感染治疗新药物和新策略（周新教授）课件

MRSA感染治疗 新药物和新策略 周 新 上海交通大学附属第一人民医院 *1 MRSA感染治疗- 斯沃的临床价值 *2 内 容 MRSA的危害及高危因素 斯沃治疗MRSA肺炎的国际研究资料 斯沃国内注册临床介绍 Date3 1. 摘自CDC. Available at: /ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1. 2. Tambyah PA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:436-8. 3. Campbell AL, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:427-30. 金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%)1 医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中1-3，特别 常见于老年人和危重患者1 MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流 感染及骨感染等1 MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者 接触所致1 MRSA的基本特点 Date4 MRSA在ICU 2% 46.7% Date5 近20年来关注MRSA的同时，目光开始转向CA-MRSA PVL+ Date6 一项Cohort study 结果（1100/4612例） 85% 131例12% 32例 Date7 MRSA感染可能 增加死亡风险1 增加患病率2,3 延长住院时间2,3 增加住院费用1,2,4 1. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17. 2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36. 3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108. 4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411. 5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59. 病死率相关性比较5： MRSA vs MSSA 比值比比值比 研究研究 MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureus MRSA感染的危害 Date8 单单中心，30个月所有金葡菌VAP的前瞻性研究 38 例MSSA, 11 例MRSA 患者性别别，基础础疾病的严严重程度，先前手术术治疗疗，肾肾功能衰竭，糖尿 病，心脏脏病，昏迷的分布相似 与MRSA有关的危险险因素 感染前应应用类类固醇类药类药 物 (RR = 3.45) 机械通气 6 d (RR = 2.03) COPD (RR = 2.76) MSSA 感染病例中头头部创伤创伤 更常见见 (RR = 1.94) 所有MRSA VAP患者先前曾应应用抗生素 ，而MSSA感染患者中仅仅有 21.1% (p 30 mg/L 骨 8.5 mg/kg Pharmacia; data on file *Boselli et al. Crit Care Med 2005;33:1529-33 *平均(SD)峰浓度 和谷浓度为 14.4 (5.6) mg/L 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001. Date32 利奈唑胺(斯沃)注射液 期临床试验总结报告 *33 利奈唑胺(Linezolid，商品名斯沃)为美国辉瑞制药公司 新近研制开发的恶唑烷酮类抗菌药。