糖尿病肾病的胰岛素选择课件

糖尿病肾病的胰岛素选择 目录 糖尿病肾病(DKD)的现状 糖尿病肾病的胰岛素治疗选择 基础策略的核心价值 甘精胰岛素在糖尿病肾病的研究证据 糖尿病肾病的定义 3 q 糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN) 1936年，Kimmelestiel和Wilson首先报道糖尿病病情进展 可累及肾脏导致肾损害 q 糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease, DKD) 廖二元等.内分泌学,2010,1448 ； AJKD.2007，49(2).S1-S3 v2007年美国肾脏病基金会(NKF)在其 K/DOQI指南中首次提出以糖尿病肾脏 疾病( Diabetic Kidney Disease, DKD ）取代既往使用的糖尿病肾病 (diabetic nephropathy, DN),并应用 至今 vDKD是指临床上考虑由糖尿病引起的 肾脏病变，若病变经肾穿刺病理所证实 ，则称为糖尿病肾小球病变 vK/DOQI指南是第一个针对糖尿病并发 慢性肾脏病的指南 糖尿病肾病定义的转变 AJKD.2007，49(2).S1-S34 v全球有3.82亿糖尿病患者，2035年患者总数将达到5.92亿 v糖尿病患者中肾脏病的发病率为20%-40% vDKD已经成为西方国家人群中终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）的主要病因 vADVANCE 研究显示中国DKD的患病率远高于美国人 v我国大约有0.98亿糖尿病患者，其中1/3患有糖尿病肾病 5 DKD的流行病学 廖二元等.内分泌学,2010,1448;IDF DIABETES ATLAS sixth edition; 2013版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿；Kidney Int，2005,67（5）：1684-1691 目录 糖尿病肾病(DKD)的现状 糖尿病肾病的胰岛素治疗选择 基础策略的核心价值 甘精胰岛素在糖尿病肾病的研究证据 DKD的治疗 9 饮食治疗、运动、生活 方式改变、控制血糖、 血压、血脂 血液透析 腹膜透析 肾移植/胰-肾联合移植 综合 治疗 特殊 治疗 综合性 治疗 廖二元等.内分泌学,2010,1457 DKD的治疗控制血糖 v 建议糖尿病（包括DKD）糖化血红蛋白的控制目标为7%，来预 防和延缓伴有DKD的糖尿病微血管并发症 v 不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标7% 2012年NKF-KDOQI指南建议血糖控制目标 10 Update of the KDOQI，2012 DKD的治疗控制血糖（DCCT） HbA1C（%）MBG(mg/dl)FBG（mg/dl ） 强化组7.2155126 常规组9.1230164 强化组与常规组相比病变进展危险度 微量白蛋白尿（40mg/日） 60% 临床蛋白尿（300mg/日） 54% 结论：强化降糖治疗能有效地延缓糖尿病微血管并发症的发生和进展 N End J Med,1993,329(14):977-86 11 DKD的治疗控制血糖（UKPDS） 12 UKPDS :HbA1c每降低 1% 可以降低相关并发症风险 严格控制血糖是DKD治疗的最基本措施 21%21% 全部并发症全部并发症 14%14% 14%14% 12%12% 37%37% 糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡总死亡率总死亡率心肌梗死心肌梗死卒中卒中微血管病变微血管病变 21%21% UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12 13 DKD的治疗控制血糖 v 肾功能不全的患者可以优先选择从排泄较少的降糖药 v 严重肾功能不全的患者应采用胰岛素治疗，宜选用短效胰岛素， 以减少低血糖的发生 控制血糖的药物选择 2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿，P39 1.