糖尿病及口服降血糖药物的治疗及其新进展课件

1 糖尿病及口服降血糖药物的治疗 及其新进展 湘岳医院药剂科 肖莉 2 糖尿病是： 常见病：老人、中年人、青少年 多发病：20岁以上大于2000万，我国患者 多于3000万，60岁以上占11.34% 发病率 改变 : 上升 低龄化 全球有糖尿病患者1.43亿 预计2025年将 超过3亿 预后：死亡率仅次于肿瘤、心血管疾病 概述 3 高血糖为特征的内分泌代谢疾病： 胰岛素分泌不足 靶细胞对胰岛素的敏感性 特征：血糖 尿糖 DM特点 碳水化合物、蛋白质、脂 肪、电解质、水、代谢紊乱 多尿、多饮、多食、 体重下降 4 DM分型 1型(胰岛素依赖性糖尿病 占10%) 2型(非胰岛素依赖性糖尿病 占90%) 5 病因 复杂，是多因素的结果 病毒感染因素 遗传因素 其它：年龄、饮食习惯、肥胖、生活环境 最近英国学者发现：过量胰岛淀粉多肽（ 1APP）使胰岛B细胞结构破坏 6 DM诊断标准 WHO标准 有症状、一天中任何时候血糖11.1mmol/L ，空腹血糖7.8mmol/L 有或无糖尿病症状，空腹血糖二次均 7.8mmol/L 有症状而空腹血糖未达到标准，于过夜空腹 后口服G.S 75克2h后血糖11.1mmol/L。 无症状、但口服G.S糖耐量1h及2h血糖 11.1mmol/L，或两次口服糖耐量试验2h血糖 11.1mmol/L。 7 DM并发症 急性 1糖尿病酮症酸中毒（乙酰乙酸、羟丁酸、丙 酮）、血糖 临床表现：口渴、多尿、多饮、头晕、乏力、 恶心、呕吐、呼吸深大，有烂苹果气味，肾 血流量减少，肾功能，甚至发生肾衰。 8 2高渗性非酮症性糖尿病昏迷 临床表现：昏睡不醒、幻觉、定 向障碍、抽搐、血浆渗透压增高是 本病诊断依据。 DM并发症 9 3乳酸性酸中毒 机体缺氧、体内乳酸 服用过量降糖灵可使乳酸增加， 肾功能减退者更易发生乳酸性酸 中毒 DM并发症 10 DM并发症 4机会性感染 呼吸道、泌尿道、皮肤粘膜、 肺部感染 原因是免疫功能降低、低氧症、 高血糖 11 慢性 高血压 大血管并发症:脑血管意外、冠心病 、肢体坏死 微血管并发症:糖尿病肾病、糖尿病 性视网膜病变 神经并发症 DM并发症 12 DM已成为巨大的全球性问题，DM患者 需终生用药，从DM的用药数量及全额 统计表明，近四年来我国医院的用药 金额都在逐年增长。曲彩虹等对广东 地区44家医院2000年2003年降血糖 药物的品种、用药金额、用药频度等 进行分析，仅以金额为例，结果表明 ，降血糖药物用药金额占年度总用药 金额的比例逐年增大，详见表1。 口服降血糖药物治疗 13 表1 降糖药用药金额（万元）及占年度 总用药金额比例 口服降血糖药物治疗 种类2000年2001年2002年2003年 金额 占年度总用 药比例（%） 金额 占年度总用 药比例（%） 金额 占年度总用 药比例（%） 金额 占年度总用 药比例（% ） 胰岛素 口服降 糖药 合计 590.9 0.27 2605.9 1.33 3196.8 1.60 838.6 0.32 3469.5 1.38 4308.1 1.70 1169.7 0.38 4278.5 1.44 5448.2 1.82 1560.56 0.41 5631.3 1.46 7191.86 1.87 14 表1显示，降血糖药物总用药金额同上一 年相比，2001年、2002与2003年增长率分 别为34.79%，26.46%，32.1%，就用药品 种而言，我国目前降血糖药物以西药为主 ，口服药中西药品种占70%的市场份额， 中药品种占30%，就用药数量而言，根据 李伟的报道，二甲双胍排在首位，具体排 序详见表2。 