核苷(酸)类药物经治慢性乙型肝炎的治疗策略(20150912)_ppt课件

核苷（酸）类药物经治 慢性乙型肝炎患者的治疗策略 热点问题讨论 张大志 重庆市肝病治疗研究中心 重庆医科大学病毒性肝炎研究所 重庆医科大学附属第二医院感染病科 2015APASL慢性乙型肝炎治疗目标和终点 l 在全球消除HBV感染：通过接种疫苗、药物治疗和阻断传播A1 l 阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展， 从而提高生活质量，延长生存期A1 l 理想终点：停药后持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清学转换A1 l 满意终点：HBeAg阳性：停药后持久的病毒学应答与HBeAg血清学转换 HBeAg阴性：停药后持久的病毒学应答A1 l 可接受的治疗终点：保持HBV DNA 低于检测值下限A1 :8088/pc/d etail/13722. 临床越接近“治愈”，远期预后越好，患者疾病负担越小 基本终点 HBV DNA抑制 满意终点 从HBeAg到抗HBe的 血清学转换 HBeAg 减少 HBsAg 消失 理想终点 抗-HBs阳性治愈？！ 肝硬化 肝细胞肝癌 存活 生活质量 慢性乙肝患者追求“治愈”之路 1.Hepatology 2009;50:1-36. 2. 中华肝脏病杂志2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531561. CHB初治患者的抗病毒治疗 慢性乙型肝炎治疗的长期目标： 持续改善患者的生活质量、预防疾病进展和延长存活 率 干扰素 强效、低耐药核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物 相关概念及界定 初治与经治： 初治是指从未接受或未接受过超过3个月 以上的正规抗病毒药物治疗； 经治是指接受过超过3个月以上的正规抗 病毒药物治疗，包括已经停药或仍在治疗。 相关概念及界定 复发（Relapse） 接受抗病毒治疗的慢乙肝患者停药后： 达到了治疗结束时的应答，但停药后 HBV DNA重新升高或阳转，ALT或AST在停药 后的再度升高，但应排除由其他因素引起 的ALT和AST升高 核苷（酸）类似物治疗遇困扰 停药易复发停药易复发 超过超过90%90% 的患者渴望安全停药的患者渴望安全停药 1 1 不足不足30%30% 经经NANA长期治疗能达到停药标准：长期治疗能达到停药标准： HBeAgHBeAg血清学转换血清学转换2-10 2-10 不足不足30%30% 的达到停药标准停药后能持久应答的达到停药标准停药后能持久应答11 11 长期治疗存在隐患长期治疗存在隐患 不良反应及耐药发生率可能随疗程增 加而增加2,12,13 阿德福韦：肾毒性与低磷血症 替比夫定：肌病与神经病变 替诺福韦：肾毒性、低磷血症、骨密度 减少 1.张鸿飞,等.2012.25(6):339-342; 2.EASL. J Hepatol 2012;57:16785 ；3.Lok AS, et al. J Hepatol 2009;50:6612;4.Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6:53161;5. 中华医学会肝病学分会.中国病原生物学 杂志 2011;6:7-77；6.姚光弼,等.肝脏,2007；7.Mao YM, et al. APASL 2009;8.姚光弼,等.中华肝脏病杂 志.2009;9.Jia JD, et al. J Hepatology.2007; 10.Heathcote EJ,et al.Gastroenterology.2010.;11, Reijnders J et al. Gastroenterology 2010; 12. Trpo C,et al.Lancet 2014;13.Wong ,et al. Semin Liver Dis.2013. NUC治疗1年后，继续治疗新增HBeAg转换率低 LAM =拉米夫定, ADV=阿德福韦，ETV =恩替卡韦, TDF =替诺福韦, LDT = 替比夫定 *GLOBE的2年研究结果 1.姚光弼,等.肝脏,2007;2.Minde Z et al.Liver Int 2012;.3.