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ANCA相关小血管炎 (AAV) 内 容 l血管炎的定义和分类 lANCA的检测和意义 lAAV的概述 WG CSS MPA lAAV的治疗 定义:血管炎是发生在血管壁的炎症，炎症细 胞可以是中性粒细胞、淋巴细胞或者肉芽肿形成 临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病 理特点不同而表现各异。其常累及全身多个系 统，引起多系统多脏器功能障碍，但也可局限 于某一脏器。系统性血管炎常累及的部位为皮 肤、肾脏、肺、神经系统等。 本组疾病临床表现复杂多样，变化多样，大多 数属疑难杂症。 系统性血管炎 历 史 1936年描述了韦格纳肉芽肿 (Wegeners granulomatosis, WG) 1948年提及“显微镜下的动脉周围炎” (microscopic form of polyarteritis nodosa)，即现在的显微镜下多血管炎 (Microscopic Polyangiitis，MPA) 1951年描述了变应性肉芽肿性血管炎 (Churg- Strauss syndrome, CSS) 血管炎的分类模拟图 血管炎的分类树状图 三小血管的血管炎 1. 韦格纳肉芽肿* 累及呼吸道的肉芽肿性炎症，涉及到小到中血管的坏死性血 管炎（如毛细血管、微小静脉、微小动脉、动脉），坏死性肾小球肾炎多见。 2. Churg-Strauss综合征*（变应性肉芽肿性血管炎）累及呼吸道的高嗜酸细胞 肉芽肿性炎症，涉及到小到中等大小血管的坏死性血管炎，并伴有哮喘和高嗜酸 细胞血症。 3. 显微镜下多血管炎* 累及小血管（毛细血管、微小静脉、或微小动脉）的坏 死性血管炎，很少或无免疫物沉积，也可能涉及小及中等动脉。坏死性肾小球肾 炎很多见，肺的毛细血管炎也常发生。 4. 过敏性紫癜 (Henoch-Schnlein purpura) 累及小血管（毛细血管、微小静脉、 微小动脉）的、伴有IgA免疫物沉积为主的血管炎，典型的累及皮肤、肠道及肾 小球，伴有关节痛或关节炎 5. 原发性冷球蛋白血症血管炎 累及小血管（毛细血管、微小静脉、微小动脉 ）的、伴有冷球蛋白免疫物沉积和冷球蛋白血症的血管炎。皮肤及肾小球常被累 及。 6. 皮肤白细胞破碎性血管炎 局限性皮肤白细胞破碎性血管炎，无系统性血管 炎或肾小球肾炎 *：和ANCA密切相关 Chapel Hill 会议关于系统性血管炎的命名及其定义 疾 病 分 布 l流行病学调查的主要资料都是来源于欧洲，亚 洲、非洲等的相关资料较少 l各地总的年发病率为39141.54/百万成年人口 l欧美资料显示最常见的原发性血管炎为GCA、 WG、MPA和CSS 欧洲血管炎疾病的相对构成比 l巨细胞动脉炎占21.4% l结节性多动脉炎（包括经典型PAN和MPA）占11.8% l过敏性紫癜占9.3% l韦格纳肉芽肿和白细胞碎裂性血管炎各占8.5% l多发性大动脉炎占6.3% l川崎病占5.2% l变应性肉芽肿性血管炎占2.0% l其他（包括其他类型血管炎和未分类的血管炎）占 27.0% 内 容 l血管炎的定义和分类 lANCA的检测和意义 lAAV的概述 WG CSS MPA lAAV的治疗 抗中性粒细胞胞浆抗体 Antineutrophil cytoplasmic antibody ANCA l1982年，Davies，节段性坏死性肾小球肾炎 l1985年，van der Wouder，韦格纳肉芽肿 l1988年，Falk，系统性血管炎和坏死性新月体 肾小球肾炎 l1989年，Targen，炎性肠病 l2005年，12th International ANCA Workshop