肝豆状核变性的诊断指标（进修）课件

肝豆状核变性的诊断 指标评价和治疗 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration HLD），又称Wilson病(WD), 是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，也 是少数几种治疗效果较好的神经遗传病之一 。 早期HLD的诊断依据:临床表现、角膜K-F环 ，随后铜生化检查成为必不可少的诊断依据 ，近年头颅CT、MRI检查也有助于HLD的诊 断，还有的开展了基因诊断。 临床表现 一、神经系统症状和体征 （一）锥体外系症状和体征 多于730岁出现，最早4岁，最迟65 岁。 （一）锥体外系症状和体征 1震颤 通常见于成年期起病的患者 姿势性震颤，多见， 通常累及头部、躯干 、四肢、下颌等部位。 意向性震颤，通常见于行走、吃饭、写字 等日常活动时。 静止性震颤，少见，早期的震颤与 Pakinsons病的静止性震颤极为相似。 HLD患者可仅呈现一种类型的震颤，更多 见于两种甚至三重类型的震颤混合存在，是 HLD患者震颤的特点。 （一）锥体外系症状和体征 2.肌张力障碍 肌张力增高，铅管样强直多见 ，也可 齿轮样增高，少数可伴有躯干肌强直。 还有面部肌强直、发音器官肌强直等。 （一）锥体外系症状和体征 3舞蹈运动 舞蹈样动作或舞蹈手足徐动，通常伴 有肌张力减低。可伴有头、颈、脸的舞 蹈样不自主运动。 （一）锥体外系症状和体征 3舞蹈运动 舞蹈样动作或舞蹈手足徐动，通常伴 有肌张力减低。可伴有头、颈、脸的舞 蹈样不自主运动。 （一）锥体外系症状和体征 4.步行障碍和运动障碍 扭转痉挛步态、冻结足，骨 肌型可出现鸭步步态，还可有 共济失调步态和慌张步态。 （ 二）锥体束损害 HLD可广泛侵及大脑皮质各部、小脑、 脑干等，可出现深反射亢进，病理征阳 性。 （三）癫痫发作 少见，约2.6-6.5%,多为全身强直阵 挛发作，还有局限性发作，失神发作及 癫痫持续状态。有报道与驱铜治疗有关 。 （四）精神症状 多有程度不等的精神症状，轻者焦躁易 激动，重者可类似躁狂抑郁性精神病 或精神分裂症样症状。器质性痴呆学龄 期表现学习成绩显著下降，晚期严重痴 呆 （五）自主神经系统症状 色素过度沉着导致皮肤黝黑，部分毛发 脱落，指甲变形，皮脂腺分泌过多。 体位性低血压 唾液分泌过多及流涎 二.肝脏损害的症状 肝症状也是HLD的主要的基本临床表现，5岁 以前一般不出现症状，称无症状期。 肝症状的临床表现复杂多样，概括为： 1暴发性肝炎 多见于青少年发病的HLD 2肝性脑病 3急性肝炎 4慢性活动性肝炎 5肝硬变 其他系统损害的临床表现 1、泌尿系统：早期出现血尿，全身浮肿，易 误诊为急性肝炎。晚期出现肾功能衰竭。 2、心血管系统：心律失常、心肌病、心源性 猝死。 3、造血系统：以溶血性贫血多见，血小板减 少。 4、内分泌系统：女性患者闭经、发育迟缓， 男性性功能减退。 5、K-F环与眼症状：约97K-F环阳性，还 有白内障、晶体浑浊等。 实验室检查 血清铜蓝蛋白 正常值： 男性2.40920.3864 mol/L(1.6667 3.3637 mol/L), 女性2.3713+0.2727mol/L(1.9698 2.644 mol/L) 2540mg/dl（中山医科大学） 引起血清铜蓝蛋白降低的疾病： Wilson病 Menkes卷发综合征(门克斯病) 生长发育迟滞,呕吐,喂养困难,抽搐,毛发卷曲易断 产生低蛋白血症的各种疾病 血清铜氧化酶测定 正常值 儿童男0.21-0.76OD，女 0.30-0.75OD; 成人男0.26-0.59OD, 女0.255-0.647OD. 