第六章 多基因遗传病ppt课件

单击此处编辑母版标题样 式 单击此处编辑母版副标题样式 *1 第6章多基因遗传病 （poly-genic disorders) n南方医科大学医学遗传学教研室 n熊 符 本章重点 1掌握多基因遗传遗传 的一些基本概念：多基因遗传遗传 、微效 基因、易感性、易患性、阈值阈值 等。 2掌握多基因遗传遗传 性状和多基因遗传遗传 病的特点。 3. 掌握常见见的一些多基因遗传遗传 病，如先心病、高血压压病 、冠状动动脉病、糖尿病、精神分裂症等。 4掌握多基因遗传遗传 病的再发风险发风险 的估计计。 5熟悉多基因假说说。 6了解遗传遗传 度的计计算方法。 多基因性状 身高 寿 命 肤色 彩虹之子 第一节 多基因遗传的定义和特点 一种遗传性状或遗传病受两对或两对以上 基因的控制，每对基因彼此间没有显性和隐性 的关系，每对基因对表型的效应都很小，但是 各对基因的作用有积累效应，这种遗传方式称 为多基因遗传（poly-genic inheritance）。 一、多基因遗传遗传 的定义义 u多基因遗传：是指生物体和人类的一些遗传性状或遗传病的遗 传基础不是一对主基因，而是两对或两对以上的多对基因。 u多基因遗传性状或遗传病不仅受微效基因的作用 而且受环境因素的影响。 u每对基因之间无显性和隐性的区别，而是共显性。 u 每对基因对其遗传性状形成的作用是微小的，又 称为微效基因(minor gene)。若干对微效基因的作用 可以积累起来，对表型产生有明显的积累效应 (additive effect)，为积累基因or多基因。 多基因假说说 u 遗传性状或遗传病的遗传基础是两对或两对以上 的多对等位基因。 质量性状(qualitative character)：单基因遗传的性状 或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以 明显地将变异个体分为23群，23群个体间差异显 著。 二、多基因遗传遗传 的特点 如垂体性侏儒患者的身高平均为130厘米，正常人 的身高平均为165厘米，这分别决定于基因型aa和Aa、 AA；苯丙氨酸羟化酶的活性正常人为100%，苯丙酮尿 患者为0%5%，杂合携带者为45%50%，这分别决定 于基因型AA、aa和Aa。 120 cm 165 cm 05% 4550% 100%05% 4550% 100% 数量性状(quantitative character)：多基因遗传的 性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的， 不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的 不同。 数 量 性 状 亲亲代 极高个体 极矮个体 AABB AABB 子1代 中等身高 AABB 子2代ABABABAB ABAABBAABBAABBAABB ABAABBAABBAABBAABB ABAABBAABBAABBAABB ABAABBAABBAABBAABB AABBAABB AAAABBBB AAAABBBBAABB AABBAABB AABBA AABBABB AABB 数 量 性 状 亲代 极高个体 极矮个体 AABBCC AABBCC 子1代 中等身高 AABBCC 子2代 总计总计 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 1 6 15 20 15 6 1 1 6 15 20 15 6 1 数量性状的遗传规遗传规 律 正常人肤色的遗传遗传 特点 子1代、子2代均为中间类型 子1代有变异环境影响 子2代变异更广泛多对基因 分离并自由组合+环境影响 极白极黑 假设三对非连锁基因控制： A和a；B和b；C和c A、B、C：增黑，程度一致 a、b、c：增白，程度一致 遗传控制 群体中性状 变异的分布 相对性状 的差异 举例 质量性状 单基因 (一对主基因) 不连续显著 垂体性侏儒， 苯硫脲尝味能力 数量性状 多基因 (多对主基因) 连续、正态不显著 正常人的身高、 体重、血压、智 力、肤色 多基因遗传遗传 的特点： 1 1、两个极端变异的个体杂交后，子、两个极端变异的个体杂交后，子1 1代都是中间代都是中间 类型，由于受环境因素的影响，子类型，由于受环境因素的影响，子1 1代也有一定的变代也有一定的变 异范围。