口服降血糖药物治疗 15 表2 我国医院2003年降血糖药用量排序 口服降血糖药物治疗 药名 排序 药名 排序 二甲双胍 1 伏格列波糖 9 阿卡波糖 2 单组分胰岛素 10 格列吡嗪 3 格列美脲 11 格列齐特 4 苯乙双胍 12 格列喹酮 5 甲苯磺丁脲 13 格列本脲 6 罗格列酮 14 瑞格列奈 7 胰岛素 15 金芪降糖 8 16 口服降血糖药物治疗 v分类 磺脲类(su):胰岛素分泌促进剂 非磺脲类 双胍类:提高胰岛素敏感性 葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类(TZDs):胰岛素增 敏剂 钒化合物 17 (1)磺酰脲类 这类药物品种 较多，发展较快，已从第一代D- 860发展到第三代，氯磺丙脲因 其降血糖作用持续过长，低血糖 发生率高，毒副作用较大，现已 少用（详见表3） 口服降血糖药物治疗 18 表3：磺脲类品种作用比较表 药物名称作用开始 时间（h ） 作用持 续时间 （h） 半衰 期(h ） 剂量范 围(mg/ 日) 服 药 次 数 其他作用 甲苯磺丁脲（甲 磺丁脲，D-860 ，Tolbutamide ，Orinase） 0.51.06124850030 00每片 0.5g 23 格列本脲（优降 糖、苯磺吡脲、 达安宁、达安疗 ， Glibenclamide ，Daonil， ilemal， Euglucor） 0.51.01024101 6 2.520 每片 2.5mg 12比D-860降糖作 用强500倍 格列吡嗪（美吡 达，吡磺环己脲 、格列甲嗪，瑞 易宁Glipizide ， Minidiab） 0.51.01218362.530 每片 5mg 13降糖作用比D- 860强300倍， 抗血小板聚集 ，促进纤溶作 用，降血脂。 19 续表3 药物名称作用开始 时间（h ） 作用持 续时间 （h） 半衰 期（ h） 剂量范 围(mg/ 日) 服 药 次 数 其他作用 格列齐特（甲磺 吡脲，达美康， 甲磺双环脲， Gliclazide， Diamicron， Dramion） 0.51.012241280240 每片 80mg 23降糖作用为D- 860的20倍，抗 血小板聚集和 粘附，减轻胰 岛素抵抗，降 血脂，减肥 格列喹酮（糖适 平，喹磺环己脲 ，磺甲苯脲，克 罗龙， Gliguidone， Gliclazide， Glyburide， Glurenor 0.51.082330180 每片 30mg 13降糖作用为D- 860的50倍，避 免高胰岛素血 症，增加胰岛 素受体，强化 胰岛素受体后 作用 20 续表3 药物名称作用开 始时间 （h） 作用持 续时间 （h） 半 衰 期 （h ） 剂量 范围 (mg/ 日) 服 药 次 数 其他作用 格列波脲（克 糖利，甲磺冰 脲， Glibornuride ，Glibrid， Glutril） 0.51.0122461 2 12.5 100每 片 15mg 12降糖作用为D -860的50倍 ，副作用较 少。 