我院现在使用国际单位表示 204 280Iu/L HLD血清铜氧化酶的测定结果 HLD铜氧化酶值为0.070_+0.049OD,较 正常对照组约低10倍。 我科HLD患者测定693Iu/L 血清铜测定 正常值 12.88-16.34 mol/L（杨任 民：81.85-104.22 g/dl) 儿童5.0-10 mol/L(30-190 g/dl) 成人男1122 mol/L(70-140 g/dl) 女12.6-24.3 mol/L(80-155 g/dl) 24小时尿铜测定 正常值9.837.6 g/24h HLD组2oo400 g/24h 尿铜增高的疾病 ：HLD、胆汁性肝 硬变、严重蛋白尿的肾病综合征、 急性铜中毒、金属络合剂的应用。 脑脊液铜测定 正常值1.6941.766 mol/L （10.76 11.22 g/dl ） 肝豆状核变性患者 4.666.48 mol/L （29.6141.18 g/dl ） 电生理检查 脑电图检查：异常率61。3%， 脑诱发电位检查： BAEP:异常率高8395%，可作 为确定病情严重程度的参考指标 之一、为判断治疗效果提供客观 依据。 SEP:异常率17100%， VEP:异常率1775%， 放射学检查 骨关节X线检查： 骨质疏松、骨质软化、骨退行性变、 病理性骨折、骨骼畸形。 头颅 CT检查 脑室、脑池及脑沟扩大 脑实质密度改变 低密度改变：以豆状核最多见、其次为 丘脑、尾状核头、小脑齿状核、中脑, 少数可有大脑皮质及皮质下白质散在低 密度。 高密度改变：少数在上述部位出现高密 度改变。 头颅MRI检查 以灰质损害常见、双侧对称，损害部位 基本同头颅CT,中脑桥脑的病变检出率 高于头颅CT。白质损害通常不对称，主 要为额叶、颞叶、枕叶及顶叶，多灶性 。T1加权低信号，T2加权高信号， MRI还可清楚显示大脑皮质和白质的萎 缩，还可显示脑的局灶性萎缩。 颅脑MRI的异常率65.288.8。 基因诊断 WD的遗传方式：AR 发病率：1/2万1/20万 基因定位：13q 14.3,称ATP7B基因，有 21个外显子，20个内含子，其蛋白 产物为铜转运ATP酶。 基因诊断 筛查WD家系中的三种状况，是预防和 治疗的关键 症状前病人：及早治疗 杂合子：阻止杂合子间的婚配，防止 隐性致病杂合子出生 正常个体： 基因诊断 ATP7B基因突变的筛选结果 已发现98种突变类型（1998年） 白种人突变热点：14号（28） 18号（10） 中国人：8号（28.8） 12号（18.1） 16号（9.840.9） 基因诊断 基因突变检测的意义： 探讨发病机制 研究基因诊断方法 寻找基因治疗途径 诊断指标的评价 角膜K-F环是最重要的临床表现和特征性诊断 依据之一 铜生化异常是确诊HLD的重要依据， 血清铜蓝蛋白降低是最具诊断意义的检验手 段、24h尿铜排出增高有助于进一步确诊，但 二者并非是确诊HLD的唯一生化指标。 最重要的是早期诊断，包括症状前诊断，对 患者同胞常规进行K-F环和血清铜蓝蛋白检查 有助于检出症状前患者。 诊断指标的评价 肝活检，测定肝铜水平可作为最后确诊手 段。 头颅CT和MRI的改变均非特异性，但阳性 率较高，可帮助诊断并更深刻了解HLD脑部 病变的程度及症状的多样性。 对HLD患者同胞的基因分析为检出症状前 患者和杂合子提供最具价值的帮助，也是产 前诊断的重要检测手段帮助避免杂合子间的 婚配和减少HLD患者的出生、优生优育有重 要意义。 HLD治疗 一、金属络合剂 1、D青霉胺（PCA） 剂量：成人250mg/d1000-2000mg/d 儿童20MG30MG/KG/D 用法：饭前0.5h, 饭后2h 2、二巯基丁二酸（DSMA）、二巯基 丁二酸钠（Na-DMS） HLD治疗 对症治疗 震颤：安坦