药物 BG IR 遗传因素 环境因素 天津医科大学总医院 冯凭 组织器官水平的IR 骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮 糖利用 脂肪/生酮 糖异生糖分解 NO，CT 天津医科大学总医院 冯凭 6 受体前抵抗 Ins-Ab Ins分子结构异常 Ins降解加速 Ins拮抗激素 亚细胞及分子水平的IR 天津医科大学总医院 冯凭 图：4-2胰岛素受体基因突变的类型及其与受体功能的关系。 内质网 体 溶酶体 内小体 胞饮，再生， 降解 跨膜信号胰岛素结合向质膜移位受体合成突变类型 x x x x x 1 2 3 4 5 天津医科大学总医院 冯凭 胰岛素受体后抵抗 细胞内信号复合 体组装 细胞内组件的效 能 生物作用 shc GRB-2 SOSRas 顺式、反式作用因子 基因表达 PEPCK 糖原异生 肝脏、肾脏 GLUT4 易位 糖原摄取 骨骼肌、脂肪组织、心脏 糖原合成 IRS PI-3K 天津医科大学总医院 冯凭 胰岛素作用：受体后事件 （IRS 下游） 胰岛素受体 基因表达 糖原摄取 糖原合成 糖原氧化 蛋白质合成 DNA合成 氨基酸摄取 脂肪酸合成 离子转运 底物磷酸化 胰岛素释放 抗脂解 抗凋亡 天津医科大学总医院 冯凭 胰岛素分泌的生理模式 基础胰岛素分泌 每餐食物吸收完毕后 (post-absorptive) 夜间胰岛素分泌 负荷后胰岛素分泌 静脉葡萄糖负荷后 1次静脉快速推注葡萄糖后 高血糖钳夹试验，将血糖维持 在高水平 口服葡萄糖负荷后 (OGTT) 混合餐后胰岛素分泌 天津医科大学总医院 冯凭 静注葡萄糖后的“第1相胰岛素分泌” 或 快速(急性)胰岛素反应 (AIR) 受试者空腹状态，快速 (1分钟内)静注葡萄糖20 克或25克 连续采血测血糖及胰岛素 糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数 分钟内达峰值 继而快速(在10分钟内)下降 此为“第1相胰岛素分泌”或“快速胰岛素反应” 第2相胰岛素分泌与血糖水平密切相关，一次推 注葡萄糖后，血糖在急骤上升后迅速下降，故 第2相分泌较为低平 天津医科大学总医院 冯凭 快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应 天津医科大学总医院 冯凭 高葡萄糖钳夹试验中的胰岛素双相分泌 滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖98 mg/dl 或更高 正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放 (AIR) AIR过后，血胰岛素下降 在维持高血糖状态下，血胰岛素维持在一定水 平 IGT及早期T2DM、AIR明显减弱或消失，而后 期胰岛素处于高水平 天津医科大学总医院 冯凭 天津医科大学总医院 冯凭 正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖时 早期及后期胰岛素分泌 天津医科大学总医院 冯凭 OGTT 时早期胰岛素分泌 OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值 ，此反映胰岛素早期分泌 IGT、早期糖尿病、胰岛素峰后延表示其 早期分泌减弱，而后期(60分钟以后)胰岛 素分泌增高 (高血糖刺激所致) 天津医科大学总医院 冯凭 天津医科大学总医院 冯凭 早期胰岛素分泌的生理意义 抑制肝葡萄糖产生 直接作用于肝脏，抑制肝糖输出 抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏 抑制胰高糖素分泌 减轻餐后血糖上升 减轻后期的高胰岛素血症 天津医科大学总医院 冯凭 早期胰岛素分泌消失的后果 餐后显著高血糖 餐后高甘油三酯血症 餐后血游离脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌， 导致高胰岛素血症，增加低血糖 天津医科大学总医院 冯凭 胰岛素抵抗: 2型糖尿病发病的触发因素 胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管病变 30% 50% 50% 50% 70 100% IGT 40% 70% 150% 葡萄糖代谢障碍 10% 100% 100% 葡萄糖代谢正常 2型糖尿病 Groop L.C. Molecular pathogenesis of diabetes mellitus 1997; 22:131-156 天津医科大学总医院 冯凭 餐后高血糖加速细胞功能衰竭 Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258 -细胞功能(%) 诊断后年数 UKPDS 天津医科大学总医院 冯凭 2型糖尿病胰岛素分泌缺陷（一） 对血糖变化不能做出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足，分泌量正常或高于正常 ； 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常， 由部分代偿转为失代偿状态。 