ANCA的抗体谱 l以对中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗 原 l中性粒细胞为主、单核细胞比重很少 l实质是胞质中的颗粒蛋白酶 l中性粒细胞胞浆的嗜天青颗粒(azurophil granules) l单核细胞胞浆中的溶菌酶(lysozyme) l少部分 中性粒细胞特异性颗粒、胞浆和核质 ANCA靶抗原在中性粒细胞胞浆中的分布 嗜天青颗颗粒特异性颗颗粒胞浆浆 蛋白酶3(PR3)乳铁蛋白(LF)a-烯醇酶 髓过氧化物酶(MPO)溶菌酶(LYS)催化酶 (Catalase) 杀菌/通透性增高蛋白(BPI)肌动蛋白(actin) 人白细胞弹性蛋白酶(HLE) 组织 蛋白酶G(CG) 溶菌酶(LYS) 天青杀素(AZU) 防御素(DEF) b-葡萄糖醛酸酶(b-glucuronidase) 人溶酶体相关膜蛋白2(H-LAMP2) 应用乙醇固定的白细胞制备的抗原底物片， IIF主要表现两种阳性荧光模型： C-ANCA P-ANCA C-ANCA C-ANCA 胞浆弥漫性分布均匀的 颗粒样染色，并在核叶 之间有重染者称之为胞 浆型，其靶抗原主要是 PR3(85-90%) 注：箭头处为淋巴细胞 C-ANCA靶抗原 l蛋白水解酶3（PR3） l杀菌/通透性增高蛋白（BPI） l 弹性蛋白酶（HLE） l 组织蛋白酶G（CG） l天青杀素（Azu） P-ANCA P-ANCA 中性粒细胞呈环绕细 胞核周围的胞质亮染 ，表现为粒细胞核周 的阳性荧光染色者称 为P-ANCA，其靶抗 原主要是MPO。 P-ANCA靶抗原 l髓过氧化物酶（MPO） l溶酶体(Lys) l组织蛋白酶G (CG) l乳铁蛋白（LF） l 天青杀素（Azu） 血清抗体 荧光素标记的抗免疫球蛋白 细胞核 细胞浆 载片 间接免疫荧光检测的原理 强阳离子蛋白，如 MPO 弱阳离子或中性蛋 白，如PR3 甲醛固定 C-ANCA 酒精固定 P-ANCA C-ANCA 两种荧光模型的成因 应用乙醇固定的白细胞制备的抗原底物片 ，主要表现两种阳性荧光染色型： cANCA pANCA 间接免疫荧光检测的判定-1 npANCA仅识别N和M， 而ANA还同时识别L。 n如pANCA和ANA同时阳 性，只有借助ELISA鉴 定。 n以E天然荧光为基础，可 以确定ANCA亮度的分级 。 nE可判定制片是否成功， 细胞形态是否满意。 N M LE ANCA相关荧光模型的鉴别 乙醇固定片 C P P P或 H P 和 H P和 H 甲醛醛固定片 CC C HEp-2片 结结果判定 cANCApANCA aANCA ANA pANCA ANA aANCA ANA ANCA检测注意事项 l仅用IIF法检测ANCA而无抗原检测，降低了 ANCA对疾病诊断的特异性 l仅检测PR3和MPO，降低了ANCA的应用范围 l用IIF法检测ANCA时，未能严格排除ANA的干 扰，出现假阳性结果 l需IIF（筛选）和ELISA（确定）联合检测 与ANCA相关的疾病 l系统性血管炎：WG、MPA、CSS l结缔组织病：SLE、RA、SSc 、SS l自身免疫性肝病：AIH，PBC，PSC l肾炎：新月体肾炎、原发性局灶型坏死性 肾小球肾炎 l炎性肠病：溃疡性结肠炎、克罗恩病 l感染、阿米巴肝脓肿 C-ANCA/PR3-ANCA在系统性血管炎中的分布 P-ANCA/MPO-ANCA在系统性血管炎中的分布 不典型ANCA在相关疾病中的分布 aANCA抗原包括：BPI、LYS等 ANCA与原发性小血管炎 l对AAV诊断的特异(72.5%)和敏感(98.4%)的工 具 l多数情况下，PR3-ANCA/MPO- ANCA滴度和 病情正相关 l即使IIF和ELISA联合检测，仍有相当数量的 