孙自敏 造血干细胞移植治疗急性淋巴细胞白血病课件

造血干细胞移植治疗 急性淋巴细胞白血病 孙自敏 安徽省立医院 提 纲 l ALL的流行病学； l 成人ALL的细胞遗传学特征； l 造血干细胞移植治疗ALL； l 我院造血干细胞移植治疗ALL 同胞供者与脐血比较 l发病率: 2/100,000 l儿童占大多数，约 3/4 lB-ALL u80-85% u为儿童ALL的主要类型 lT-ALL u约见于15% 的儿童 ALL u约占成人ALL的 25% u主要见于青少年或年轻患者，男性发病率高 流行病学 美国ALL不同年龄发病率: 2000-2003年 SEER fast stats results. Available at: /faststats. Accessed April 17, 2009. 0 40 80 120 160 Males Females 020 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85510 15190 Incidence per Million per Year Age at Diagnosis (Years) ALL不同年龄的死亡率: 2000-2003年 Rate per 100,000 Population Age at Death (Years) 2.75 2.50 2.25 2.00 1.75 1.50 1.25 1.00 0.75 0.50 0.25 0 0 1-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ Male and female Male Female SEER fast stats results. Available at: /faststats. Accessed April 17, 2009. 提 纲 l ALL的流行病学； l 成人ALL的细胞遗传学和分子生物学特征； l 造血干细胞移植治疗ALL； l 我院造血干细胞移植治疗ALL 同胞供者与脐血比较 Fader et al: The Biology and therapy of adult acute lymphoblastic leukemia; Cancer ,2003/vol98/no7 成人ALL细胞遗传学特点 细胞遗传学改变对预后的影响 不良预后因素 l年龄 35岁 l发病时白细胞计数 u30,000 for B-cell lineage precursor-b progenitor u 100,000 for T-cell lineage l免疫分型: Pro B (B-lin., CD10-) Early T (T-lin., CD1a-, sCD3-) Mature T (T-lin., CD1a-, sCD3+) lineage u表达髓系标记对预标记对预 后影响不大 l细胞遗传学改变: t (9;22) BCR/ABL; t (4;11) ALL1/AF4 l诱导及巩固化疗后MRD (+) l诱导缓解时间 4 weeks. ALL的细胞遗传学及分子生物学异常 指导预后评估 B-ALL： 预后较好 TEL-AML1； 预后较差 BCR-ABL1、MLL-AF4、JAK1、JAK2、JAK3； 复发率高 P16缺失及EVT6表达。 T-ALL： 预后较好 NOTCH1 、HOX11突变； 预后较差 TLX3、CALM-AF10。 HSC Pro-B Pre-B I Pre-B II immature mature plasma SPI 1 IKZF 1 TCF 3 EBF 1 FOXP 1 PAX5 LEF 1 B-ALL中常见分子生物学异常 T-ALL中常见分子生物学异常 Chromosomal Abnormality*n (%)AgeWBC t(9;22)(q34;q11) - Philadelphia chromosome193 (21)OlderHigher t(4;11)(q21;q23)50 (5)OlderHigher Other MLL translocations11 (1)NAHigher t(8;14)(q24;q32) plus variants14 (1)NANA t(1;19)(q23;p13)23 (2)NANA T cell receptor translocations35 (4)NAHigher Low hypodiploidy/near triploidy23 (2)NANA High hyperdiploidy83 (9)YoungerLower Tetraploidy12 (1) NANA Complex karyotype48 (5)NANA Other abnormality255 (27)- Normal karyotype191 (20)YoungerLower *Hierarchical/mutually exclusive classification. 5 chromosomal abnormalities and no established structural abnormality/ploidy subgroup. Moorman AV, et al. Blood. 2007;109:3189-3197. Biology of Disease: Cytogenetics 分子生物学和细胞遗传学亚型在 B-Lineage ALL SubtypeKaryotypeChildhood Frequency, % Adult Frequency, % Childhood EFS, % Adult EFS, % Hyperdiploidy 50 chr25580-9040-50 TEL/AML1t(12;21)25385-90? MYC t(8;14)2575-8560-70 bcr/ablt(9;22)53320-4010-3 (诱导诱导 后) 54% 11% Foroni1999MRCFlow38 10-3 (诱导诱导 后) 44% 8% Mortuza2002MRCPCR48(pre-B- ALL) 阴性(3-5月) 阳性(3-5月) 74% 11% Vidriales2003PETHEMAFlow87 510-4 (35天) 50% 20% Bruggemann2006GMALLPCR105(标标危) 510-4 (11天+24天) 其他 100% 6% 53% Holowiecki2008PALGFlow115 10-3 (4周) 61% 17% Bassan2009NILGPCR142 10-4 (6周) 80% 40% 移植前微小残留病监测的意义 AuthorYearNMRD+RRMRD - RR Giebel2009123(成人)57%(B-ALL) 62%(T-ALL) 17%(B-ALL) 8%(T-ALL) Bader200991(儿童)4557%4613% Spinelli200737(成人)2546%120% Sramkova200725(儿童)86/8171/17 Sanchez200140(儿童/成人)64/6183/18 Van der Velden 200117(儿童)667%1120% 提 纲 l ALL的流行病学； l 成人ALL的细胞遗传学特征； l 造血干细胞移植治疗ALL； l 我院造血干细胞移植治疗ALL 同胞供者与脐血比较 First complete remission (n = 193) Log-rank p-value CR1) AlloSCT Adult ALL Not firmly established Standard risk CT? Allo in CR1? High-risk Allo or MUD in CR1 Advanced-phase or CR2 Allo Ph-pos ALL Imatinib or Other TKIs + CT 12:1-30. ChemoAllo-SCTAuto-SCTP No/Rand36/4857/8431/50 DFS 5ys （%）443533N.S. 5ys OS503537N.S. relapse466257N.S. PETHEMA ALL-93 trial：高危成人ALL Comparison of intensive chemo, Allo or Auto HSCT 高危标准: 年龄 30-50 ys or WBC25x109/L or t(9;22), t(4;14) 人选病例: 222 例, CR 183 例 (82%), 5 ys DFS：35%，OS：34% JM Ribera et al. Haematol 90:1346-1356,2005 TransplantAllo-SCTAuto-SCTP No Pts ( 34 years, WBC 30,000 B-cell or 100,000 T-cell Outcome by Risk Group, % Donor (n = 389) No Donor (n = 530) P Value Overall 5-yr survival5345.02 High risk4036.50 Standard risk6351.01 10-yr relapse rate High risk3962CR2：5例；复发：5例。 u HLA 6/6相合：2例；5/6相合：16例； 4/6相合：12例 u 93患者获得植入； u 度急性GVHD 7%；慢性GVHD33%； u TRM 34%；复发率 33； u 9年OS 42%；LFS 47%； u 多因素分析 CFU-GM1104/kg是影响生存不利 因素 Prolonged survival in adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL) following reduced intensity conditioning with cord blood or sibling donor transplantation 单中心报道，密尼苏达大学 22例高危成人ALL，Ph+14例，CR2 10例，中位 年龄49（24-65）岁; 同胞HSCT4例，UCBT18例； RIC(fludarabine 40mg/m2x5,CY50 mg/kg, 200 cGy TBI) Bachanova V, Blood,2009,113: 2902-2905 22例均获得髓系植入，植入时间1023天； 中位随访33(5-76)月，3年OS:50%,TRM27%, Relapes