天津医科大学总医院 冯凭 进餐 时间 正常 2型糖尿病 2型糖尿病患者胰岛素 分泌第一时相消失 2型糖尿病胰岛素分泌缺陷（二） 血浆胰岛素 天津医科大学总医院 冯凭 糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（一） （1997） 糖尿病（DM） 1.有糖尿病症状和随机血糖 200mg/dl (11.1mmol/L) 2.空腹血糖 126mg/dl (7.0mmol/L) 3.OGTT时2h血糖 200mg/dl (11.1mmol/L) 除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状， 否则应在另1日重复试验以确认符合诊断标准； 血糖为葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖； 随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系； 空腹指无能量摄入至少8h 天津医科大学总医院 冯凭 糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（二） （1997） 糖耐量低减（IGT） 空腹血糖 1.0g/日时不 增加不良反应发生率 天津医科大学总医院 冯凭 双胍类药物（续） （二甲双胍） 治疗剂量内二甲双胍不是乳酸性酸中毒诱发因素 应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素 明显高者为首选 不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞 具有调脂、抗凝作用 对血管并发症的益处优于SU 长期应用疗效减弱同于SU 天津医科大学总医院 冯凭 -糖苷酶抑制剂 作用机制独特：竞争性抑制-糖苷酶（可逆）， 延缓葡萄糖吸收入血 有效降低餐后血糖，联合治疗中有特殊优势 减轻餐后高胰岛素血症，不增加体重，保护细胞 不发生低血糖 胃肠道副作用的产生与消失与药物作用机制有关 国人疗效优于西方人 天津医科大学总医院 冯凭 噻唑烷二酮类 作用机理为激活过氧化酶体增殖因子活化受体（ PPAR ） PPAR 属核受体超家族，在胰岛素靶组织表达， 被激活后调控与胰岛素效应有关的各种基因的转 录和表达，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、 转运和利用及脂肪代谢的调节，如加强胰岛素受 体底物-2、GLUT-4等的表达，抑制TNF-表达等 提高脂肪组织、肌肉组织和肝脏对胰岛素的敏感 性，降低胰岛素抵抗，保护细胞 天津医科大学总医院 冯凭 噻唑烷二酮类（续） 单药治疗可提供长期良好的血糖控制， 联合治疗效果显著 降低FFA，改善脂相 显著降低血管并发症的危险因素 不发生低血糖 无证据表明可引起肝脏毒性或转氨酶升 高，推荐使用前及使用后定期监测肝功 可引起轻中度贫血和水肿，可增加体重 天津医科大学总医院 冯凭 传统的磺酰脲类药物 临床应用近半个世纪，仍为治疗2型糖尿病一 线药物 种类最多，不同SU的侧链不同，与受体的亲和 力、结合时间、清除率、代谢产物活性不同 主要作用为促进 细胞分泌胰岛素，兼有胰外 作用（提高靶组织对胰岛素敏感性、刺激葡萄 糖转运子活性） 降糖作用显著，原发无效者甚少 其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化应激 ） 常见不良反应为低血糖 老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于肾 功不全者 天津医科大学总医院 冯凭 传统的磺酰脲类药物（续） 刺激胰岛素分泌的不利影响 细胞功能 高胰岛素血症 体重增加 心血管危险性 ATP- 敏感的钾通道还见于心肌细胞、血管平滑 肌细胞，它可调节心肌收缩力、耗氧量及血管 阻力、血流量。SU使其关闭对心血管有不利影 响（降低冠脉血流、延长心肌复极时间，导致 心律失常） 不宜用于 IGT 干预、早期轻度 2 型糖尿病、肥 胖者、高胰岛素血症者 天津医科大学总医院 冯凭 第三代磺酰脲类药物 （格列美脲） 所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位 ），结合快、解离快 降糖作用显著、有效药物剂量低 刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在相 同控制血糖条件下） 低血糖事件发生率低 对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好 增加体重不明显 胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉 组织的GLUT4的活性（数量） 