姚光弼,等.中华肝脏病杂志.2009; 4.Lai Cl,et al. N Eng J Med.2007;5Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009. HBeAg血清学转换率(%) 15.115 21 0 20 40 60 80 30.0 100 LAM1ADV2ETV3LDT4,5* 9 8 18 0 20 40 60 80 23 100 HBeAg血清学转换率(%) 6% 7% 3% 7% 继续治疗1年新增HBeAg血清学转换率10% 治疗1年治疗2年 NA治疗 HBV DNA 免疫 负调控 免疫功能短暂恢复 PD-1,Lag3,Tim3,CTLA4. IL-10,TGF,CD8 核苷（酸）类似物作用靶点单一，通过对HBV DNA的抑制实现对免疫负调节的改 善，使免疫功能短暂恢复 停药 治疗期间 HBsAg 免疫功能短暂恢复 NA治疗无法实现对宿主免疫的 持续改善 NA治疗难以获得免疫控制停药后易复发 聚乙二醇干扰素治疗核苷（酸）类似物经 治慢性乙型肝炎患者专家会议纪要.2013. 对于经核苷（酸）类似物治疗获得血清 学应答且HBsAg低水平的患者,可换用聚乙二醇 干扰素或在核苷（酸）类似物治疗基础上加 用聚乙二醇干扰素以获得HBsAg阴转或血清 学转换 聚乙二醇干扰素治疗核苷（酸）类似物经治慢性乙型肝炎患者专家会议纪要 核苷经治慢性乙型肝炎专家组.中华肝脏病杂志.2013;21(7):494-497. 思考 哪些NA经治患者是PEG-IFN治疗优势人群？ NA经治患者接受PEG-IFN治疗的方案： 联合VS 换药？ NA经治患者PEG-IFN RGT治疗策略？ 上海二军大研究研究设计 研究背景：NA治疗HBeAg血清学转换率低，患者长期治疗可能发生 疾病进展，且有耐药风险，无法安全停药。 研究目的：探讨NA长期经治患者，获得病毒学应答后序贯PEG-IFN 治疗能否获得更高的HBeAg血清学转换率。 Yu J, et al. 2014 EASL P1071. A：PEG-IFN (n=21) B：NA (n=40) 0w48w 61例NA长期经治患 者，HBVDNA 500 拷贝/ml, HBeAg 50 S/CO 或 HBeAg清除但 HBeAb()。 前瞻性、随机对照研究 随机分组 1:2 PEG-IFN联合治疗可显著提高HBeAg 血清学转换率，并降低HBsAg Yu J, et al. 2014 EASL P1071. P 0.0001 P = 0.1003 48周时HBsAg水平与基线值具有相关性 (r = 0.7865, P = 0.0001). 患者比例（%） 2组患者基线指标无显著性差异 既往NA长期经治患者，获得病毒学应答和低水平HBeAg(50 S/CO)，序贯PEG-IFN治 疗能达到高比例的HBeAg血清学转换率。 患者比例（%） Li G. et al. EASL 2014 Abstract: O117 华山医院研究：NA经治未实现HBeAg清除或血清学转换者 加用PEG-IFN治疗应答率较高 Peg-IFN + NA CHB, NA治 疗2年 以上*, n=192 048 研究时间(周) 72 n=83 NA n=109 随访 随访 * 未实现HBeAg清除或血清学转换 研究设计 23/83 50/8315/109 15/109 回顾性研究 旨在评估在NA经治的患者中序贯联合PEG-IFN的疗效 换用PEG-IFN方案 实现HBeAg血清学转换和HBsAg清除1,2,3 通过有限疗程获得停药后持久应答 (持久免疫控制 )2 缩短治疗时间 安全停药 换用治疗 1.Ning Q et al, AASLD 2012. 2.Ning Q. et al. APASL 2013.Abstract 1871. 3.Yu J,et al.EASL 2014. 