药物性肝病_1课件

药物性肝病 复旦大学附属中山医院消化科 一片思诺思导致ALT升高超过1000U 一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷 “龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考 药物性肝病的定义和背景 s 药物性肝损害： (Drug-induced liver injury，DILI)或 称药物性肝病，是指由于药物或及其代谢产物引起 的肝脏损害。 s 药物性肝损害是医源性疾病的最重要类型，指在治疗 过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害 s 本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2，占 暴发性肝功能衰竭中的1020。 药物性肝病背景 s 药物性肝病易感性：可以在以往没有肝病史的健康者 ，更容易发生在原来就有严重肝病的病人。 s 药物性肝病表现：与人类所有的自然发生的肝脏疾病 相似。一种药物可以引起不同表现，几种药物也可以 引起相同表现 药物性肝病流行病学 s 800种以上的药物和化学毒素可引起明确的药物性肝病 s 草药同样可以导致严重的药物性肝病。（40） s 药物引起的肝病或肝毒性占各种肝病的10%。 s 相当一部分临床无症状，只有肝生化异常，被忽略； s 亚临床型的药物性肝损伤的发生率远比有症状的药物 性肝病更多见 二、中暑的原 因分析 人体适宜的外界温度是20-25c,相对湿度为40%-60%，通过以下方式散热： A.辐射是散热最好途径。气温15-25c时，辐射散热约占60%，散热最多 部位是头部（约50%），其次为手及足部。温度33c时，辐射散热降至 零。 B. 传导与对流通过对流,接触和靠近皮肤的冷空气变暖,变热的热物质分子 离开,而较冷的物质分子则取而代之,逐渐又变热,如此反复进行。水传 导较空气快240倍。 C. 蒸发每蒸发1g水,可散发2.4kj(0.58kcal)的热量。 1.人的散热的方式 2.中暑的 分类 s A.热痉挛 人在高温环境中，身体会大量出汗，丢失大量盐分，使血液中的钠含量 过低，引起肌肉痉挛. s B.热衰竭 由于水盐的大量丢失,使得有效循环血量明显减少,发生低血容量休克.集 体为了散热,心输出量大大增加,使得心血管系统的负荷加重,导致心血管 功能不全或周围循环衰竭. s C.日射病： s 在烈日的曝晒下，强烈的日光穿透头部皮肤及颅骨引起脑细胞受损，进 而造成脑组织的充血、水肿；由于受到伤害的主要是头部，所以，最开 始出现的不适就是剧烈头痛、恶心呕吐、烦躁不安，继而可出现昏迷及 抽搐。 s D.热射病 是指因高温引起的人体体温调节功能失调，体内热量过度积蓄，从而引 发神经器官受损。在中暑的分级中就是重症中暑。该病通常发生在夏季 高温同时伴有高湿的天气。这是因为持续闷热会使人的皮肤散热功能下 降，而且红外线和紫外线可穿透皮肤直达肌内深层，体内热量不能发散 ，此时热量集聚在脏器及肌肉组织，引起皮肤干燥、肌肉温度升高、导 致汗出不来，进而伤害到中枢神经。继而影响全身各器官组织的功能， 患者出现局部肌肉痉挛、高热、无汗、口干、昏迷、血压升高、咳嗽、 哮喘、呼吸困难、甚至呼吸衰竭等现象，是中暑最严重的一种类型。 s 国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例 的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热 药源性肝损 流行病学 流行病学 s 一般人群中10、老年人群中3040的肝炎为药物性肝损害 其它肝炎 90 药物性肝损害 10 药物性肝损害所占比例（一般人群） 其它肝炎 6070 药物性肝损害 3040 药物性肝损害所占比例（50岁以上人群 ） s 美国1525的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起 ，病死率高达50 流行病学 50% 死亡 药物性 15-25 s因黄疸住院的病人中有25是由于药物引起的. 近 年来随着各种新药的广泛应用以及多种药物的联合应 用增多，药物性肝病的发病率逐年增高。 