异范围。 2 2、两个中间类型的子、两个中间类型的子1 1代个体杂交后，子代个体杂交后，子2 2代大部代大部 分也是中间类型，多对基因的分离和自由组合及环境分也是中间类型，多对基因的分离和自由组合及环境 因素的影响，变异范围更广泛。因素的影响，变异范围更广泛。 3 3、在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛，、在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛， 但是大多数个体接近于中间类型，极端变异的个体但是大多数个体接近于中间类型，极端变异的个体 很少。变异的产生受多基因遗传基础和环境因素的很少。变异的产生受多基因遗传基础和环境因素的 影响。影响。 回归现象 回归现象：数量性状在遗传过程中，子代将向人：数量性状在遗传过程中，子代将向人 群的平均值靠拢。群的平均值靠拢。 第二节 多基因遗传病 多基因遗传病对人类的危害 资料： 1、我国大约有20%-25%的人患有各种遗传病。每年出生的 儿童中，1.3%有先天性缺陷，其中7080%是由于遗传因素 所致， 2、15岁以下死亡的儿童中，40%为各种遗传病所致 3、自然流产儿中大约50%是染色体异常引起的。 危害 患者、后代、家庭、社会巨大的物质和精神负担 1、易患性(liability)：在多基因遗传病中，由遗传 基础和环境因素的共同作用，决定一个个体是否易 于患病，称易患性。即个体患多基因遗传病的风险 ，其变异在群体中呈正态分布。 一、易患性与一、易患性与发发发发病病阈值阈值阈值阈值 2 2、易感性易感性(susceptibility)(susceptibility)：由遗传因素决定的患病风险：由遗传因素决定的患病风险 ，仅代表个体所含有的遗传因素。在一定的环境条件下，仅代表个体所含有的遗传因素。在一定的环境条件下 ，易感性高低可代表易患性高低。，易感性高低可代表易患性高低。 健康者 患病者 3 3、发病阈值发病阈值(threshold)(threshold)：个体患病所需易患性的限度：个体患病所需易患性的限度 ，在一定环境条件下，为患病所需的，在一定环境条件下，为患病所需的最低的致病基因 数量。 u多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，群体易患 性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高。 u反之，两者距离越远，其群体易患性平均值越低； 阈值越高，则群体发病率越低。 易患性的平均值值和 阈阈 值值距离与患病率关 系 正态态分布曲线线中与关系 由患病率可估计计群体的阈值阈值 与易患性平均值值之间间的距离，用标标准差做为为衡量单单 位 u 指遗传因素即致病基因对疾病易患性变异的贡献 大小,用于衡量多基因遗传病中遗传因素所起作用的 大小，用百分率(%)表示。 二、二、遗传遗传遗传遗传 度度(heritability)(heritability) u 一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率 就是100%；一些多基因病中，遗传度可高达70%-80% ，其环境因素作用小；而遗传度越低（30-40%），则 环境因素的作用越大。 