急性心力衰竭的诊治暨悦文左西孟旦注射液_1课件

急性心力衰竭的诊治 暨 悦文-左西孟旦注射液 西安交大附属第一医院 马爱群 年龄龄增长长 慢性心衰发发生危险险 2 % 10 % 心衰防治形势日益严峻 表1. 中国心衰患病情况 图1. 欧美心衰患病情况 项项目数据 35-75成人1% 现现患人数 420 万 危险险人群庞庞大 高血压压2 亿亿 心肌梗死200 万 糖尿病 6000 万 肥胖6000 万 图2. 心衰死亡速度超过部分癌症和心肌梗死 随访时间访时间 （月）随访时间访时间 （月 ） 累计计生存率 女性 男性 乳房癌 心梗 肠肠癌 子宫宫癌 心衰 肺癌 心梗 膀胱癌 前列腺癌 肠肠癌 心衰 肺癌 Framingham Heart Study in Atlas of Heart Diseases 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 生存率 (%) 心衰诊断后时间（年） 心衰心血管病的杀手 心衰患者生存率 女性（n = 230） 男性（n = 237） 0 2 4 6 8 10 中国心衰死亡率居高不下 15.4% 年死亡率（%） 8.2% 12.3% 中国心血管病杂志 2007年12月第35卷第12期 急性心力衰竭 是心衰患者死亡的主要原因 中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期 所有其他因素 41% 急性心力衰竭 59% 据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭 急性心力衰竭的定义 急性心力衰竭：指慢性心衰患者症状和体征突然或 逐渐恶化，或新发生的需要紧急处理的心力衰竭 (JACC,2009) 临床特征：静息时呼吸困难，严重者-心原性肺水肿 ；血流动力学不稳定-心源性休克；呼吸衰竭；代谢 性酸中毒、水电解质代谢紊乱；心律失常等 ZJ AHFS的临床情况 无明确心脏病史：首次发作的急性心衰（例 如：大面积AMI、急性心肌炎、血压突然升 高等），占住院的25% 原有基础心脏病：LVEF降低或保留的CHF 恶化（急性失代偿）占住院的70% 难治性心力衰竭：有严重LV收缩功能障碍 的进行性心衰(如药物难以控制的心衰) 与持 续恶化的低心排有关，占住院的5% ZJ 急性心衰治疗的首要目标 ACEP20071与ESC20082指南共同指出： 急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、 稳定血液动力学状况的即刻目标。 Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669. European Heart Journal (2008) 29, 23882442. 注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会 急性心力衰竭的治疗 治疗目标： 纠正缺O2 维持BP和组织灌注 降低PCWP减轻肺水肿 增加SV 改善动脉供血 治疗原则： 扩血管、利尿、强心、防治心律失常 ZJ 急性心衰治疗方案 急性心衰 吸氧 吗啡 血管扩张剂 快速利尿 ESC2008心衰指南 EHJ (2008) 29, 23882442 正性肌力药物 传统正性肌力药物 洋地黄类（洋地黄毒苷、地高辛等） 强心苷类 拟交感类（多巴胺、多巴酚丁胺） 磷酸二酯酶抑制剂（米力农、氨力农 ） 非强心苷类 传统正性肌力药物存在的问题 洋地黄类 多巴胺、 多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制剂 l安全范围小 l不能提高远期生存率 l不能改善心室舒张功能 l急性心衰使用，极易耐受 l不能长期用药 易诱发恶性心律失常， 长期应用死亡率增加 抑制Na+-k+-ATP酶 激活腺苷环化酶 抑制磷酸二酯酶 Ca2+内流是症结之所在 Ca2+ 内流增加 增加死亡率 增加心肌耗氧 诱发恶性心律失常 影响心肌舒张 心肌收缩机制动态图示 粗肌丝 细肌丝 Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型 改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩 Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张 悦文增加心肌收缩力 肌丝滑行，心肌收缩 肌凝蛋白头偏转 横桥与细肌丝分离 横桥与细肌丝结合 ATP作用 TnC-Ca2+复合物 构象稳定性 左西孟旦 Ca2+ 左西孟旦与TnC相结合 左西孟旦-作用机制 European Heart Journal (2006) 27, 19081920 双重机制 显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状 Ca2+浓度依赖性结合 TnC，增强心肌收缩增强心肌收缩 激活血管平滑肌的K+ 通道，扩张组织血管扩张组织血管 左西孟旦VS传统正性肌力药物 