AAV的ANCA阴性，此类患者仍需依靠临床、其 它实验室检查和组织病理学检查 l肾、肺、上呼吸道和支气管活检对诊断很有帮 助 和ANCA阳性血管炎相关的药物 别嘌醇 头孢噻肟 肼苯哒嗪 INF-a 甲巯咪唑 美满霉素 青霉胺 苯妥英 丙硫氧嘧啶 类视黄醇 柳氮磺吡啶 噻嗪 可卡因 内 容 l血管炎的定义和分类 lANCA的检测和意义 lAAV的概述 WG CSS MPA lAAV的治疗 AAV的概述 l少见病 l主要是老年人发病 l20人/百万/年 l气道和肾脏最常受累 l可致死亡或者器官 的慢性功能不全 AAV的靶器官 l肾 (最常见) 75%90% l肺 (50%) l皮肤+肾 33% lCNS 25% 血管炎的病理I 血管炎的病理 II 内 容 l血管炎的定义和分类 lANCA的检测和意义 lAAV的概述 WG CSS MPA lAAV的治疗 病例简介I 患者男性， 58岁。主因咳嗽、咳痰2个月， 右胸及多关节痛1个月入院。患者2个月前受凉 后出现咳嗽、咳少量黄痰，自服感冒药等疗效 欠佳。1个月前无明显诱因出现右侧胸背部疼痛 ，伴肩、肘、腕、踝等关节疼痛，院外行肺CT 检查发现两肺多发性团块、结节，考虑炎性假 瘤可能，予抗感染及对症支持治疗半个月，病 情无明显好转，为求进一步诊治来本院就诊， 收入呼吸科住院。近2个月来体重下降约5 kg。 自诉3年前曾发现有肺下部结节史，行胸膜活检 显示胸膜间皮轻度增生，后自行消失;有抽烟史 40年， 20支/天；有青霉素过敏史。 病例简介II 入院查体: T37. 6 ， R 21次/分， P 109次/分，Bp 96 /66mm Hg。慢性病容，轻度贫血貌，浅表淋巴结无肿大，耳 鼻未见异常，鼻窦无压痛，胸廓对称，双肺呼吸音粗，双下肺 可闻及少量湿罗音， HR 109次/分，律齐，未闻及病理性杂音 ;腹平软，无压痛反跳痛，肝脾不大，脊柱四肢关节无畸形， 无明显肿胀压痛等。 实验室检查:血常规：WBC 11. 2 109 /L，N 78. 4% ， Hb 94 g/L， PLT 443 109 /L， ESR 140 mm /h，CRP 179mg/L，尿常规: BLD 50个/l，肾功、肝功转氨酶正常范围 ，但血白蛋白24 g/L; AFP、CEA 不高; RF 131IU /L ，ANA、 ENA皆阴性，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和补体C3、C4均正 常范围；B超示肝胆脾肾未见异常声像;胸片示双下肺野见巨大 团块影，左膈不清，左心缘显示不清；肺CT显示:左肺舌叶和 双下肺肿块伴有中央大片坏死，其中右下肺病灶最大，约8. 5 cm，左下肺病灶较小约5 cm。 入院初步诊断:肺部肿块查因：肺结核? 病例简介III 予一般抗感染及对症处理等，疗效不明显， 遂初次行CT引导下右肺病灶穿刺活检术，病理 结果示：送检(肺组织)见大量坏死，有上皮样细 胞形成和多核巨细胞浸润，考虑为结核病。予三 联抗痨治疗1周余，无明显疗效，同时多次复查 尿常规示Pro 0. 250. 75 g/ l，BLD + + + + ，尿蛋白定量0. 941. 86 g/24小时，两次查c- ANCA ( + ) ，而多次痰涂片找抗酸菌和痰培养( - ) ，并且再次行左舌叶病灶穿刺活检术，病理示 送检组织可见凝固性坏死及单核巨噬细胞、上皮 样细胞、多核巨细胞、淋巴细胞、纤维母细胞组 成的肉芽肿 WG历史背景 l1931年柏林大学的医学生Heinz Klinger首次报道两例因血管 壁的炎症累及全身导致败血症而死亡的患者。 l1936年和1939年 Friederich Wegener医生分别描述了三例以 累及上下呼吸道的坏死性肉芽肿为突出症状症候群的患者。 