遗传遗传 度的估算 nFalconer公式 Xg一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数 Xc对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数 Xr先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数 ag一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数 r亲属系数 ar先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间的标准 差数 qg一般群体发病率 qc对照亲属发病率，Pc1- qc qr先证者亲属发病率 Xg ag Xr T G R n先证者一级亲属的患病率226691003.3 n查Falconer表，按群体患病率查得Xg和ag，再根据亲属 患病率查得Xr，然后代入公式求出b值。 例题 先天性房间隔缺损在一般群体中的患病率 为0.1，在100个先证者的家系中调查，先证 者的一级亲属共有 669人(双亲200人，同胞 279人，子女190人)，其中有22人发病。 b b XgXrXgXr a ag g b b 3.0903.0901.8381.838 3.3673.367 0.372 0.372 h h2 2 b b r rh h2 2 0.3720.372 1/21/2 0.744 0.744 n Holzinger公式 CMZ一卵双生子的同病率 CDZ二卵双生子的同病率 发病一致率发病一致率(concordance)(concordance)：指双生子中一个：指双生子中一个 患某种病，另一个也患同样疾病的概念。患某种病，另一个也患同样疾病的概念。 例题 对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在15对单卵双生子 中，共同患病的有10对；在40对双卵双生子中，共同 患病的有2对。依此来计算单卵双生子的同病率为67 ，双卵双生子的同病率为5。代入上式： 病名群体发发病率(%) 患者一级亲级亲 属发发病率(%)男：女遗传遗传 率（） 唇裂腭裂0.1741676 腭裂0.0420776 先天性髋髋关节节脱位0.1-0.240270 先天性幽门门狭窄 0.3 男性先证证者2 女性先证证者10 50 75 先天性畸形足0.132068 先天性巨结肠结肠 0.02 男性先证证者2 女性先证证者8 40 80 脊柱裂0.340860 无脑脑儿0.540560 先天性心脏脏病 (各型)0.52835 精神分裂症0.1-0.548180 糖尿病 (青少年型)0.225175 原发发性高血压压4-81530162 冠心病2.571565 支气管哮喘4200880 胃溃疡溃疡48137 强直性脊柱炎0.2 男性先证证者7 女性先证证者2 0270 某些常某些常见见见见多基因病的多基因病的遗传遗传遗传遗传 率率 u环境因素作用较明显，又称多因子遗传病 三、多基因病的遗传遗传 特点 u 发病率较高，多为常见病。发病率大多超过1/1000 u 有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗传方式，患者 同胞发病率常远低于单基因病(1/2,1/4)，为1-10% u 近亲婚配时子女发病风险增高，但不如常染色体隐性遗 传那样显著。这可能与多基因的累加作用有关 u 有些多基因病的发病率有种族差异 u 患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同 u 随着亲属级别降低，发病风险迅速下降 四、多基因遗传遗传 病再发风险发风险 的估计计 ( (一一) ) 多基因多基因遗传遗传遗传遗传 病的病的发发发发病病风险风险风险风险 与与遗传遗传遗传遗传 率密切相关率密切相关 群体发病率0.1%-1% 遗传率70%-80% 一级亲属发病率一级亲属发病率(f ) = (f ) = 群体发病率群体发病率(P)(P) 如：精神分裂症的群体发病率如：精神分裂症的群体发病率1%1%，遗传率，遗传率80%80%，则患，则患 者一级亲属发病率者一级亲属发病率= 1% = 10%= 1% = 10% Edward公式不适合的情况： 遗传率80% or 1% or 0.1% u例如，原发性高血压 的群体发病率约为 6%，遗传度为62 ，患者一级亲属的发 病率从图中可看出为 16% ，如果按公式f p，0.0624.5， 这时该 公式就不再适 用。 （二）多基因病有家族聚集倾倾向 如：唇裂的群体发病率如：唇裂的群体发病率0.17%0.17%，患者一级亲属的发病，患者一级亲属的发病 率为率为4%4%，二级亲属的发病率为，二级亲属的发病率为0.7%0.7%，三级亲属的发病，三级亲属的发病 率为率为0.3%0.3%。 随着亲属级别降低，发病风险迅速下降 （三）家属中多基因病患者成员员越多，再发发 风险风险 越高。 如：生育了一个唇裂患儿，再次生育的发病风险如：生育了一个唇裂患儿，再次生育的发病风险 为为4%4%；如生育了两个唇裂患儿，再次生育的发病风险；如生育了两个唇裂患儿，再次生育的发病风险 为为10%10%。 双亲亲患病数012 一般群体发发 病率（%） 遗传遗传 率（ %） 患者同胞数患者同胞数患者同胞数 012012012 1.0 1001714112434636567 80161481828414752 501484915152126 0.1 1000.141151626626364 800.131041423606162 500.11313971115 （四） 患者病情越重，亲亲属发发病风险风险 越高。 基因的基因的累加效应累加效应- -因为病情严重的患者必定带有因为病情严重的患者必定带有 更多更多的易患基因，其父母也会带有较多的易患基因使的易患基因，其父母也会带有较多的易患基因使 易患性易患性更接近阈值更接近阈值。所以，再次生育时的再发风险也。所以，再次生育时的再发风险也 相应地增高。相应地增高。 单侧唇裂，同胞的发病风险为单侧唇裂，同胞的发病风险为2.46%2.46% 单侧唇裂单侧唇裂+ +腭裂，同胞的发病风险为腭裂，同胞的发病风险为4%4% 双侧唇裂双侧唇裂+ +腭裂，同胞的发病风险为腭裂，同胞的发病风险为5.6%5.6% （五）（五）发发发发病率有性病率有性别别别别差异差异时时时时，发发发发病率低的性病率低的性别别别别 患者的患者的亲亲亲亲属属发发发发病病风险风险风险风险 高高 。 先天性幽门狭窄，先天性幽门狭窄， 发病率发病率 0.5%0.5%， 发病率发病率0.1%0.1%。 患者患者 的儿子发病率的儿子发病率5.5%5.5%，女儿发病，女儿发病 率率2.4%2.4% ； 患者的儿子发病率患者的儿子发病率 19.4%19.4%，女儿发病率，女儿发病率7.3%7.3% 。 常见的慢性疾病：原发性高血压、糖尿病、动脉粥 样硬化、冠心病 、精神分裂症、哮喘、癫痫； 常见先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、无脑儿、短 指或缺指、先天性心脏病、先天性幽门狭窄、先天 性髋脱臼、先天性肾缺乏、先天性巨结肠症等。 常见见多基因病举举例： 先天畸形的病因既有遗传因素(单基因、染色体异常)， 也有环境因素，还有两者共同的作用，故后者属于多基 因遗传。 常见见多基因病举举例： 某些先天畸形： 大约1-2%的新生儿存在严重的畸形，但多数尚能存活。 常见见的慢性疾病 （1）冠状动脉病（coronary artery disease, CAD）： 遗传因素如男性、家族史、高脂血症、高血压、 糖尿病、肥胖症等； 非遗传因素如吸烟、不活动、精神紧张等，因而 增高了患该病的风险。 CAD男女性先证者与死亡风险关系 亲属关系死亡风险 男性先证者的男性亲属1/12 男性先证者的女性亲属1/36 女性先证者的男性亲属1/10 女性先证者的女性亲属1/12 常见见多基因病举举例： 遗传因素：分子遗传学研究表明，该病和两个 重要的基因，即血管紧张素转化酶基因(ACE1)和血 管紧张素原基因(AGT)有关。 环境因素：在高血压病的发病中，环境因素 ( 精神紧张、高盐食物等)也是众所周知的。 常见见多基因病举举例： （2）高血压病（hypertension） 常见见多基因病举举例： 环境因素：临床上患者多食、多饮、随病程进 展可出现心血管、肾、眼及周围神经等病变。 