上海中山医院2000年2005年ADILD调查 急性药物性肝病构成比呈逐年上升趋势 住院诊诊断200020012002200320042005 急性药药物性肝病/急性肝损伤损伤 （%） 7.1%10.2%15.8%22.1%23.9%24.0% 药物性肝病流行病学 s 每种药物造成药物性肝损害的概率为1/1万10万； s 引起肝脏损害的药物最常见的有：抗生素（包括抗真 菌药）、降血糖类药 、抗甲亢药、镇静、抗惊厥药， 非甾体类抗炎药(NSAID) 、抗结核类 、抗肿瘤药 几种药物引起肝病的发生率 发生率（1/100,000例病人) 异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000 雌激素10-25 酮康唑5-50 双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯 氟西林 1-10 阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特 比萘酚、双氯西林 0.5-3 米诺环素0.1-1 姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514 药 物 中山医院急性药物性肝损临床调查 药物分类例数发生率（） 中草药3523.3 抗肿瘤药2315.3 激素类药2114.0 心血管药1510.0 解热镇痛药138.7 抗生素128.0 抗结核药96.0 免疫抑制剂74.7 抗真菌药53.3 镇静及抗精神病药53.3 其他53.3 总计150100 一、肝脏的药物代谢 肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”。不 是“灭活”或“解毒”而是“处理”？ 药物肝脏代谢过程 I 相反应(代谢)：氧化、还原、水解（非极性极性） II相反应（生物转化）：结合（与供体）水溶性 III相反应：分泌（分子量200） 胆汁 病因与发病机制 高水溶性代谢物 第一相反应 （氧化、还 原） 第二相反应 （结合） 脂溶性药物 水溶性代谢产物 P450细胞色素氧化酶 葡萄糖醛酶 谷胱甘肽（GSH） 肝脏的药物代谢 非免疫机制 药物 安全代谢途径 排除 活性代谢产物 免疫机制 坏死/凋亡 适应 第1、2和3相 P450 谷胱甘肽-S-转移酶, 环氧化酶 药物的肝毒性机制 活性代谢产物的核心作用 排泄 * CYP450是参与药物代谢和产生毒性代谢产物的主要酶类 *与药物代谢关系比较密切的是3组：P450 / CYP1A, CYP2C, CYP2D, CYP2E 和 CYP3A * CYP450具有遗传多态性. * 多态性是一种单基因性状，CYP450酶特异性基因发生改变（点突变、缺失、 插入），与药物代谢酶活性密切相关 由于遗传多态性，药物代谢表型不同 EM：强(正常)代谢型（extensive) PM：弱(慢)代谢型(poor metabolizer) IM：中间代谢型(intermediate) UM：超快代谢型(ultra rapid) 通常PM者常规药量可出现不良反应，与EM比较, AUC可提高10100倍。 1相药酶细胞色素P450(CYP450) * CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。 * 通过增强P450酶系统，导致毒性代谢产物增加。 （乙醇、异烟肼能诱导P450-E1酶，该酶能代谢乙酰氨基酚成为毒性代谢产 物，因此同时应用可增加对乙酰氨基酚的毒性） （奥美拉唑诱导P450-I A 酶,在前致癌物生物转化中可能增加危险性） * 二种药物竞争一种酶结合位点，导致亲和力低的药物代谢速度减慢，作用时 间延长。 （红霉素、酮康唑能竞争性结合P450-A酶位点，同时应用时环孢素的血药 浓度水平将上升） 1相药酶细胞色素P450(CYP450) * 2相药酶的主要作用为结合反应，为1相代谢产物提供葡萄糖 醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 * 参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等 * 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程 * 酶多态性： UGT（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）为葡萄糖醛酸结合的催化酶。 Gilbert，Crigler-Najjar综合征，均是UGTIAI基因异常、结合障碍而形成 黄疸。 NAT（N-乙酰基转移酶） NAT2活性低下，异烟肼肝损发生率高，有重 症化倾向。 2相药酶结合反应酶 s 中毒性： 可预测， 直接，间接， 剂量依赖，可复制 s 特异体质性： 不可预测性， 非剂量依赖，不可复制 分为：过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状 代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态性相关 药物性肝损害机制药物性肝损害机制 直接毒性作用 * 不再使用了的“毒药”，如：锑剂 * 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物 * 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、 斑蝥 无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市 药物 