该药对包括MRSA在 内的临床常见革兰阳性菌具有良好抗菌活性 SFDA批准辉瑞公司于2001年4月2005年3月以注射用 万古霉素作为对照药，在肺炎和皮肤软组织感染(SSTI)患 者中进行双盲、随机对照、多中心临床试验，旨在进一步 评价利奈唑胺的疗效和安全性 研究背景研究背景 Date34 复旦大学附属华山医院抗生素研究所(组长单位) 浙江大学医学院附属第一医院感染科 卫生部北京医院呼吸科 上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科 北京协和医院感染科 上海市交通大学附属第一人民医院呼吸科 浙江大学医学院附属第二医院呼吸科 研究单位研究单位 Date35 研究简介研究简介 研究目的 评价利奈唑胺注射液治疗革兰阳性菌感染患者的 有效性、安全性和耐受性 研究方法 前瞻性、多中心、随机、双盲对照研究 以注射用万古霉素为对照药，1:1分组 随机对照治疗肺炎和SSTI患者 研究人数 SFDA批准研究病例数至少为60对 Date36 临床表现符合肺炎诊断 咳嗽 痰量增多或痰的性质变化(恶化) 肺部听诊有啰音和/或肺实变变化 呼吸困难、气急或底氧血症 至少具备一项与感染有关的表现 发热(口表体温37.3)；或体温降低(口表35. 5 ) 低血压、心动过速 白细胞计数增多(WBC)10000/mm3或中性白细胞75% 筛选时或治疗前48小时的胸片符合肺炎诊断 革兰阳性菌的复杂性皮肤软组织感染 至少具有一项与病原菌有关的表现： 发热(口表体温37.3)；或体温降低 (口表35. 5 ) 白细胞计数增多(WBC)10000/mm3或中性白细胞75% 肺炎 SSTI 1875岁已知或怀疑革兰阳性菌感染患者 主要入选标准主要入选标准 Date37 基线的标本培养结果非革兰阳性菌 基线前48小时接受过有潜在疗效抗生素治疗，治疗无效(定义为治疗3天 后无临床改善)或病原菌显示耐药者除外 菌血症患者，除外肺炎或皮肤软组织感染引起的菌血症患者 肾功能损害而不能全量万古霉素的患者(60岁的患者为2g/日；60岁 的患者为1.5g/日) 实验室检查结果符合以下标准： 中性粒细胞绝对计数(ANC)3xUNL(正常范围上限) ALT或 AST2xUNL 血清肌酐2xUNL BUN3xUNL 研究者认为不适合应用试验药物治疗的感染患者 主要排除标准主要排除标准 Date38 利奈唑胺组 1g/次(60岁以上0.75g/次) q12h 单一革兰阳性菌感染 者单用利奈唑胺 革兰阳性和阴性菌混 合感染者，联合氨曲 南治疗 单一革兰阳性菌感染 者单用万古霉素 革兰阳性和阴性菌混 合感染者，联合氨曲 南治疗 万古霉素组 600mg/次 q12h 用药方案用药方案 Date39 主要和次要疗效指标 主要指标：停药访视时或停药后随访(治疗结束后第7-28天)时， 评价利奈唑胺的临床有效性 (痊愈/显效/进步/无效) 次要指标：停药后随访时，评价利奈唑胺的微生物学有效性 (清 除、未清除、不明) 安全性指标 临床不良事件(轻、中、重)，严重不良事件及实验室异常的例次 和发生率 疗效和安全性评价指标疗效和安全性评价指标 Date40 进入研究进入研究 治疗例数治疗例数 142142例例 利奈唑胺组利奈唑胺组 肺炎肺炎3838 SSTI33SSTI33 万古霉素组万古霉素组 进行安全性进行安全性 分析例数分析例数 71717171 肺炎肺炎3838 SSTI33SSTI33 肺炎肺炎2626 SSTI33SSTI33 肺炎肺炎2222 SSTI30SSTI30 肺炎肺炎4141 SSTI29SSTI29 MITTMITT人群人群 71717070 PPPP人群人群 61616060 停药访视时停药访视时 停药后随访停药后随访 6161 5959 6060 5757 微生物学疗效评价微生物学疗效评价 52525050 肺炎肺炎3434 SSTI26SSTI26 肺炎肺炎3333 SSTI24SSTI24 肺炎肺炎2727 SSTI23SSTI23 统计分析人群统计分析人群 Date41 一般情况 利奈唑胺组万古霉素组p值 进入研究例数7171 性别(女/男)25/4629/420.4893 年龄(岁)56.316.6659.613.320.1979 发热 例数(口温37.3)6157 主要基础疾病(例数)4655 两组合并使用氨曲南人数2319 治疗前分离菌种类比较(株数) 肺炎2832 金黄色葡萄球菌 2424 肠球菌属28 皮肤软组织 感染3127 金黄色葡萄球菌2519 肠球菌属45 研究药物疗程(均数标准差)(天)12.25.4210.75.060.1119 基线访视时基线访视时MITTMITT人群人口学特征人群人口学特征 Date42 整体(肺炎和SSTI)临床疗效比较 