格列美脲（亚 莫利，Amaryl ， Glimepiride ） 12 14， 每片 1mg 1 21 (2 )非磺脲类 瑞格列奈(Repaglinide，诺和龙) ，那格列奈（Nateglinide，唐力 ）。本类为新型短效口服促胰岛素 分泌降血糖药，其特点是起效快， 作用时间短，可控制餐后高血糖 口服降血糖药物治疗 22 (3) 双胍类 常用品种有苯乙双胍（降 糖灵）、二甲双胍（格华止）、丁福 明等。为了增加疗效，减少毒副作用 ，近年来有的药厂将二甲双胍分别与 格列本脲、格列齐特做成复方制剂。 口服降血糖药物治疗 23 (4) 葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 （Acarbose、拜糖平）、伏格列波糖 （Voglibose，倍欣），本类药物的降 糖作用较弱，所以多与其他降糖药配 合应用，后者的剂量较小，不良反应 也小，单独应用和联合应用控制餐后 高血糖效果明显，也可作为2型糖尿病 的第一线药物 口服降血糖药物治疗 24 (5)噻唑烷二酮类（thiazolidinedione， TZD） 曲格列酮（Trogitazone，TRG）、 吡格列酮（pioglitazone，PIG，艾力）、 罗格列酮（rosiglitazone，RSG，Avandia ，文迪雅），是一类胰岛素增敏剂，主要是 通过提高胰岛素敏感性而控制血糖水平，罗 格列酮的增敏作用是曲格列酮的100倍，曲 格列酮因可引起严重肝损害，先后在美国和 欧洲停用。有资料表明，磺脲类或二甲双胍 加用罗格列酮其血糖控制疗效明显优于他们 的单药治疗效果。老年患者、肾功能障碍者 单用本品毋须调整剂量 口服降血糖药物治疗 25 表4：TZDs的药代动力学性质 Rosiglitazone pioglitazone 结构式 吸收 迅速，几乎完全吸收 迅速，几乎完全吸收 达峰时间(h) 1 2 蛋白结合率 99% 99% 血浆半衰期(h) 34 37 肝代谢 主要通过Cyp2C8 主要通过Cyp2C8和Cyp3A4 排泄 主要在肾脏 主要在胆汁 O N N NH2 O S NH O Rosiglitazone S NH O O Rosiglitazone H2C N O 26 口服降血糖药物治疗 钒化合物：动物研究有一定降糖作用 ，但尚未被临床广泛采用。 27 口服降血糖药物的作用机理及特点 表5 口服降血糖药物作用及特点比较表 药物作用机理特点 磺脲类1.促进胰岛细胞分泌胰岛素。2.增加细 胞上胰岛受体数量，提高机体对胰岛素敏 感性，降低血糖 1.降血糖强度依次为优降糖、 达美康、克糖利、美吡达、D- 860、糖适平。2.降血糖作用 持续最长的是达美康、克糖利 。 非磺脲 类 促进胰岛细胞分泌胰岛素而降糖，与磺 脲类不同，在于其通过不同受体结合以关 闭细胞膜中ATP-钾通道，打开钙通道， 使钙的流入增加。 1.起效快。2.作用时间短，可 控制餐后高血糖。 双胍类1.通过增加靶细胞对胰岛素敏感性和促进 细胞内的无氧糖酵解而使糖的周围利用增 加； 2.促进葡萄糖转运蛋白（glucose transporter-4）由细胞内进入浆膜而增加 葡萄糖转运； 3.减少肝脏葡萄糖输出； 4.减慢葡萄糖在肠道吸收速率 28 续表5 药物作用机理特点 葡萄 糖苷酶 抑制剂 1.通过竞争性抑制肠道中的葡萄糖苷酶而 减慢双糖分解变为单糖从而减慢吸收。2.对 口服葡萄糖、果糖和乳糖后的血糖升高无影 响。3.对胰岛素无直接分泌作用。 长期使用可使糖尿 病肾病发生率降低 。 