此病也因Friederich Wegener医生而得名。 l1954年Godman 和 Churg医生又报道了七例类似患者并详细 报道了这种疾病的临床及病理。 l1973年，美国国立卫生院 (NIH) 的Fauci 和 Wolff报道了18例 韦格纳肉芽肿患者用激素加环磷酰胺治疗后得到缓解，标志 着人们对韦格纳肉芽肿的治疗进入新时期。 l1990年ACR 制定了韦格纳肉芽肿的诊断标准。 WG流行病学 l该病男性略多于女性，可见于从儿童到老 年人的任何年龄段，但通常以中年人多发 ，85%的患者大于15岁，40 50岁是本 病的发病高峰，患者的平均年龄是41岁。 lWG的发病率为每30 000 - 50 000人中有 一人发病，其中97%的患者是高加索人， 2%为黑人，1%为其他种族。韦格纳肉芽 肿在我国的发病情况目前尚无统计资料 WG基本特性 l韦格纳肉芽肿是一种坏死性肉芽肿性血管炎，病变 累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉 l典型的韦格纳肉芽肿三联征是指累及上呼吸道、肺 及肾的病变，无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉 芽肿。 l病理以血管壁的炎症为特征，通常以鼻黏膜和肺组 织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管 的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。 WG的病因 l具体病因不明，可能无独立的致病因素 l遗传易感性 l家族聚集 lMHC： HLA-B50和B55，以及DR1、DR2、DR4、DR8、 DR9和DQw7表达增加；相反，部分MHC基因表达可以减少， 包括HLA-DR3、DR6、DR13以及DRB1*13 l非MHC基因 ：抗胰蛋白酶 (a1-AT) 基因的表达、FcgR基 因的多型性、TAP基因表达异常、相关细胞因子基因的多型性 。 l环境因素 l感染因素 l病毒：EBV、细小病毒B19 (parvoviral B19) 、CMV等 l细菌 ：金葡菌，60% - 70%的WG患者鼻腔慢性携带金黄 色葡萄球菌金黄色葡萄球菌阳性的WG患者的复发率是阴性患者的 8倍，抗金黄色葡萄球菌治疗可明显减少WG的复发 l吸入或接触有害的化学物质：硅吸入 WG的发病机制I lPR3-ANCA的作用 l主要见于WG，具有特异性 l滴度与病情的活动有关 ？部分患者始终阴性，而且病情缓解滴度无 下降，反之亦然 ？具有器官特异性 WG的发病机制II l内皮细胞(EC)和AECA lAECA滴度的消长与疾病的活动性相关，并可籍 此将疾病本身的活动（AECA滴度升高）与并发的感 染、肾功能不全、或药物的副作用（AECA滴度不升 高）等情况相区别。 lAECA的病理机制可能主要是通过免疫介导机制 导致血管炎症，而不是直接针对内皮细胞的毒性作用 WG的发病机制III lT细胞 lT细胞表型及生物学功能的特异性 ：表达CD25、 CD28、CD45RO和HLA-DR分子明显增加 lTh1/Th2型细胞因子的转换 :早期 Th1/IFN-g，肉芽肿 形成，随后Th2/IL-4为主，体液免疫，广泛损伤 lTh3和Tr1细胞的免疫调节异常 ：抗炎和免疫抑制功 能，数量降低 lCK: IL-2、IL-6、TNF-a等升高 WG病理 坏死性肉芽肿和血管炎 l病变部位小动脉、小静脉动脉壁或动脉周 围或血管（动脉或微动脉）外区有中性粒 细胞浸润 l肉芽种，最常侵犯的部位是副鼻窦、鼻咽 腔、气管粘膜、肺间质和肾小球 l肺泡毛细血管炎 l肾脏病变的：局灶性坏死和不伴免疫球蛋 