每日服药一次，依从性好 天津医科大学总医院 冯凭 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 （诺和龙） 诺和龙（瑞格列奈）为苯甲酸衍生物,是第一个被 FDA批准的RIS 与磺脲类 在 细胞膜上的结合位点不同；不直接刺 激 细胞的胰岛素胞泌作用；不进入 细胞，不抑 制细胞的生物合成 促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性 起效时间0.5小时，达峰时间与半衰期均为1小时 重塑胰岛素生理分泌模式，为 细胞“减负”型的 胰岛素促分泌剂，可望缓解 细胞功能衰竭 降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用显著 可抑制餐后FFA水平，有利于改善IR 天津医科大学总医院 冯凭 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（续 ） （诺和龙） 为餐时血糖调节剂，餐前15分钟服药，餐时释放胰岛 素。不进餐、不服药，漏餐、误餐无低血糖顾虑，可 提供灵活的生活方式 低血糖发生率低，不引起严重低血糖 不引起体重增加，可用于肥胖病人 无肝毒性，仅8经肾脏排泄，可用于肾功能不全者 可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛 素联合应用 迄今尚无继发失效的报道 天津医科大学总医院 冯凭 诺和龙 有效模拟生理性胰岛素分泌 Diabetes Care 23: 518-523,2000 天津医科大学总医院 冯凭 2 2型糖尿病的胰岛素治疗型糖尿病的胰岛素治疗 天津医科大学总医院 冯凭 人胰岛素 人胰岛素与猪牛胰岛素氨基酸组成上的区别 天津医科大学总医院 冯凭 胰岛素的主要生理作用 糖代谢 增加葡萄糖摄取和利用 增加糖元合成和储存 减少糖异生 脂肪代谢 增加脂肪合成 减少脂肪分解 降低酮体生成 蛋白代谢 增加蛋白合成 减少蛋白分解 天津医科大学总医院 冯凭 胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用 补充或矫正内源性胰岛素的不足 减少或避免口服降糖药物的不良反应或缺点 改善内源性胰岛素分泌 改善胰岛素敏感性 抑制夜间过多的肝脏葡萄糖输出 降低葡萄糖对-细胞的毒性作用， 延缓糖尿病的进程，防治糖尿病并发症 即刻给患者增加能量和动力，改善体力 天津医科大学总医院 冯凭 2型糖尿病胰岛素治疗适应证 饮食、运动和OHA治疗控制不佳（包括OHA原发失效 和继发失效） 因OHA不良反应不能坚持服用者 发生急性并发症（如DKA、高渗性昏迷等） 处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等） 妊娠期 存在严重慢性并发症 有严重肝肾功能异常、慢性消耗疾病等 明显消瘦难以分型者 除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外 ，提倡早期使用胰岛素 天津医科大学总医院 冯凭 天津医科大学总医院 冯凭 历史上第一位 接受胰岛素注射的患者 14岁的男孩，处于死亡 边缘 1922年1月1日接受胰岛 素注射-注射部位形成 脓肿 1月23日再次接受Collip 提取的胰岛素注射-血 糖正常，尿糖及尿酮体 消失 生存到27岁 Leonard Thompson 天津医科大学总医院 冯凭 beforeafter Banting & Best 1922 1型糖尿病-胰岛素治疗 天津医科大学总医院 冯凭 胰岛素制剂的发展史（一） 1921年Banting FG等4人制备出“Insulin” 1922年1月首例临床使用 1923年Eli lilly 公司开始生产第一代胰岛素制品（RI） 1926年Abel 以胰岛素结晶形式制备出结晶胰岛素 1935年Scott等用重结晶法制备出结晶胰岛素第二代 胰岛素 1935年Scott等制备出鱼精蛋白锌胰岛素PZI 1946年Novo Novo NordiskNordisk公司制备出低鱼精蛋白锌胰岛素 NPH 1951年Hallar maller制备出慢胰岛素系列lente insulin 1972年Novo Nordisk公司研制出第三代单峰胰岛素 1980年Novo Nordisk公司研制出第四代单组分胰岛素 天津医科大学总医院 冯凭 胰岛素制剂的发展史（二） 1978年Homanberg采用酶切技术将猪胰岛素B链第30位丙氨酸转换成 苏氨酸 同时，应用基因工程/重组DNA技术经微生物发酵合成了生物合成人 胰岛素 1992年Lilly公司用基因重组技术将人胰岛素B 链第28位脯氨酸 （ PRO)和第29位赖氨酸（LYS)位置互换，研制出超短效人胰岛素类似 物LYSPRO Novo Novo NordiskNordisk将人胰岛素B 链第28位脯氨酸（PRO) 替换为天门冬 氨酸（ASP），研制成新一代超短效人胰岛素类似物ASPART。 Novorapid （ASPART ）是FDA目前唯一批准的胰岛素泵用人胰岛素 类似物，Novorapid（诺和锐）将于今年年底在中国上市。 