噻唑烷 二酮类 为高选择性过氧化物增殖体激活受体（PPARr ）激动剂。主要机理为激活脂肪及骨骼肌和 肝脏等胰岛素所作用组织的PPARr受体。改善 胰岛素抵抗、增加人体组织对胰岛素的敏感 性，增强胰岛素的作用，能降低高血糖，减 少肝糖原产生。此外TZD还可刺激血管内皮细 胞分泌心房利钠肽-c（Anp-C）扩张血管，并 通过调节血管活性物质分泌来调整血管张力 ，有利于防止高血压和动脉硬化 降糖作用强，也利 于甘油三酯、胆固 醇趋于正常。 29 口服降血糖药物不良反应 口服降血糖药物的不良反应 ，一般较轻（见下表） 。 30 表6：口服降血糖药物的不良反应 药物主要不良反应慎用或禁用 磺脲类1.胃肠道反应：食欲减退、恶心、呕 吐、腹泻、少数病人有瘙痒、皮肤过 敏等。2.可使体重增加。3.严重低血 糖，尤以优降糖最为严重。4.造血系 统：粒细胞和血小板减少、再生障碍 性贫血。 粒细胞减少，再生障碍性 贫血，对磺胺过敏者，孕 妇、哺乳期妇女。 非磺脲 类 1.恶心、呕吐、腹痛、腹泻和便秘等 。2.轻微低血糖、视觉异常。 1. 1型糖尿病；2.酮症酸 中毒；3.严重肝肾功能障 碍者；4.对本品成份过敏 者；5.孕妇、哺乳妇女， 12岁以下儿童。 31 续表6 药物主要不良反应慎用或禁用 双胍类1.乳酸所致酸中毒，但二甲双胍的发生率 明显低于苯乙双胍。2.胃肠道反应有恶心 、食欲减退、腹泻、口中金属味。3.罕见 的不良反应有血管炎、肺炎和贫血。 1.肝肾功能严重受损者； 2.明显的低氧血症；3.糖 尿病酮症酸中毒；4.乳酸 中毒病史及倾向者；5.孕 妇、哺乳期妇女。 葡萄 糖苷酶 抑制剂 主要是腹部胀气、排气增多、因其不被吸 收无全身副作用。 1.消化功能不全；2.小肠 吸收不良综合征；3.孕妇 及哺乳期妇女。 噻唑烷 二酮类 主要为上呼吸道感染、外伤、头痛、背痛 、腹泻、浮肿、低血糖。有报导单独应用 可致肥胖、肝功能损害。患多囊卵巢综合 症的胰岛素抵抗的患者重新排卵。 1.对本品成份过敏者。2. 水肿患者慎用。 32 各类口服降糖药有关指标评价 表7 各类口服降糖药物有关指标评价 项目 磺酰 脲类 非磺 脲类 双胍类 噻唑烷二 酮类 -糖苷酶 抑制剂 降糖效果 空 腹 + 餐 后 + 调整脂代谢 紊乱 + 对体重影响 增加 增加 减少增加保持 改善胰岛素 抵抗 + 保护细胞 功能 + 33 续表7 项目 磺酰 脲类 非磺 脲类 双胍类 噻唑烷二 酮类 -糖苷酶 抑制剂 主要副作用 低血 糖、 过敏 低血 糖、 过敏 胃肠道反 应 浮肿腹胀、排气 继发性失效 + 肝功能不全 轻 者 慎用慎用慎用慎用可用 重 者 禁禁禁禁酌情 肾功能不全 轻 者 慎慎慎慎可 重 者 禁禁禁禁可 胃肠道功能 异常 可可慎酌情禁 34 各类口服降糖药联合应用模式 表8 各类口服降糖药联合应用模式 磺酰 脲类 双胍 类 噻唑烷 二酮类 -糖苷 酶抑制剂 非磺脲类 磺酰脲类 双胍类 噻唑烷二 酮类 -糖苷 酶抑制剂 非磺脲类 35 药物相互作用 在服用降血糖药物时，有时单独服用 即使达最大剂量还不能满意控制血糖 时就需要两种降血糖药物联用，另外 为了预防和治疗并发症，也需联合用 药。 36 药物相互作用 （1）下列药物可使血糖降低，在和降血糖 药联合应用时，注意防止低血糖现象，这 些药物是保泰松、单胺氧化酶抑制剂、胍 乙啶、利血平、可乐宁、他巴唑、丙磺舒 、土霉素、痢特灵等。