白和以及补体沉积的新月体形成 WG肉芽肿形成 WG临床表现 症状起病时总计 耳、鼻、喉75%95% 肺脏5085 肾脏2075 关节3070 发热2550 咳嗽2050 眼睛1550 皮肤1545 体重下降1035 心包炎010 周围神经015 中枢神经系统010 一般情况 l在就医前数周/数月有明显不适感 l发热、乏力、厌食、体重下降 l鼻窦炎、鼻衄和声嘶 l肌痛、关节痛 l气短、咯血 l腹痛、腹泻 l神经病变 l肾衰 WG皮肤表现 l下肢高出皮面的紫癜 l多形红斑 l斑疹、瘀点（斑） l丘疹、皮下结节 l坏死性溃疡形成 l浅表皮肤糜烂 WG上呼吸道病变 WG上呼吸道病变：声门下狭窄 下呼吸道症状 l基本特征之一 l50%起病时出现，总计85%病程中出现 l咳嗽、咯血、胸膜炎、气短， l肺内阴影，可伴有空洞：变化快、迁徙性 l弥漫型肺泡内出血(DAH)少见：弥漫毛玻璃 样透亮度减低 l合并肺部感染时病死率高 肺部受累 肺泡内出血肺部血管炎 WG肾脏损害 l据此分为全身型和限局型 l20%发病时肾损害，总计80%受累 l蛋白尿、红细胞、白细胞和管型尿 l进展可迅速，高血压、肾病综合征， lESRD，主要死亡原因之一 WG肾脏受累 WG眼部受累 l15%首发，总计50%以上 l可以累及眼的任何区域 l眼球突出、眼肌受累、结膜炎、虹膜炎等 l眼球突出提示受损预后不佳，其中50%患 者可以出现失明 WG眼部病变 WG神经系统 l很少以神经系统为首发 l总计1/3患者出现神经系统受累 l多发性单神经炎，表现为末梢神经病变 l10%脑血管炎导致CNS受累 l个案报道垂体受累，出现垂体功能减退 WG诊断 1鼻或口腔炎症痛性或无痛性口腔溃疡 ，脓性或血性鼻腔分泌物 2胸片异常胸片示结节 、固定浸润病灶或空洞 3尿沉渣异常镜下血尿（RBC5/高倍视野）或出现红细 胞管型 4病理为肉芽肿性炎动脉壁或动脉周围，或血管（动脉或微动脉）外 区有中性粒细胞浸润 1990年美国风湿病学会 (ACR)韦格纳肉芽肿分类标准 符合2条或2条以上时可诊断为WG，诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0% WG鉴别诊断 lMPA： l坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎 l少累及上呼吸道，P-ANCA/MPO-ANCA阳性 lCSS l呼吸道受累 lCSS有Asthma、EOS升高 l肺-肾出血综合征 l肺出血和RPGN lGBM抗体阳性 l复发性多软骨炎 l软骨受累，鞍鼻、气管狭窄 l耳廓塌陷，ANCA阴性 l淋巴瘤样肉芽肿 l多形细胞浸润性血管炎和血管中心坏死性肉芽肿病 l上呼吸道少受累 WG治疗 早期诊断早期治疗 l诱导缓解 lGCCTX：91%显著改善，75%CR，约 12mo l目前资料：CD20单抗优于TNF拮抗 l维持缓解 lGCDMARDs：MTX？MMF？ l控制复发 l小剂量GCDMARDs lTMP.Co l6%WG在接受免疫移植治疗中出现PCP 美罗华(Rituximab) 和 WG I lPathogenesis of WG lB lymphocytes may play a central pathogenic role lANCA are produced mostly by Short-lived plasma cells lDepletion of their CD20+ will stop ANCA production 美罗华(Rituximab) 和 WG II Keogh KA, et. Arthritis Rheum. 