随机、多中心、开放性研究 主要终点：治疗末（48周）HBeAg血清学转换 次要终点：48周HBsAg清除 OSST研究：NA治疗部分血清学应答患者 序贯Peg-IFN治疗HBsAg清除率较高 换用 Peg-IFN，48周 (n=100) ETV 0.5 mg QD，48周 (n=100) ETV 0.5 mg QD 8周ETV 0.5 mg QD (N=200) 936个月 HBV DNA 103 copies/mL HBeAg 100 PEIU/mL QD =每日一次 随访48周 Ning Q et al, AASLD 2012 Oral presentaion;Han M et al, Ning Q. et al. APASL 2013.Abstract 1871. OSST研究 停药后48周，Peg-IFN 序贯治疗组 HBeAg血清学转换率持续增加 62例患者完成48周Peg-IFN -2a治疗，并接受48周随访 17例治疗未应答者 在停药后HBeAg血 清学转换 HBeAg血清学转换 (%) 20 0 40 EOT 17.7 停药后 48周 38.7 11/62 24/62 30 10 15.5 6.0 p=0.0314 HBeAg血清学转换 (%) 20 0 40 30 10 Peg-IFN -2a 恩替卡韦 n=97 n=100 48周末应答停药后48周应答 Ning Q et al, AASLD 2012 Oral presentaion;Han M et al, Ning Q. et al. APASL 2013.Abstract 1871. HBsAg清除率： Ning Q, et al. Hepatology 2012, 56 suppl 1:216A 换用聚乙二醇干扰素-2a组明显优于继续使用恩替卡韦组 治疗48周 200例接受恩替卡韦治疗936个月的HBeAg阳性患者，随机分为2组，分别换用药 聚乙二醇干扰素-2a 180ug/周或继续使用恩替卡韦治疗48周 Peg-IFN-2a：聚乙二醇干扰素-2a ETV:恩替卡韦 Peng Hu, , Hong Ren. AASLD 2014. 随机、多中心、开放性研究 纳入接受NUC治疗1-3年，获得部分应答的CHB患者 HBV DNA200IU/ml和HBeAg清除 受试者随机（1：1）转换使用Peg-IFN48周或96周治疗，治疗结束后 随访48周 主要终点为48周HBsAg清除 New Switch 研究设计 HBeAg 阳性 CHB NUC治疗 1-3年 HBeAg 清除且 HBV DNA 200 IU/mL N = 300 A B NUC ETV : LAM : ADV = 1 : 1 : 1 PEG-IFN FU PEG-IFN FU NUC 0 12 48 96 142 周 Peg-IFN 序贯治疗48周应答率高 80 48周应答 NEW SWITCH研究 Peng Hu, , Hong Ren. AASLD 2014. HBsAg 转阴 HBsAg 转换 患者比例(%) 上海华山医院研究：对HBsAg清除的预测 预测指标 应答者中 的比例 (%) 无应答者中 的比例(%) PPV, %NPV, % 基线HBsAg1000IU/mL77.7820.8331.8296.61 12周时HBsAg下降0.5 log77.7816.6736.8496.77 基线HBsAg 1000IU/mL + 12周时HBsAg下降0.5 log 55.561.3983.3394.67 Li GJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015 May 4. pii: AAC.00249-15. 各项指标对HBsAg清除的预测价值 NA经治HBV DNA检测不到及HBeAg清除者 如HBsAg定量1500IU/ml换用Peg-IFN HBsAg清除达25% 48周应答率 (%) Peg-IFN 组基线HBeAg清除且HBsAg1500IU/ml的患者应答(n=16) Ning Q et al, AASLD 2012.Abstract 0216. 10 40 0 20 HBeAg血清学转换HBsAg清除 30 37.5 25 6/16 4/16 基线HBsAg水平可预测48周HBsAg清除 48周HBsAg清除的患者比例 (%) 基线HBsAg定量（IU/ml） P0.0001 41/1246/147 24周HBsAg定量水平可预测48周HBsAg清除 48周HBsAg清除的患者比例 (%) 24周HBsAg定量（IU/ml） P0.0001 46/95 1/176 核苷（酸）类似物经治患者核苷（酸）类似物经治患者核苷（酸）类似物经治患者核苷