低血糖风险增加，胰岛素清除率降低有关 2.胰岛素敏感性降低 胰岛素治疗DKD的注意事项 赖脯胰岛素 严重DKD患者中，仍能保持其特有的药代动力学 特性，且随着剂量增加，其作用时间轻度延长。 甘精胰岛岛素 甘精胰岛岛素长长效作用通过过皮下缓释缓释 技术实现术实现 的， 而非本身代谢时间谢时间 延长长，可以用于糖尿病腹透患 者。 甘精胰岛岛素在循环浓环浓 度中相对稳对稳 定无明显显峰值值， 可以降低低血糖发发生率，较较中效胰岛岛素更时时候于 ESRD患者。 地特胰岛岛素 主要通过过与白蛋白结结合，解离后缓缓慢释释放到靶器 官，不宜用于肾肾病综综合症的患者。 预预混胰岛岛素 个体间间吸收变变异性很大，对对胰岛岛素代谢谢可控性小 ，用于糖尿病腹透患者效果不佳，不推荐使用。 糖尿病肾病的胰岛素选择 2010年中国指南： 对于DKD1-II期糖尿病患者，降糖药选择无限制，诊断时存在体 重严重下降，伴严重高糖症状的可以起始胰岛素治疗，具体用量未做 特别强调和要求。 美国医师协会： 人胰岛素或者类似物均可用于DKDIII-IV期糖尿病患者，但是需要注 意剂量调整。建议GFR下降到10-50ml/min,胰岛素剂量降低25%， GFR小于10ml/min,胰岛素用量需要降低50%。 各国指南胰岛素用量调整 胰岛素治疗的疗效与患者糖尿病的病程，肾功能分期，年龄 ，血压，血脂密切相关。 严重肾功能不全患者应采用胰岛素治疗，宜选择基础餐食 的给药方案，餐食胰岛素以速效胰岛素为优。 严密监测血糖，根据GFR水平调整胰岛素用量，以减少低血 糖的发生。 小结 目录 糖尿病肾病(DKD)的现状和监测指标 糖尿病肾病的胰岛素治疗选择 基础策略的核心价值基础策略的核心价值 甘精胰岛素在糖尿病肾病的研究证据 基础治疗方案贯穿胰岛素治疗全程 成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中国专家共识推荐的2型糖尿 病患者胰岛素临床使用路径中基础胰岛素贯穿胰岛素治疗全程 中华医学会内分泌学分会. 成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中国 专家共识. 2013, 29(1):1-5 2种或以上口服降糖药失效的 T2DM患者 新诊断HbA1c9%或合并严重 并发症的T2DM患者 基础胰岛素每日1次基础-追加（1+1）治疗 HbA1c不达标 HbA1c不达标 胰岛素强化治疗（基础-餐时胰岛素治疗或持续皮下胰岛素输注） 预混胰岛素每日1次预混胰岛素每日2次 或或 甘精胰岛素更符合生理分泌模式 甘精胰岛素更符合生理分泌模式 作用时间长达24h，且无明显峰值，能更好地模拟生理性基础胰岛 素分泌，降低空腹和餐前低血糖的发生风险 陆菊明,等. 关于优化胰岛素治疗的选择. 中国糖尿病杂志 2010,18(11):801-802 Lavernia F, et al. Diabetes Technol Ther 2011,13(Suppl 1):S85-92 长效 (地特胰岛素) 速效 (赖脯胰岛素、门冬胰岛素、 谷赖胰岛素) Hours 长效 (甘精胰岛素) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 短效 (常规胰岛素) 注射后时间(小时） 胰岛素水平 中效 (中性鱼精蛋白锌胰岛素) 基础胰岛素降低基础高血糖，餐后血糖也随之下降 使用基础胰岛素降低基础高血糖的同时，餐后血糖 也随之下降，即“水落船低” Hirsch, Irl B, et al. Clinical Diabetes 2005, 23(2):78-86 06:0006:0010:0014:0018:0022:0002:00 治疗后 进餐进餐进餐 20 15 10 5 0 治疗前 时间（h） 血糖水平（mmol/L） 基础高血糖 使用基础胰岛素 正常基础血糖 控制基础血糖，改善整体血糖水平 Yki-JarvinenH, et al. Diabetogia 2006,49(3):442-451 