不增加细胞内钙离子浓度 不易导致恶性心律失常 不引起心肌钙超载和耗氧量增加 不影响心室舒张功能 不增加患者远期死亡率 左西孟旦特点 左西孟旦临床应用 急性失代偿心力衰竭 心肌顿抑 心脏手术围术期 右心功能不全 悦文治疗ACHF多中心临床试验 目的 评价悦文对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全患者 的有效性及安全性 研究方法 多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗 程为24小时，观察48小时 给药方法 试验药：负荷量为12g/kg，注射时间10分钟，随即以 0.1g/kg/min起静脉点滴，1小时后增加到 0.2g/kg/min并持续23小时 对照药：初始多巴酚丁胺2g/kg/min静脉点滴；1小时 后增加到4g/kg/min并持续23小时 悦文增加患者每搏输出量 24.93 9.24 治疗前后对比每搏输出量增加率 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 悦文组 （119） 多巴酚丁胺组 （109） P 0.05 每搏输出量增加率（%） 悦文治疗ACHF多中心临床试验 悦文增加患者左室射血分数 23.98 14.97% 0.00% 5.00% 10.00% 15.00% 20.00% 25.00% 30.00% 左西孟旦组 （119） 多巴酚丁胺组 （109） 左心室射血分数增加率 P 0.05 悦文治疗ACHF多中心临床试验 LIDO 研究 研究目的： 比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量 心衰患者血流动力学及临床预后的影响 研究性质 随机、双盲、平行组对照研究 用药方法： 左西孟旦：10min24g/Kg负荷量+0.1g/Kg/min维持量 多巴酚丁胺：5-10g/Kg/min 研究终点 一级终点：24小时血流动力学改善 Lancet 2002; 360: 196202 LIDO 研究 28% 15% 血流动力学达标率达标率（%） 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 左西孟旦组 (n=103) 多巴酚丁胺组 (n=100) Lancet 2002; 360: 196202 左西孟旦组24H血流动力学达标率 显著高于多巴酚丁胺组 P = 0022 注释1： 血流动力学达标率：CO增加30%和PCWP降低 25% LIDO 研究 Lancet 2002; 360: 196202 两组用药6个月后死亡率比较 20% 25% 30% 35% 40% 左西孟旦组 (n=103) 多巴酚丁胺组 (n=100) 降低 31.58% 26% 38% 患者死亡率（%） P =0.029 LIDO研究：安全性良好 Lancet 2002; 360: 196202 7 13 0 2 4 6 8 10 12 14 心绞痛、胸痛和心梗心律失常 左西孟旦组（n=103） 多巴酚丁胺组（n=100） 0 4 事件发生例数（人） 左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组 CASINO研究 入选患者 600例急性失代偿性低心排血量的患者随机比较 左西孟旦、多巴酚丁胺和安慰剂的疗效 研究性质 双盲、双安慰剂对照设计 主要终点 死亡和因心衰恶化再住院 The European Journal of Heart Failure 6 (2004) 501508 CASINO研究 6个月后不同治疗组的死亡率 15.3% 0.00% 5.00% 10.00% 15.00% 20.00% 25.00% 30.00% 35.00% 40.00% 左西孟旦多巴酚丁胺安慰剂 患者6个月死亡率（%） The European Journal of Heart Failure 6 (2004) 501508 24.7% 39.6% P 0.05 RUSSLAN研究 研究内容 评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的 安全性和疗效多中心随机、双盲、安慰剂对照研究。 研究分组 左西孟旦组402例（4种不同剂量左西孟旦0.1- 0.4g/kg/min），安慰组102例 。 研究终点 一级终点：低血压或心肌缺血事件 二级终点：心衰恶化死亡风险；全因死亡 Eur Heart J, 2002; 23: 14221432 RUSSLAN研究 Eur Heart J, 2002; 23: 14221432 P = 0.456 一级终点（低血压或心肌缺血事件）两组无差异 低血压或心肌缺血 发生率（%） RUSSLAN研究 左西孟旦组的死亡或恶化率均显著低于安慰剂组 20 40 59 88 0% 5% 10% 15% 20% 25% 6小时24小时14天 死亡率或恶化率（%） 左西孟旦组（402例） 安慰剂组 （102例） Eur Heart J, 2002; 23: 14221432 11.7 19.6 P=0.031 P=0033 P=0044 REVIVE-1 研究简介 入选急性失代偿性心衰伴LVEF35%,有静息呼吸困难， 需静脉应用利尿剂的住院患者，在心衰标准治疗基础上随 机接受左西孟旦或安慰剂治疗。 