1993年Novo Novo NordiskNordisk公司研制出长效人胰岛素类似物 天津医科大学总医院 冯凭 临床常用的胰岛素制剂 种类 制剂名称 作用时间（h） 起效 高峰 持续 短效 普通（正规）胰岛素（RI） 0.51 24 68 中性胰岛素 0.51 24 68 诺和灵R 0.5 13 68 中效 低鱼精蛋白锌胰岛素（NPH） 24 612 14 24 诺和灵N 1.5 612 1624 长效 鱼精蛋白锌胰岛素(PZI) 34 1420 2436 预混 诺和灵30R，50R 0.5 28 162 注射时间：短效、预混餐前1530min,中效、长效餐前1h或睡前 天津医科大学总医院 冯凭 胰岛素治疗方案 早餐前 午餐前 晚餐前 睡前 N N N N 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) R 30R(50R) R R R R R 30R(50R) R R R N 天津医科大学总医院 冯凭 胰岛素初始剂量的确定与分配 （空腹血糖克数0.1）x 23 x 体重公斤数 24小时尿糖克数 23 0.3 0.6 单位/公斤体重 一般从每日1824 单位开始 三餐前剂量分配 早餐前晚餐前午餐前 睡前NPH起始剂量48单位或空腹血糖数（mmol/L）或 体重（kg）10 睡前剂量占全日总计量20%以内，一般不超过20单位 开始胰岛素治疗时宜用短效胰岛素，初始剂量宜小 根据具体病情估计，做到个体化 天津医科大学总医院 冯凭 胰岛素治疗方案的调整（一） 主要依据血糖监测 一般为空腹及三餐后2小时，必要时监测其他时间点 监测频率：1/日2/周1/周1/2周1/月 调整频率：酌情2/周1/周1/2周1/月 调整幅度： 每次调整26单位，全日调整PZI剂量 餐后2小时血糖较高而下次餐前又有低血糖时， 餐前胰岛素注射时间前提 两餐之间加餐 住院时 / 出院后方案的调整 天津医科大学总医院 冯凭 将中效胰岛素注射从晚餐前推迟到 睡前的效果 天津医科大学总医院 冯凭 UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效 单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21% 结论： 单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗 对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要 天津医科大学总医院 冯凭 与OHA联合用药（一） 除急性并发症、妊娠、严重外伤、大手术等特殊情况 外，提倡与OHA联合用药 可与任何一种或多种OHA联用 葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类增敏剂噻唑烷二酮类增敏剂 磺脲类磺脲类 胰岛素胰岛素 双胍类双胍类 非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂 天津医科大学总医院 冯凭 与OHA联合用药（二） 是否与胰岛素促泌剂联用，要视胰岛-细胞的功能和 引入胰岛素治疗的目的 以胰岛素治疗为主时，OHA选择： 葡萄糖苷酶抑制剂控制餐后血糖 噻唑烷二酮类减轻胰岛素抵抗 双胍类控制空腹血糖 胰岛素促泌剂减少胰岛素注射次数与剂量 天津医科大学总医院 冯凭 胰岛素治疗的不良反应 低血糖 症状性低血糖常规治疗者 1次/周，强化治疗者2次/周； 严重低血糖 10%常规治疗、25%强化治疗者至少1次/年， 为成人低血糖最常见原因。 在因胰岛素治疗的糖尿病患者中，医源性低血糖是一个十 分严重而又尚未很好解决的问题，强化治疗尤甚。 皮下脂肪营养不良 胰岛素过敏 屈光不正 胰岛素浮肿 体重增加 对大血管并发症的不利影响 天津医科大学总医院 冯凭 影响外源胰岛素吸收的因素 胰岛素制剂（剂型，NPH混匀） 胰岛素注射技术（捏起皮肤皱褶，45度角度） 胰岛素注射部位 吸收速率：腹部上臂外侧大腿外上1/4臀部 腹部皮下吸收速率是大腿皮下的两倍 短效胰岛素腹壁皮下，中、长效胰岛素大腿皮下 预混胰岛素早：腹壁皮下；晚：大腿皮下 局部血流量 运动，温度，按摩等 天津医科大学总医院 冯凭 胰岛素注射器和胰岛素泵 一次性注射器 胰岛素笔 诺和笔（简单、方便、准确、无痛 ） 高压无针注射器 高压驱动下，通过微孔以微型雾化形式将胰岛素药液喷射至皮下 胰岛素泵 持续皮下胰岛素输注（CSII）短效胰岛素，模拟生理性胰岛素分 泌（基础 + 餐时） 天津医科大学总医院 冯凭 诺和笔 3 诺和英 电子胰岛素给药器 胰岛素注射器的发展 20年代一次性注射器 天津医科大学总医院 冯凭 Dissociation of insulin after s.c. injection Subcutaneous tissue Mol/l Diffusion Capillary membrane 10-310-410-5 10-8 Adapted from Brange e