2005 Jan;52(1):1-5 l11 patients with active refractory AAV, reactive to anti-proteinase 3 lMean disease duration was 57.8 months lreceived maximal tolerated doses of CTX or CTX-contraindicated lRituximab infusion and glucocorticoids 美罗华(Rituximab) 和 WG III l4 weekly doses of Rituximab of 375mg/m2 lprednisone up to 1mg/kg/day l3 patients with renal disease also received plasma exchange lRemissions was maintained in every patients as long as B lymphocytes were undetectable. lRemissions is defined as a BVAS/WG score of 0 WG预后 l未经治疗：平均生存期5mo，90%10% 3.单发 或多发神经病变由于系统性血管炎所致单神经病变，多发单 神 经病变或多神经病变（手套/袜套样分布） 4.非固定性肺浸润由于系统性血管炎所致胸片上迁移性或一过性 肺浸润(不包括固定浸润影) 5.副鼻窦炎急性或慢性副鼻窦疼痛或压痛史，或影像检查 示副鼻窦模糊 6.血管外嗜酸性粒细胞浸 润 病理示动脉、微动脉、静脉外周有嗜酸性粒细 胞浸润 符合上述4条或4条以上者可诊断为CCS，其敏感性和特异性分别为85%和99.7% EOS绝对计数一般在1.5109/L以上，占外周血的10% - 50% CSS诊断 不能单纯强调病理结果的诊断意义，而因注意病史的采撷 ，对于出现上述临床特点的患者，应考虑CSS的可能， 并进一步作相应的血液学、X-线以及组织病理学检查以 明确诊断 ACR简化的标准： n外周血嗜酸性粒细胞增多，超过白细胞分类的10%； n哮喘； n既往有过敏性疾病的病史但不包括哮喘及药物过敏史。 凡具备第一条并加上后二条中的任何一条者，可考虑诊断为CSS，这 一分类标准的敏感性和特异性分别为95%和99.2% CSS鉴别诊断 l其它血管炎：见后 l高嗜酸性粒细胞综合征 (Hypereosinophilic syndrome， HES) l外周血嗜酸性粒细胞增高以及出现大量嗜酸性粒细的胞组 织浸润 lHES常有弥漫性中枢神经系统损害、肝脾及全身淋巴结肿 大 l外周血嗜酸性粒细胞计数要比CSS高，可100109/L l极少形成血管炎和肉芽肿，对糖皮质激素反应差 l慢性嗜酸性粒细胞肺炎 (Chronic eosinophilic pneumonia, CEP) l外周血嗜酸性粒细胞增多，伴有肺内的持续性浸润灶 l不出现哮喘 l反复发作，组织病理表现为广泛的嗜酸性粒细胞浸润以及 小血管炎，甚至活检可发现血管外肉芽肿形成，则应考虑CSS CSS治疗 lGC+DMARDs l大剂量GC： l首选药物，外周血EOS计数很快即下降至正 常，哮喘、皮疹、变应性鼻炎以及肺内浸润等通 常于一周内缓解 l病情进展快、伴有重要器官受累者 : MP 1gx3d l一般糖皮质激素疗程不宜超过一年 l20%患者需要加用免疫抑制剂 l多选用环磷酰胺 l其次有硫唑嘌呤以及霉酚酸酯 CSS预后 l最常见的死因：心肌炎和心肌梗死，继发于冠状动脉血 管炎 l经治疗的CSS1年存活率为90%，5年存活率为62%，未 接受治疗的5年生存率为25% l危险因素 ：危险因素越多，则预后越差 l氮质血症（肌酐1.5 mg/dl） l蛋白尿(1 g/d) l胃肠道受累 l心肌病 l中枢神经系统受累 内 容 l血管炎的定义和分类 lANCA的检测和意义 lAAV的概述 WG CSS MPA lAAV的治疗 病例摘要I l患者 男， 73 岁， 1个月前出现双下肢远端、背 部及颈部散在的红色疱疹， 瘙痒明显， 可自行 消退， 但有新发疱疹再出； 2周前出现咯血， 无发热， 以咯血原因待查于2004 年9月20日入 院。