利奈唑胺组的临床有效率显著优于万古霉素组 *停药访视时：最后一次用药后72小时内 停药后随访时：治疗结束后的7至28天内 62.70% 86.90% 83.10% 42.60% 43.90% 61.70% 64.90% 26.70% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 有效率痊愈率有效率痊愈率 利奈唑胺 万古霉素 百分比(%) P=0.0015 P=0.03 53/61 26/61 37/60 16/60 49/5937/59 37/5725/57 停药访视时*停药后随访时 Date43 利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎临床疗效比较 P=0.0913P=0.0185 24/3810/38 19/3813/38 19/415/41 18/4111/41 停药访视 停药后随访 百分比 (%) 百分比 (%) 停药时，利奈唑胺组的临床疗效显著优于万古霉素组 Date44 利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎患者临床 表现改善情况比较 治疗后阳性例数 基线阳性例数 5 10 15 20 25 30 5101520 利奈唑胺 万古霉素 咳嗽 肺部啰音 发热 气急 Date45 细菌清除率() P=0.0467 42/53 32/52 33/43 23/37 5/6 7/12 整体整体( (肺炎和肺炎和SSTI)SSTI)微生物学疗效比较微生物学疗效比较 Date46 细菌清除率(%) 利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎细菌清除率比较 14例 11例 2例 4例 P=0.0830 P=0.0993 15/28 17/22 Date47 利奈唑胺与万古霉素治疗不同病原菌利奈唑胺与万古霉素治疗不同病原菌 所致肺炎疗效比较所致肺炎疗效比较 停药后随访结果显示 利奈唑胺组万古霉素组 例次痊愈显效进步无效例次痊愈显效进步无效 金黄色 葡萄球菌 188631215565 肠 球 菌2100164101 合 计209632279666 痊 愈 率45%(9/20)33.3%(9/27) 有 效 率94.4%(18/20)77.8%(21/27) Date48 临床试验中发生率 1%的不良事件 利奈唑胺 万古霉素 0246810 肝肾综合症 恶心 呕吐 咳嗽 便秘 皮疹 消化不良 发热 发生率(%) 过敏反应(红人综合征) 1214 腹泻 不良事件比较不良事件比较 Date49 25.40% 16.90% 5.60% 11.30% 0 10% 20% 30% 40% 50% 不良反应因不良反应停药 百分比(%)(%) 利奈唑胺万古霉素 18/7118/7112/71 12/71 4/714/718/718/71 P=0.2174 不良反应及耐受性比较不良反应及耐受性比较 Date50 临床试验中发生率 1%的严重不良事件 利奈唑胺利奈唑胺 万古霉素万古霉素 颅内出血颅内出血 肺栓塞肺栓塞 心力衰竭心力衰竭 心源性休克心源性休克 呼吸困难呼吸困难 呼吸骤停呼吸骤停 心肌梗塞心肌梗塞 发生率发生率(%)(%) 心跳骤停心跳骤停 0 0 2 21 13 3 呼吸衰竭呼吸衰竭 严重不良事件比较严重不良事件比较 Date51 研究结果 停药访视时，利奈唑胺临床疗效优于万古霉素； 停药后随访时利奈唑胺的疗效与万古霉素相仿 利奈唑胺对常见革兰阳性菌均显示良好的抗菌活性 与万古霉素相比较，利奈唑胺患者耐受性好，不良 反应发生率相仿 利奈唑胺注射液每日600mg，每12小时给药一次治疗革兰阳性菌感染疗效确切 根据临床研究结果建议 临床研究小结临床研究小结 Date52 全球第一个被批准用于临床的噁唑烷酮类抗菌药1 适用于治疗下列确诊或疑诊敏感革兰阳性菌所致感染2 医院获得性肺炎 社区获得性肺炎 复杂性皮肤/皮肤软组织感染 推荐疗程为10-14天；最长疗程为28天；尚无利奈唑胺疗程超过28天 安全性和疗效方面的资料2 初始用药仅限于在医院内经专业医生推荐后应用 对于伴有确诊或疑诊的革兰阴性菌感染，须采取联合用药方案2 应根据临床治疗指南合理用药2 1. French G. Int J Clin Pract. 2001;55