可能是通过减弱葡 萄糖异生，降低磺脲与血浆蛋白结合，降 低药物在肝脏代谢和肾的排泄等机制而增 强降糖效应。阿卡波糖（拜糖平）与磺脲 类、二甲双胍、胰岛素合用时可使血糖降 低到低血糖浓度范围，应适当减低后者剂 量。 37 （2）下列药物可使血糖升高，当与降糖药 并用时要注意观察血糖变化。 糖皮质激素：它对血糖代谢影响很大， 剂量大小、用药次数、给药途径的不同均 可使血糖升高，主要是通过促进糖异生， 不但可使糖尿病加重，还可诱发糖尿病 噻嗪类利尿药：可使血糖升高，其作用 机理是利尿可导致低血钾，低血钾又可使 胰岛素分泌减少，还有呋喃苯氨酸（速尿 ）、布美他尼（丁尿胺）都能使血钾降低 而使血糖升高 药物相互作用 38 交感神经兴奋药（肾上腺素、去 甲肾上腺素、麻黄素等），这类药 物可抑制胰岛素分泌而使血糖升高 非甾体抗炎药：如吲哚美辛（消 炎痛）、萘普生、布洛芬、吡罗昔 康（炎痛喜康）等大剂量应用时， 对血糖抑制产生不良影响 药物相互作用 39 钙离子拮抗剂诸如硝苯地平（硝苯吡啶）、硝酸异 山梨酯（消心痛）、尼群地平、尼莫地平、硫氮卓酮 、维拉帕米（异搏定）、氟桂利嗪（西比灵）、普尼 拉明（心可定）等，由于它们的共同作用是抑制钙离 子内流、使胰岛素分泌减少，有报导长期服用钙离子 拮抗剂，糖尿病发生率比对照组要高，但也有人认为 这类药物对血糖影响不大 -受体阻滞剂普萘洛尔（心得安）和阿替洛尔（ 氨酰心安）、烟酸类降脂药、口服甲状腺制剂、口 服避孕药、雄激素、生长激素、氯丙嗪、雷米封、苯 妥英等均可使血糖升高。也有报导：糖尿病人服用心 得安及饥饿状态时会出现低血糖症，正常人服用则不 会（医药经济报2001年6月29日）。 药物相互作用 40 （3）阿司匹林与降糖药 阿司匹林对血 糖代谢的影响可因剂量不同而发生矛盾效 应。中等用量（23克/日）阿司匹林促进 内源性胰岛素释放，增加肝糖原合成，抑 制肠内葡萄糖吸收，增加组织对葡萄糖的 利用而降低血糖；在大剂量（5克/日）时 ，可刺激肾上腺能神经释放儿茶酚胺，促 进肾上腺糖皮质激素分泌，同时使糖需氧 代谢受抑制，导致血糖持续性升高。 药物相互作用 41 （4）瑞格列奈与吉非罗齐：两者合用时， 瑞格列奈的降血糖作用明显增强和延长， 增加了出现严重低血糖的危险。欧洲医药 产品评估署（EMEA）收到了5例同时服用瑞 格列奈和吉非罗齐后发生严重低血糖的报 告。因此EMEA的医药产品专利委员会（ CPMP）已决定禁止这两种药同时使用。 药物相互作用 42 （5）酒：因酒精具有扩张血管的作用， 若同时服用降血糖药，易发生乙醛蓄积综 合征。 药物相互作用 43 服药时应注意的问题 （1）何时开始口服降血糖药 糖尿病患 者一旦被确诊后，如果血糖只有轻度增 高，且无临床症状，则不一定要立即开 始服药，可以单纯采取饮食疗法和运动 疗法，待观察13个月再根据血糖变化考 虑口服降血糖药，只有当饮食治疗、运 动治疗使血糖达不到满意控制时才考虑 口服降血糖药物治疗。对症状明显、血 糖很高的患者，口服降糖药应及早施行 。 44 （2）服药的次数和时间 服药的次数要 根据各种药物的药代动力学参数如药物血 浆半衰期、作用持续时间、代谢产物有无 活性等来决定如每天一次，二次或三次不 等。要根据药物性质确定服药时间，服药 时间是根据剂量大小、药物对胃肠道的刺 激程度和对食物的相互作用及对血糖控制 目标来决定 服药时应注意的问题 45 餐前0.5小时：适于餐前口服的药物有甲磺丁脲、 氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、瑞格 列奈。