大分子蛋白、核酸等 共价结合 肝细胞 P450 亲电子基团 自由基 氧自由基（O2 ） 膜破坏 释出溶酶体酶 损害肝细胞结 构和功能 Ca+自稳机制 膜泵系统 线粒体 细胞骨架破坏 细胞死亡 诱导脂质 过氧化 直接毒性作用 可预测性 剂量依赖性 首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常 是固定和短暂的 暴露人群中肝损伤发病率高 在实验动物模型上可复制 代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化碳、氯仿、 2-硝基丙烷、三氯乙烷 直接毒性作用特点 “间接”毒性作用 * 药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加的活性产物 * 具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 * 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积 * 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒, 或者相反 通过增强P450酶系统，导致毒性代谢产物增加。（乙醇、异烟肼能诱导 P450-E1酶，该酶能代谢乙酰氨基酚成为毒性代谢产物，因此同时应用可 增加对乙酰氨基酚的毒性） 二种药物竞争一种酶结合位点，导致亲和力低的药物代谢速度减慢，作 用时间延长。（红霉素、酮康唑能竞争性结合P450-A酶位点，同时应用 时环孢素的血药浓度水平将上升） 特异体质性药物性肝损特征 过敏性（免疫 性） 代谢性 发生机制 发病时间 过敏反应 (发疹、发热 等) 刺激试验 新抗原形成免疫反应 性 1 5周 有 迅速(1 2天) 代谢酶等的遗传 多态性 肝毒性代谢产 物增加 多变（1周 1年） 无 缓(数天 数周) 特点： 1.不可预测预测 性； 2.仅发仅发 生在某些人或人群（过过敏体质质），或有家族集聚现现象； 3.与用药剂药剂 量和疗疗程无关； 4.再次给药给药 ，潜伏期缩缩短，疾病严严重度加重 5.在实验动实验动 物模型上常无法复制； 6.具有免疫异常的指征； 7.可有肝外组织组织 器官损损害的表现现。 免疫“毒性”作用 免疫特异质 依据： 1.使用过过某种药药物后，出现发热现发热 、关节节痛、皮疹等 “肝外表现现”； 2.血液学检查发现检查发现 嗜酸性细细胞增多、循环环免疫复合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有 药药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞； 3.肝组织组织 学检查检查 表现为现为 嗜酸性细细胞浸润润、肉芽肿肿形 成等。 免疫“毒性”作用 免疫“毒性”作用 典型药物性肝炎氟烷烷肝炎 ： 1.可为轻为轻 度肝损损，也可为为暴发发性肝炎； 2.肝损损出现现在多次用药药之后，首次接触极少发发生肝炎。一般 在用药药后的28天内出现现肝损损， 3.女性和过过度肥胖者易发发； 4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细细胞增高、 肝脏脏嗜酸性细细胞浸润润、循环环免疫复合物阳性、抗体可与多 种 肝脏脏蛋白抗原结结合，包括细细胞色素P450 2E1、GRP94等 5.在动动物模型，发现发现 了氟烷烷肝炎家兔的血清中存在一种特异 性 抗体，与氟烷烷修饰饰的肝细细胞决定基结结合 免疫介导的药物性肝损害 抗P450相关的药物性肝炎及其代谢酶和相关抗体 药物表现疾病自身抗体 替尼酸肝炎抗LKM2,CYP-2C9 双肼酞嗪肝炎抗LM,CYP-1A2 氟烷肝炎抗CYP-2E1 抗惊厥药肝炎抗CYP-3A 乙醇肝炎，肝硬化抗CYP-2E1，ADH 药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下 ，使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。 特征为： （1）多数给药时间较长出现,不伴过敏症状 （2）多与药物代谢酶遗传多态性相关。 