入选患者 左西孟旦组51例；安慰剂组49例。 用药剂量 负荷量12g/kg，10分钟内静脉注射，随后0.1g/kg/min 静滴50分钟，耐受者剂量增加0.2g/kg/min，继续静滴 23小时。 REVIVE-1 左西孟旦组患者好转率显著高于安慰剂组 49% 33% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 左西孟旦安慰剂 好转率定义：在前4个时间点以及第5天评估评分3分（7分制）， 患者出现中度或者显著改善 REVIVE-1 不同组别在不同时期的BNP下降数值 0 400 300 200 100 500 24小时5天 BNP浓度（pg/ml） 左西孟旦 安慰剂 REVIVE-2 入选患者 入选3个国家103试验点的600例患者 研究终点 一级终点：发病5天后症状的改善，死亡或心 衰的恶化与否 二级终点：5天NYHA分级；24小时BNP水平 ； 31天心衰恶化率、90天全因死亡率等 Journal of Cardiac Failure Vol. 13 No. 6 Suppl. 2007 REVIVE-2 19.40%19.40% 15.10% 14.60% 27.20% 26.20% 0.00% 5.00% 10.00% 15.00% 20.00% 25.00% 30.00% 好转率恶化率无效率 左西孟旦 安慰剂 Journal of Cardiac Failure Vol. 13 No. 6 Suppl. 2007 左西孟旦显著改善心衰症状 SURVIVE研究 入选患者 共入选9个国家75试点1327例严重失代偿心衰患 者（应用利尿剂、正性肌力药和/或血管扩张剂治 疗后效果不佳） 用法 负荷剂量12ug/kg，而后0.1-0.2ug/kg/静滴24小 时，最大不超过0.5ug/kg。 研究终点 一级终点：180天全因死亡 二级终点：31天全因死亡；24小时BNP水平等 JAMA. 2007;297(17):1883-1891 SURVIVE研究：一级终点 左西孟旦与多巴酚丁胺在180天死亡率方面无显著差异 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 5天31天180天 左西孟旦 多巴酚丁胺 JAMA. 2007;297(17):1883-1891 SURVIVE研究：二级终点 * * * 左西孟旦 多巴酚丁胺 0 1 2 3 4 5 6 BNP水平变化（pg/ml） 0 -200 -400 -600 -800 *P0.0001 左西孟旦显著降低患者BNP水平，提示患者预后更佳 JAMA. 2007;297(17):1883-1891 PORTLAND 研究 研究简介 左西孟旦在葡萄牙上市后研究研究规模 共入选15中心129例患者 终点设计 一级终点：24小时和5天的临床有效性和安全性 二级终点：NYHA；尿排出量以及血肌酐 J Cardiac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131 PORTLAND研究：一级终点 J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131 绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善 PORTLAND研究：二级终点 J Cardiac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131 3,8 P 0.001 P 0.001 4 3 2 3,1 2,7 基线 24小时 5天 NYHA分级 左西孟旦降低患者NYHA，显著改善症状 PORTLAND研究：二级终点 2.4 1.9 1.4 基线 24小时 5天 尿排出量（L/24h） P 0.001 P = 0.001 1.48 2.51 1.95 左西孟旦增加患者尿排出量，减少循环容量，降低心脏负荷 J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131 PORTLAND研究：二级终点 15.5 15 14.5 14 基线 24小时 5天 血肌酐水平（mg/L） 15,4 P = 0.001 P = 0.009 14.4 14.1 左西孟旦显著降低患者血肌酐水平，保护肾脏功能 J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131 左西孟旦与其他药物联用 联用多巴酚丁胺联用阻滞剂 联合用药 联用多巴酚丁胺（1） Am J Cardiol. 2004, 94: 1329- 1332. 