遗传因素：近年用糖尿病大白鼠模型研究，认 为该病可能与3个以上基因有关。 （3）糖尿病（diabetes mellitus, DM）： 环境因素：妊娠期间病毒感染、出生时并发窒 息、社会环境等。 遗传因素：染色体异常：脆性染色体、易位、 部分三体、倒位、缺失、非整倍体；基因突变。 常见见多基因病举举例： (4) 精神分裂症（schizophrenia）: 精神分裂症精神分裂症ZNF804A基因 环境因素：过敏源、呼吸道感染、职业病、药 物、运动、神经精神因素等。 遗传因素：多基因遗传 常见见多基因病举举例： (5) 哮喘(bronchial asthma): (1) 先天性心脏病（congenital heart disease, CHD） n胎儿时时期心血管发发育异常造成的心血管畸形 n美国先天性心血管病的发发病率为为8.1，我国约为约为 2 7 n最常见类见类 型：室缺、房缺；动动脉导导管未闭闭；单纯单纯 性 肺动动脉狭窄；法乐乐氏四联联症；主动动脉瓣狭窄；主动动 脉缩缩窄，占全部先心的75 常见见先天畸形 n房间间隔缺损损（简简称房缺，ASD） 占先心的21%,发发生率0.61，约约84%的病例单单独发发 生。 在小儿时时无症状，大多在21岁岁-40岁岁才出现现症状。主 要症状有活动动后心悸、气急，呼吸道感染的症状如咳嗽 等。 n室间间隔缺损损（简简称室缺，VSD） 占先心的25-44%，群体发发生率1.23.1 ，是染色 体病中合并的最常见见的心脏脏缺损损畸型。 左向右的血流分流，常有劳劳累后气急和心悸、易疲劳劳 、乏力等，甚至反复出现现肺部感染和充血性心力衰竭症 状 n法洛四联联症（tetralogy of Fallot） 常见见先心病(12-14%),为为紫绀绀型心脏脏畸形的主要类类型 (50-90%),人群发发病率0.3-1，主要缺陷包括肺动动脉狭 窄，室间间隔缺损损，主动动脉骑骑跨和右心室肥厚。 X X线线线线征征 先心病的主要类型 【CHD的病因】 n遗传遗传 因素 如染色体异常和基因畸变 n环环境因素 室内病毒感染如风疹、腮腺炎、流 行性感冒等；高原地区动脉导管未闭的发病率 就较高 1、怀孕最初的3个月是易罹患先天性心脏病的危险时期； 2、准妈妈在孕初期没有察觉到已经怀孕，服用了一些药物和接受了X光的照射 ； 3、35岁以上的高龄产妇 生出唐氏征婴儿的比例较高，这些婴儿有25%的几率会 患上先天性心脏病。 缺陷MIM号缺陷MIM号 ASD，第一孔型209400二尖瓣脱垂157700 ASD，第二孔型108800，108900 ，1786500 动动脉导导管未闭闭106700 主动动脉瓣二叶 式畸形 109730肺静脉畸形 右位心244400，304750肺动动脉狭窄265500，265600 ，270460 Ebstein畸形224700主动动脉瓣下狭窄271950，271960 海绵绵状血管瘤116860，140850主动动脉瓣上狭窄185500，194050 左心发发育不全140500，241550法洛四联联症187500 右心发发育不全277200单单心室畸形234750 独立的先天性心脏病 （多基因遗传） MIM: Mendelian Inheritance in Man 畸变变 类类型 染色体畸变变综综合征主要心脏脏表现现主要非心脏脏异常 三倍体 69，XXX或XXY 或XYY 50%患CHD：ASD和VSD 非整倍体 13三体 Patau综综合征 约约80%患CHD；75%的CHD为为复 杂杂型：PDA、VSD、ASD、PS、 AS、右位心、coA 颅颅内腔室单单中线线伴面部正中缺损损、 多指、指甲改变变、智力发发育迟缓迟缓 18三体 Edwards综综合征 约约90%患CHD； 大多数为为复杂杂 型：VSD、PDA、ASD、二叶式 PV和AV、coA 紧紧握拳头头、胸骨短、指尖低弓背嵴嵴型 、智力发发育迟缓迟缓 21三体 Down综综合征 约约40%患CHD： ECD、TOF：MVP约为约为 20%、AR 张张力过过低、关节过节过 度伸展、蒙古人 脸脸、智力发发育延迟迟 45，X Turner综综合征 约约10%患有严严重临临床表现现的 CHD；50%患者有coA；轻轻度coA 可能更多见见；也有AS 、ARD、 VSD、ASD、右位心、 女性特征少、胸宽宽、淋巴肉瘤、蹼样样 颈颈 47，XXX CHD发发生率不增加 47，XXY Klinefelter综综 合征 CHD可能轻轻度增加；轻轻度传导传导 改变变？