查体： 双下肢远端可见散在的小疱疹，心 、肺、腹未见异常。实验室检查： 血常规正常 ， 血沉 80 耗， 尿常规蛋白 1.5g/L， 白细胞 25/HP 红细胞 250/HP， 抗肾小球基底膜抗体 阴性， 抗核抗体阴性，补体C3、C4正常， 髓 过氧化物酶（MPO）200RU/ml（正常 20RU/ml），IIF 法： 抗中性粒细胞胞浆抗体 ANCA（），P-ANCA1:1280（正常1:10 。 胸部CT示两肺散在毛玻璃样改变。 病例摘要II 诊断为显微镜下多血管炎（MPA）。 治疗： 甲泼尼龙500 mg/d 连续冲击3d， 丙种球蛋白 10g/d， 3d后患者咯血停止， 皮疹明显消退。继之予甲泼尼龙80mg/d， 环磷酰胺（CTX）0.2g， 隔日静推1次， 3d 后予泼尼松60mg/d口服， 丙种球蛋白 用至 5d停用，CTX 不变。复查上述实验室 指标均恢复正常， 胸部 未见异常。 MPA历史背景 l1948年Davson 等首次提出在结节性多动脉炎中存在一种以 节段性坏死性肾小球肾炎为特征的亚型，称之为显微镜下多 动脉炎 ,因为其主要累及包括静脉在内的小血管，故现多称为 显微镜下多血管炎 l1990年的ACR血管炎的分类标准并未将MPA单独列出，因此 既往MPA大多归属于PAN)，极少数归属于WG) l1993年Chapel Hill 会议将显微镜下多血管炎定义为一种主要 累及小血管（如毛细血管、小静脉或小动脉）无免疫复合物 沉积的坏死性血管炎 MPA病因 l具体病因仍不清楚 l细胞因子介导的黏附分子的表达和功能异常 l白细胞和血管内皮细胞的异常激活 lANCA可能在MPA的发病中起一定作用 MPA病理 l病理特征为小血管的节段性纤维素样坏死，无坏死性肉芽肿 性炎，在小动脉、微动脉、毛细血管和静脉壁上，有多核白 细胞和单核细胞的浸润，可有血栓形成 l毛细血管后微静脉可见白细胞破碎性血管炎 l病变累及肾脏、皮肤、肺和胃肠道，肾脏病理示局灶性、节 段性肾小球肾炎，并有新月体的形成，免疫组织学检查显示 很少有免疫球蛋白和补体的沉积 l肺的病理改变是坏死性毛细血管炎和纤维素样坏死 MPA临床表现 l发病率为1-3/100 000， 4050岁最常见，男性发病率 略高于女性 l可呈急性起病表现为急进性肾小球肾炎、肺出血和咯血 l可非常隐匿起病数年，以间断紫癜、轻度肾脏损害、间 歇的咯血等为表现 l典型病例多具有皮肤-肺-肾的临床表现 MPA临床特征 临床表现 百分比 国外文献北京协和医院病 例 发热50-7293.8 肾疾病100100 关节痛28-6556.2 紫癜40-4438.5 肺受累(出血, 浸 润, 渗出 ) 5087.5 神经受累（中枢 、外周） 2830.8 耳鼻喉3038.5 MPA肾脏损害 lMPA最常见的临床表现，病变表现差异很大，极少数患者可 无肾脏病变 l蛋白尿、血尿、各种管型、水肿和肾性高血压 l部分患者出现肾功能不全，可进行性恶化致肾功能衰竭 l25% - 45%的患者最终需血液透析治疗 l肾脏病理为坏死性肾小球肾炎，其特征为节段性坏死伴新月 体形成，很少或无毛细血管内皮细胞增殖 l肾小球组织学很少或无免疫复合物沉积 ，和WG有时不易鉴 别 肾脏受累 局灶性节段性肾小球肾炎 新月体肾小球肾炎 MPA肺部受累 l50%肺部损害发生肺泡毛细血管炎 l12% - 29%的患者有弥漫性肺泡出血 l大量的肺出血可导致呼吸困难、甚至死亡 