联用多巴酚丁胺疗效优于多巴酚丁胺单药治疗 2 1.5 1 0.5 0 心指数变化 (L/min/m2) 5 0 -5 -10 -15 右心室压力变化 (mmHg) 心脏指数 右心室压力 肺动脉揳压 10 5 0 -5 -10 -15 -20 肺动脉揳压变化 (mmHg) 多巴酚丁胺单药 左西孟旦+多巴酚丁胺 P =0.001P =0.010P =0.002 联用多巴酚丁胺（2） Anesth Analg 2007;104:766-773 * P0.05 #CPB术：心肺旁路手术 每搏指数（ml/m2） 50 40 30 20 10 T0 T6 T12 T24 T48基线 CPB术# 后15min 整个手 术结束 多巴酚丁胺+左西孟旦组 多巴酚丁胺+米力农组 * * * 进入ICU后时间（小时） 联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农 左西孟旦组 米力农组 联用阻断剂 J Lab Clin Med, 2005, 146(3):179-183. *P 0.05. *P 0.01. vs 对照组 #P 0.05. #P 0.01. vs阻滞剂 选用阻滞剂为普萘洛尔 70 60 50 40 30 基线 60分钟 120分钟 180分钟 240分钟 * * # * * * 射血分数（%） 左西孟旦+阻滞剂组 阻滞剂组 对照组 左西孟旦与阻断剂联合应用，提高射血分数，改善症状 长期应用左西孟旦治疗试验 研究目的：持续左西孟旦给药能否给慢性失代偿心 衰患者更多获益？ 给药方法： 每隔3周使用一次，持续使用5次，每次24小时。 观测指标： 每次给药之前后及末次给药后30天检测ECG和各项 生化指标 Heart 2006;92:17681772. 长期应用左西孟旦治疗试验 Heart 2006;92:17681772. 左西孟旦显著改善症状、延缓心室重构 患者射血分数（%） 患者NT-proBNP水平(pg/ml) 22 26 23 22 1547 966 1302 1529 入选患者：慢性失代偿心衰 给药方式：每隔3周使用一次。持续使用5次。 射血分数 NT-proBNP水平 P0.05 PORTLAND 前景展望 SURVIVE REVIVE-1 REVIVE-2 RUSSLAN CASINO LIDO 国内研究 左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急 性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指 南推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要 选择 总 结 新一代正性肌力药物 独特双重作用机制的Ca2+增敏剂 显著改善心衰患者血流动力学 不影响心室舒张，不易诱发恶性心律失常 显著降低患者短期死亡率，提高长期生存率 联合多巴酚丁胺，悦文比米力农效果更佳 产品信息 【商品名】悦文 【药品名称】左西孟旦注射液 【英文名】Levosimandan Injection 【适应症】急性失代偿心力衰竭 【规格】5ml：12.5mg 【有效期】24个月 JE22a0347ZKDSH&G#AeZ6cPr&41Alqs5MtsBg7SSL6W%98crx7O4255KKDp28qwG*-Z8vgfE2ZiT6NT7z&j8K6gGCB8A&2PnTn+PqDB+6IETey)M1PZeg$*9rN7Bp&7s8O79I2lBNfMBYOIkNM(595x9vJ1JTDSQPtyZ4RqZQ8FL&58blb3i*2I5DJjfJorI#65F3MIH3-ci2moAkQejGyYj1nwc0FIKLQf6!YNQ6xd2Po)!FHaXsuFAK8mSS82flpQrcJjdPt2a145#keoEchZfH5X%Ku0S5xtebSA8sQ4N1XKI&b(z%Lb0oXsUpZSDi&Xk(4(dv*6o0MymI5zd6XjYCEVK8u1zggzJHpW!U*m&BN(pz7PO%YF82%wwngeYZIg7uUG&DfPeBVaDF6QtxD*M!vZ3BJTPlMyF(3hw#BN)I$B- O6c$vQ$v7oi9TBlCu)PI(x3CHn9*XR+t6k)j76(kaibpG9WExswQ!V4ebAhXmuBDUAUG(1qz3(3)Un7mbEMHsT-h8ywz)uNX9XS59PDrl$gLQQkIb!u3f%Yx$hDTQ*8i!t9gu!Lbt(%rwitARSyT%62RzhZgQjNakY7b3Ri!k1p-zv+#!UxesiAf%x044zcpAnBhlJ7QWM%48kemvPFS-e!Y%h(6F5qO-VnJ+uK(xf&3G*TB3V5RHaZEc7+sGDw!RqleY(aH13aSda9(DnkAav%z3NW!#-*G#wMejL+AG+bV2%Xq8W*U$yF)$KJr-csG5&dR%F5rzhXS&cYIs*UlJx7pw2wn!zIRpFA6AgLsPt9Nq9h(xs!X2GgUq5FFqpZ4w5xf!1D#ZJwP+D0&vCq9SS!%4sWxCvuy7!iPc8npT%#- 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