，静脉血栓性疾病 47，XYY CHD未见见增加；轻轻度传导传导 障碍 ？ 缺失 4p缺失 Wolf Hirschhorn综综合 征 约约50%患CHD；多为为复杂杂型： VSD、ASD、PDA、PS 上睑睑下垂，倾倾斜的睑睑裂，前额额部血 管瘤，短颈颈，鲤鱼鲤鱼 嘴，肩部、肘、膝 关节节小骨头头异常，智力发发育迟缓迟缓 5P缺失 Criduchat综综合 征 约约20%患CHD；多为单纯为单纯 型： VSD、PDA、ASD、PS 猫哭样样、小头头畸形、反蒙古型斜的睑睑 部裂、智力发发育延迟迟 与染色体畸变相关的先天性心脏病 畸变变 类类型 染色体畸变变综综合征主要心脏脏表现现主要非心脏脏异常 缺失 7P缺失 约约20%患CHD；多样样性，多为为复杂杂型 13P缺失 CHD常见见多严严重，但与缺损损部位有关 18P缺失 CHD少见见 18q缺失 约约25%患CHD；多为单纯为单纯 型，程度轻轻：VSD、 PDA、ASD、PS 重复 4P三染色体性 约约10%患CHD，多为单纯为单纯 型，无主导类导类 型 9P三染色体性 10%患CHD：VSD 、ASD、AS、PS 10P三染色体性 约约30%患CHD，多为单纯为单纯 型，无主导类导类 型 10q24-qter三染 色体性 约约50%患CHD，多为为复杂杂型：ECD、VSD、TOF 22pter-q11三染 色体性或四染色 体性 猫眼约约50%患CHD，多为为复杂杂型：TAPVR、VSD、 TOF 其它畸变变Marker Xq27.3 脆性X综综合征约约55%患主动动脉根部扩张扩张 ；MVP或二者兼有先天性智力低下、精神 发发育迟缓迟缓 ，语语言行为为障 碍、巨睾症、特殊面容 CHD：先天性心脏脏病；ASD：房间间隔缺损损；VSD：室间间隔缺损损；PDA：动动脉导导管 未闭闭；PS：肺动动脉瓣狭窄；AS：主动动脉瓣狭窄；coA：主动动脉缩缩窄；PV：肺 动动脉瓣；AV：主动动脉瓣；ECD：心内膜垫垫缺损损；TOF：法洛四联联症；MVP：二 尖瓣脱垂；AR：主动动脉瓣反流；PLSCVC：左上腔静脉残留；ARD：主动动脉根部 扩张扩张 ；PA：肺动动脉；HLH：左心发发育不全；TAPVR：总总肺静脉引流畸形 续前表 CHD的预防 预防从孕前及孕期开始 n孕前保健和预防措施：孕前合理膳食、禁烟限酒，远离 有毒有害物质，适量补充叶酸；女性应在妊娠前适当增加 营养，加强体育锻炼，以增强抗病能力；长期接触放射线 或接受放射线治疗者，要在脱离放射线半年后再妊娠；经 常接触各种农药、化学药物的女性应加强防护措施；不用 或少用四环素、磺胺和激素类药物，不用含激素的化妆品 。 n孕期产检：对胎儿是否患有遗传性疾病和先天缺陷及时 做出诊断。 n特殊病：糖尿病、癫痫等病的患者在医生的指导下决定 是否怀孕以及怀孕的时间。 (2)神经经管缺陷（neural tube defect, NTD）: n是一组组包括无脑脑儿、脊柱裂等疾病的严严重BD n我国每年约约有8-10万NTD胎儿出生 n妊娠第3周-第4周末，神经经管形成和闭闭合期，所有能干 扰扰其正常发发育的因素（遗传遗传 /环环境）都可使神经经管的 闭闭合发发生障碍，从而产产生NTD 【NTD的遗传学和发病机理】 90%以上散发发，属多基因疾病。 n 病因: 遗传遗传 性 染色体异常（如13三体、18三体、三倍体和其他结结 构性染色体畸形） 孟德尔遗传遗传 性疾病（如Meckal综综合症，Roberts氏 综综合症，X-连锁连锁 性无脑脑等） 非遗传遗传 性(环环境因素) 包括药药物（如Valproate, 抗痉挛药痉挛药 物，维维生素A等 ）、物理因素（如高温、酒精）和母体代谢谢异常（如母 体叶酸缺乏，孕妇妇糖