l部分患者可在弥漫性肺泡出血的基础上出现肺间质纤维化 肺部受累 肺泡毛细血管炎DAH镜下表现 MPA其它受累系统 l皮肤：紫癜和高出皮面的充血性斑丘疹多见 ，病理多为 白细胞破碎性血管炎 l神经系统：2030%多发性单神经炎或多神经病变，另约 11%患者可有中枢神经系统受累，常表现为癫痫发作 l消化系统：消化道出血、胰腺炎以及由肠道缺血引起的腹 痛 l心血管：胸痛和心衰症状，临床可见高血压、心肌梗死以 及心包炎 MPA的诊断 l临床疑似：如出现系统性损害并有肺部受累、肾脏受累 及出现高出皮面的紫癜 l没有绝对的诊断标准 l实验室检查 lANCA lCRP lESR lWBC lBUN/Cr l肾活检及皮肤或其它内脏活检有利于MPA的诊断 MPA的诊断思路 MPA 的诊断应综合分析临床表现和实验室检查（ANCA，组织病 理）。主要依据如下： 1.中老年（平均50 岁）男性多见，多数起病急，进展快。 2.有上呼吸道感染或药物过敏样前驱症状不规则发热、疲乏、皮 疹、关节痛、肌痛、腹痛、神经炎和体重下降等非特异性表现 。 3.临床上有多系统损害的表现 尤其是肾损害：蛋白尿，血尿和（ 或）急进性肾功能不全；肺部受累：肺出血，肺泡毛细血管炎 ；皮肤紫癜（真皮微静脉炎）。突出表现是肺-肾综合征。还 可有关节、耳、眼、心脏、胃肠道等器官受累。 4.ANCA（80%以上）阳性 其中绝大多数（6085）为MPO -ANCA（p-ANCA），少数为c-ANCA。HBsAg阴性。 5.组织病理检查 皮肤、肺脏、肾脏活检有助于诊断：肺毛细血管 炎、坏死性、新月体性、非肉芽肿性寡免疫型肾小球肾炎和皮 肤白细胞破碎性血管炎对诊断的确立有重要价值。 MPA鉴别诊断 l肺出血-肾炎综合征 (Goodpasture syndrome) lGoodpasture 综合征也称为抗肾小球基底膜抗体肾 炎伴肺出血 (Anti-GBM disease with pulmonary hemorrhage)，是由于肺泡和肾小球基底膜受损而致病 l包括反复弥漫性肺出血、肾小球肾炎以及循环抗肾 小球基底膜抗体 (anti-GBM) 三联征 l临床表现为反复弥漫性肺出血、贫血以及肾出血（ 血尿）。 l肺及肾活检经免疫荧光镜检查可见抗基底膜抗体的 IgG及C3沿肺泡壁以及肾小球的毛细血管壁呈连续均 匀线状沉积。 l检出抗基底膜(GBM)抗体是诊断本病的重要依据 AAV鉴别诊断 MPAPANCSSWG 上呼吸道少见少见一般常见 肺内浸润较常见偶有常见 (90%) 哮喘 (80%) 常见(80%) 多 发结节 性阴影 到薄壁空洞 肺泡出血常见无常见常见 肾受累很常见常见 70-80%)不多见且轻常见 (80%) 血 象无明显改变中性粒细胞增 多 嗜酸性粒细胞增 多 无明显改变 神经系 统 一般一般常见一般 皮肤病变很常见无常见一般 病 理 小血管的坏死 性系统性血管 炎，与肉芽肿 形成无关 中、小动脉坏 死性血管炎 各类血管（动、 静脉）血管炎及 血管外肉芽肿病 变伴嗜酸性粒细 胞浸 小动、静脉的 肉芽肿巨细胞 性血管炎 MPA治疗 MPA的治疗可以分为3个阶段 l第1阶段为诱导缓解: GC+CTX l第2阶段为维持缓解，此阶段可以中等量强的松治疗，并 维持环磷酰胺 (CTX) 治疗12个月，或换用硫唑嘌呤、甲 氨蝶呤等DMARDs维持缓解； l第3阶段为治疗复发，可采用与诱导缓解的同样的治疗方 案 MPA治疗 l对于伴有肺出血的肺泡毛细血管炎、危及生命的患者，应 联合治疗，或行血浆置换治疗。 l对CTX治疗反应不佳的患者可选用静脉用丙种球蛋白 (IVIG)，可明显改善有肺、肾损害的临床症状 MPA预后 l经治疗，90%的MPA患者能得到改善，75%的患者能完全缓解 ，约30%的患者在1 -2