口服药治疗不佳的2型糖尿病患者使用基础胰岛素治疗后，随FPG下降，整体血糖控制随之改 善 早餐 前 早餐 后 午餐 前 午餐 后 晚餐 前 晚餐 后 2204 血糖水平（mmol/L） 治疗前 治疗第25-36周 甘精胰岛素 NPH 整体血糖改善情况 与治疗前相比，随FPG的 降低，2组治疗第25-36周 整体血糖均随之下降 110例口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者，采用基础胰岛素（甘精胰岛素或NPH） 联合二甲双胍进行治疗，研究为期36周 基础胰岛素治疗使FPG达标，PPG随之下降，从而 使大部分患者HbA1C达标 甘精胰岛素治疗后的FPG明显下降，且PPG也随之改善 ，从而促进HbA1c达标 Yki-JarvinenH, et al. Diabetogia 2006,49(3):442-451 HbA1c（%） 时间（周） HbA1c改善情况FPG及PPG改善情况 基线 治疗第25-36周 FPG 早餐后 午餐后 晚 餐后 血糖（mmol/L） PPGFPG 基础胰岛素与餐时口服药联用，进一步降低餐后血糖 基础胰岛素联合餐时口服降糖药，有助于进一步降低患者 的餐后血糖 对仅使用甘精胰岛素治疗，并经充分的剂量调整后，PPG 10mmol/L的58例2型糖尿病患者，追加使用那格列奈或阿卡 波糖，并比较2组控制PPG的效果 Kim MK, et al. Diabetes Res Clin Pract 2011,92(3):322 -328 甘精胰岛素联合餐时 口服降糖药（那格列 奈或阿卡波糖）可有 效降低患者的PPG 基础胰岛素与餐时胰岛素联用，进一步促进PPG达标 基础胰岛素治疗后的患者FPG达标但HbA1C仍不达标时，之后的治疗中更需 要关注PPG 基础胰岛素联合餐时胰岛素，有助于进一步降低患者的餐后血糖 Owens DR, et al. Diabetes Obes Metab 2011, 13(11):1020-1027 2.8 5.6 11.1 16.7 8.3 13.9 血糖（ mmol/L） 早餐前 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后 睡前 P=0.0046 P=0.0021 P=0.0008P=0.0279 治疗前 治疗后 治疗前后7点血糖谱变化 49例基础胰岛素血糖控制不佳（HbA1c7%）的2型糖尿病患者，在主餐前追加1针谷赖胰岛 素，研究为期3个月，研究结束时，午餐后、晚餐后血糖均显著降低 基础胰岛素治疗路径 Owens D R. Diabetic Medicine, 2013, 30(3): 276-288 起始基础 胰岛素治 疗 1+OAD1+1 基础胰岛 素+1针 餐时胰岛 素 1+2 1+3 基础胰岛 素+3针 餐时胰岛 素 生活方式 干预，联 合二甲双 胍或其它 口服降糖 药治疗 口服降糖药 基础起始 基础胰岛素治疗路径 1+ OAD 1+1 1+2 1+3 当生活方式干预联预联 合二甲双胍或其它口服降糖药药治疗疗，血糖控 制不佳的患者，即可起始基础础胰岛岛素治疗疗 继续 生活方式干预 监测 空腹血糖 2-3个月后，FPG达标，HbA1c未达标（7%） 追加1针针餐时时胰岛岛素（1+1） 记录 3天的主餐餐后2小时血糖值，找出餐后血糖漂移最大 的一餐，并计算该餐3天的平均餐后血糖值 在此餐追加餐时胰岛素（速效胰岛素类似物） 若在晚餐前注射餐时胰岛素，则需测睡前血糖 若HbA1c未达标（7%） Owens D R. Diabetic Medicine, 2013, 30(3): 276-288 基础胰岛素治疗路径 1+ OAD 1+1 1+3 追加3针针餐时时胰岛岛素（1+3） 根据其他餐的餐后血糖漂移情况追加第2/3针 持续监测 空腹血糖，必要时调 整基础胰岛素剂量 若基础+餐时胰岛素方案治疗效果不佳，应检查 ：（1）生活方式，如 饮食和运动；（2）血糖监测的精确性和依从性；（3）胰岛素和口服降 糖药的依从性；（4）胰岛素剂量、注射时间及注射部位 Owens D R. Diabetic Medicine, 2013, 30(3): 276-288 追加1针针餐时时胰岛岛素（1+1） 记录 3天的主餐餐后2小时血糖值，找出餐后血糖漂移最大 的一餐，并计算该餐3天的平均餐后血糖值 在此餐追加餐时胰岛素（速效胰岛素类似物） 若在晚餐前注射餐时胰岛素，则需测睡前血糖 若HbA1c未达标（7%） 基础治疗方案的综合优势 血糖控制效果更好安全性更佳 贯穿胰岛素治疗全 程 FPG、PPG、 HbA1c改善效果好 低血糖发生率更低 体重增加更少 血糖控制目标 AACE. Endocr Pract. 