瑞格列奈一般剂量（0.5mg）为主餐前15分钟 服，最大推荐剂量（4mg）则在餐中服。 餐中：适于餐中口服的药物有二甲双胍、阿卡波 糖和格列美脲。阿卡波糖、伏格列波糖应在就餐时 随第12口饭吞服，可减少对胃肠道的刺激，减少不 良反应，且增加餐后降糖效果。格列美脲在早餐或 第1次就餐时服用。曲格列酮与食物同时摄取时吸收 较好（可使吸收增加3035%），在消化后约3小时血 浆浓度达峰值。 餐后0.51小时：食物对药物影响不大的药物可在 饭后口服。 服药时应注意的问题 46 (3)降血糖药物类型的选择 一般原则：正常体重和偏瘦病人先选用磺脲类、 超重和肥胖病人首选二甲双胍、阿卡波糖、曲格列 酮。 餐前血糖高的患者可在晚饭前服用长效降糖药 格列齐特（达美康）、格列波脲（克糖利）。 餐后2h血糖不易控制的最好选用短效降血糖药 格列吡嗪（美吡达）、格列喹酮（糖适平）。 老年人对磺脲类和双胍类所致的不良反应发生率 较高。故应选用阿卡波糖。如要用磺脲类药物时则 应选用作用温和，作用时间较短如甲磺丁脲、格列 喹酮等，格列喹酮极少引起低血糖，而且是唯一不 经肾脏排泄的降糖药。 服药时应注意的问题 47 (4)要严格掌握降血糖药物剂量 糖尿病的 特点是血糖高，而血糖的高低又受到饮食、 运动及药物因素的影响，一般来说，药物类 型应从降血糖作用轻的药物开始，从小剂量 开始，定期复查血糖及时调整剂量，要防止 两个极端，一是长期服用小剂量且不定期复 查血糖，致使血糖控制不好；二是一开始就 服用降糖作用强的药物且剂量又较大，致使 发生了严重低血糖昏迷。因此一定要按医嘱 服药，血糖浓度差不多的糖尿病人服药剂量 可能有很大差别，经常一天三次的服药量也 不一定相同 服药时应注意的问题 48 (5)2型糖尿病人遇严重的应激疾病如酮症酸 中毒、非酮症性高渗性糖尿病昏迷、严重急 性感染时应停用磺脲类降血糖药，因为此时 体内对抗胰岛素因素太多，胰岛素严重不足 ，应改用胰岛素治疗。 当发生严重呕吐、腹泻不止、急性 胃肠炎且不能进食时应停用口服降血糖药， 要补充液体、葡萄糖、电解质时应加适量胰 岛素；如病情不严重则不必停服，但可酌情 减量，并按时进食。 服药时应注意的问题 49 (6)口服降血糖药失效的治疗 有些2型糖 尿病患者，当病程达510年，长期单用一种 磺脲类治疗可发生继发性失效，有的是暂时 性失效者，多为有夹杂病，夹杂病治疗后又 可恢复疗效；有的是永久性失效者，可能是 患者胰岛细胞功能减退，此时可继用口服 降血糖药，将剂量减半，同时加用胰岛素治 疗，如单独使用胰岛素，则需要更大剂量， 2型糖尿病患者接受胰岛素治疗的主要问题 是体重增加，有时合用二甲双胍可获改善 服药时应注意的问题 50 (7)低血糖反应 患者在口服降血糖药物治疗时， 常因服药量、饮食和运动之间的关系失去平衡而 发生低血糖反应，表现为难忍的饥饿、心慌、出 汗、手抖、浑身疲乏无力、面色苍白，直至恶心 、抽搐而发生低血糖昏迷。也有无症状性低血糖 ，其危害性更大。发生低血糖后，不论其原因为 何，都应立刻纠正低血糖，一般可补充碳水化合 物的食物，症状较重时可吃些含糖食物，严重伴 昏迷时应送医院救治，迅速静脉推注葡萄糖溶液 。