代谢特异质 两种药物性肝损伤的特征比较 特征中毒性肝损伤体质特异性肝损伤 发生率高低 可预知性是否 剂量依赖性是否 动物的重现性是否 宿主依赖性否是 形态学表现多为坏死代谢或免疫异常 举例对乙酰氨基酚异烟肼 氟烷 苯妥英 磺胺类 丙戊酸 药物性肝病的易患因素 因素影响举例 年龄 60岁易患，病情重 儿童少见 异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙 戊酸、水杨酸类 性别 女性多见 男性少见 氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑 嘌呤 剂量 血浓度与剂量有关 部分与剂量有关 总剂量、疗程增加肝 脏纤维化 某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、 甲氨喋呤、维生素A 遗传家族史 与HLA明显有关 线粒体缺陷、家族史 氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸 其他药物反 应 交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬 合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚 药物性肝病的易患因素 因素影响举例 酗酒肝毒性阈值降低， 发生率增加，预后 差 对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤 饥饿增加发生率对乙酰氨基酚 肝脏病增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤 HIV/艾滋 病 过敏反应增加磺胺药 肾功能减 退 增加肝毒性、纤维 化 四环素、甲氨喋呤 肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安 (一)药物性肝损害的诊断标准 1989年国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Scrences , CIOMS) 关于肝损的诊断标准 CIOMS肝损标准： 1、血清ALT或DBil 2 ULN； 2、血清AST、ALP、TBiLULN且其中任一项2ULN CIOMS肝损分型 肝细胞损伤型：仅ALT 2 ULN 或ALT比/ALP比 5 胆汁淤积型：仅ALP 2 ULN 或ALT比/ALP比 2 混合型：ALT 2 ULN 且 26%或WBC增高 4. 淋巴细胞转化实验，巨噬细胞移动抑制实验阳性 5. 病毒性肝炎血清学标志物阴性，并排除其他原因或疾病所致 的肝功能异常 6. 偶然再次给药，又出现肝损害 7. 有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的实验室和病理征象 具备第1项，后6 项中任2项，可诊断DILI 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于23周后开始逐步下降，并于 30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有所改善 药物性肝病的治疗(1) 处理原则 s 立即停用有关或可疑药物是最关键的步骤。 s 不能停药者：改用其他药物取代，减少药物剂量，改 变药物的用法。 s 保护肝脏功能，减少肝脏负担，预防并发症的发生以 及对症处理。 s 应用相应的解毒药物， s 不同药物引起的肝脏损害有时需特别处理。 药物性肝病的治疗(2) 处理原则 （一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢,保护肝机能。 大量服用可洗胃，血透或血浆置换 (二）过敏特异性 多见，以抗生素为多 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞6% 症状重者甚用皮质激素，黄疸患者可用UDCA (三）代谢特异性 治疗困难，多数2月以上，甚至超过1年；除肝炎、淤胆外尚可致癌(口 服避孕药)、脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾病）(抗癌药) （四）肝功衰竭治疗 去除毒性物质、支持疗法、人工肝支持、肝细胞移植、肝移植和活体部 分肝移植 保肝药物(1) s 思美泰(SMAe)： S腺苷蛋氨酸 补充内源性腺苷蛋氨酸的不足，通过甲基化提供甲 基，增加肝细胞膜的流动性，增加胆盐摄取和分泌 。 其转巯基作用，可合成谷胱甘肽，提高解毒作用。 用法用量：5001000mg/d 保肝药物(2) s N-乙酰半胱氨酸（急性重症） 急性对乙酰氨基酚中毒 10h给药最大保护作用； 口服先用140mg/kg负荷量，后每4小时用70mg/kg，连续 72小时 口服应稀释成5%溶液 静脉先用150mg/kg负荷量（静滴1h），后4小时用 50mg/kg，后16小时100mg/kg 保肝药物(2) s 阿波莫斯(雅博司)： 成份：L-鸟氨酸，L天门冬氨酸 作用：直接参与肝细胞的代谢，激活肝脏解毒功能 的两个关键酶，协助清除对人体有害的自由基，降 低血氨，促进肝细胞再生和修复 用法用量：1040ml加入补液中静滴，视病情增加 用量 保肝药物(3) s 易善复： 成份：必须磷脂，多种维生素B、E等 作用：保护肝窦内皮和肝细胞膜，降低肝细胞脂肪 浸润，促进肝细胞再生。对酒精性脂肪肝有效，能 预防抗结核药物引起的肝损害 用法用量：4-6粒/天 保肝药物(4) s 优思弗 成份：亲水性熊去氧胆酸 作用：促进内源性胆汁酸分泌，减少重吸收；拮