2013, 19(2):327-336 对于大部分T2DM患者，血糖目标为：HbA1c 8%时， 起始剂量可以考虑 0.20.3U/(kgd) 当患者的BMI较高 时，可选择更高 的起始剂量，如 0.250.35U/kg 0.2-0.3 0.25-0.35 方案1（111方案：每1天增加1IU） 如果FPG大于目标值，则每1天增加甘精胰岛素1 IU 方案2（321方案：每3天调整2IU） 如果FPG大于目标值，则每3天增加甘精胰岛素2 IU 方案3（2-4-6-8） 如果FPG不达标，则根据2天的FPG平均值，每周增加甘精胰岛素28 IU Dailey G, Aurand L, Stewart J, Ameer B, Zhou R.J Diabetes. 2013 Aug 12. doi: 10.1111/1753-0407.12080 剂量调整方案 3-2-1方案，简单易行的剂量调整策略 Owens DR. Diabet Med 2013, 30(3):276-288 每3天调整基础胰 岛素2 IU，直至 FPG6.1mmol/L 3-2-1方案 重复以上步骤直至FPG达标 （FPG6.1mmol/L） 如果3天的FPG均未达标， 增加基础胰岛素2 IU 每3天调整一次基础胰岛素3 2 1 Treat-to-target研究： 剂量周调整方案(2468方案) 血糖治疗原则 不发生低血糖的情况下，FPG 100 mg/dl 或 HbA1c7% Matthew C Riddle, et al. Diabetes Care,2003,26:30803086 10U 起始，每周调整甘精胰岛素的剂量，直至FPG5.6mmol/L(100mg/dL) 下列情况除外： 1)前一周内任何时间测得血糖4.0 mmol/L(72mg/dl)，则不再增加胰岛素剂量； 2)前一周内发生过严重低血糖*或测得血糖3.1 mmol/L(56mg/dl) ，应减少胰岛素的日剂量2-4 IU 睡前基础础胰岛岛素起始剂剂量为为10IU每天，每周调调整剂剂量 FPG（患者报告的）胰岛素剂量增加（IU/天） 180mg/dl(10mmol/l)8 140-180mg/dl(7.8-10.0mmol/l)6 120-140mg/dl(6.7-7.8mmol/l)4 100-120mg/dl(5.6-6.7mmol/l)2 1.甘精胰岛素平稳无峰，减少空腹和餐前低血糖发生风险，是更符合生理分 泌模式的基础胰岛素选择 2.“水落船低，水涨船高”，控制基础高血糖从而降低餐后高血糖，并降低 HbA1c水平，改善整体血糖状况 3.基础胰岛素治疗路径贯穿糖尿病治疗全程，国内外指南推荐作为胰岛素起 始治疗首选 4.针对非老年，无严重心血管并发症，无频发低血糖的患者，可采用更严格 的血糖控制目标血糖目标为：HbA1c 7%，空腹/餐前血糖 6.1mmol/L ，并且无低血糖发生 5. 不同的剂量调整方案使患者血糖能够更好达标，3-2-1剂量优化方案， 简单易行、兼顾疗效与安全性，更适合门诊患者进行自我调整，2、4、6、 8方案适用于住院患者剂量的积极调整 小结 目录 糖尿病肾病(DKD)的现状和监测指标 糖尿病肾病的胰岛素治疗选择 基础策略的核心价值 甘精胰岛素在糖尿病肾病的研究证据 转为甘精胰岛素治疗前后终末期肾病患者血糖控制的比较 研究目的：观察糖尿病合并终末期肾病患者由NPH转为甘精胰岛素的血糖 控制变化 研究患者：1型或2型糖尿病合并4期或5期患者肾病（GFR25ml/min/m2 ），登记了250 例，数据完整进入结果统计的12例 研究方法：由NPH转为甘精胰岛素治疗3-4个月 主要观察指标：转换前后日胰岛素剂量、基础胰岛素日剂量、HbA1c水平和 体重的变化 结果