当患者空腹去医院检查血糖时，千万不能先服 完降糖药再去检查，由于检查时间难以预料，过 长的拖延进餐时间，可能诱发严重低血糖，空腹 参加运动也应避免 服药时应注意的问题 51 降血糖药的新进展 据预测：到2012年，世界治疗2型糖尿病 药物销售额将以每年8%的强劲势头增长， 可达到205亿美元，而层出不穷的新型糖 尿病药物则是推动这一类药物市场迅猛扩 增的动力，未来市场的主角是双向作用的 过氧化物酯体增生物（PPAR）激动剂和胰 高血糖素样肽-1（GLP-1）类多肽药物， 虽然PPAR激动剂和吸入式胰岛素将会是很 有前途的药物，但其安全性有待更多的临 床试验来证实。 52 降血糖药的新进展 分析家认为GLP-1是一种前胰高糖素（ proglucagon）衍生出来的多肽激素， 将是现有的胰岛素分泌促进剂的竞争对 手。目前研究显示，GLP-1类多肽类药 物与现在的糖尿病治疗药物特别是磺酰 脲类药物相比，具有新颖的作用靶点： 增加胰岛素的生物合成及葡萄糖依赖 性促胰岛素分泌。使胰岛B细胞内胰 岛素基因表达增加，抑制B细胞凋亡， 从而加速胰岛素的合成。 53 降血糖药的新进展 抑制胰高血糖素的分泌。抑制肝糖元合成； 抑制餐后胃肠道动力及分泌功能。可能增加 不依赖胰岛素的糖利用，增加外周组织对胰岛素 的敏感性。GLP-1上述作用是血糖依赖性的，当 血糖浓度接近正常空腹水平时，胰岛素的胰高血 糖素浓度也开始返回正常水平，而不会产生低血 糖，后者是抗糖尿病治疗中最严重的急性副作用 。这些特性说明GLP-1可用于治疗2型糖尿病。而 且，2型糖尿病病人中GLP-1的促分泌作用则仍然 保存，由此考虑将其作为治疗糖尿病的新途径。 54 降血糖药的新进展 目前多家制药公司正在开发合成GLP-1类似 物，引人注目的有：由美国Amglin公司 开发的 exenatide（exendin-4），已完 成期临床研究，并进入注册前阶段，用 于饮食疗法加二甲双胍或磺酰脲类药物治 疗难以控制的2型糖尿病患者。 55 降血糖药的新进展 由诺和诺德公司开发的Liraglutide(NN2211) 为GLP-1酰化衍生物，能与白蛋白结合，代谢稳 定，能明显降低空腹及餐后血糖，具有较好的 耐受性，目前该产品处于期临床研究。 由上海华谊生物技术有限公司开发的Exendin -4及其衍生物均采用基因工程方法制备。将开 发的制剂包括口含片、舌下贴片、肠溶制剂、 口颊膜贴片、鼻喷剂、肺部吸入剂、皮下包埋 剂、直肠栓剂等。 56 降血糖药的新进展 北京中科亚光生物科技有限公司采用固 相多肽化学合成法制备类促胰岛素分泌素 （SIP）为Exendin-4类似稀，具高于 Exenidn-4的促胰岛素分泌活性和稳定性， 其稳定性远高于GLP-1。SIP可用于制备治 疗糖尿病及肥胖症的药物制剂，开发剂型 包括：口服剂、粉针剂、注射剂、喷雾剂 等。 57 降血糖药的新进展 二肽基肽酶（DPP-）抑制剂：因DPP- 是体外GIP和GLP-1的主要降解酶，该酶在调控 GLP-1活性中发挥重要作用，故抑制DPP-可 增强肠降血糖素样的作用，为此目前研究开发 了一些DPP-抑制剂：如NVP-DPP-728（AF- 239），异亮氨酸噻唑烷（cisoheucine thiazolidide，P32/98）等亦显示对2型糖尿 病具有潜在的治疗作用，预计在不久的将来， 随着GLP-1用药方式及剂量的确定及进一步完 善，DPP-将成为2型糖尿病治疗的新手段。 58 糖尿病患者忘了按时服药怎么办 糖尿病病