药物性肝损害防治（南阳）2012课件

药物性肝损害的防治 抗炎保肝重要性抗炎保肝重要性 首都医科大学附属北京地坛医院 谢尧教授 药物性肝病（drug induced liver disease），或称药物性 肝损害，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。 目前至少有600（？）多种药物可引起肝损害，本病发病率 逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2，占暴发性肝功能衰竭中 的1020。 药物性肝损害的定义 北京地坛医院20042007年172例肝功能异常原因待查的患者 肝脏组织病理学诊断 药物性肝炎46（26.7%） 非特异性炎症27例（15.7%） 慢性肝炎18例（10.5%） 自身免疫性肝病(18AIH、6PBC)（14.0%） 非酒精性脂肪肝11例（7.6%） 乙肝8例（4.7%） 其他病毒感染7例(4.1%) 有毒的药物才会损害肝脏 药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比 保肝药物可以防止药物性肝炎 药物可以损害肝脏，但并不严重 药物损害有“肝外表现” 药物的毒性作用是可以预测的 药物性肝损害一定出现在用药的当时 药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故 中、草药没有毒性作用 对药物性肝损害认识上的误区 1687起药物性肝病的药品分类 抗生素 371(21.99%） 解热镇热镇痛剂剂 200(11.86%) 消化病药药物 124(7.35%) 化疗药疗药 122(7.23%) 心血管用药药 109(6.46%) 精神科用药药 101(5.99%) 一般市售药药 97(5.75%) 中药药 80(4.74%) 激素制剂剂 78(4.62%) 抗过过敏剂剂 63( 3.73%) 抗凝药药 61(3.62%) 抗癌剂剂 48(2.85%) 神经科用药 30(1.78%) 维生素制剂 13(0.77%) 抗真菌剂 13(0.77%) 保健药 12(0.71%) 痛风用药 12(0.71%) 降血脂药 11(0.65%) 非治疗药 9(0.53%) 呼吸病用药 6(0.36%) 免疫抑制剂 6(0.36%) 泌尿生殖系用药 4(0.24%) 骨代谢改善药 2(0.12%) 其它 68(4.03%) n雷公藤 n昆明山海棠 n千里光 n苍耳子 n艾叶 n蓖麻子 n一叶秋 n油桐子 n黑面叶 n相思子 n望江南子 n野百合 n鱼藤 n合欢皮 n猪屎豆 n苦楝子 n苦楝皮 n贯众 n钩吻 n及己 n黄药子 n藤黄 n大风子 n常山 n薄荷 n棉花子 n喜树 n马桑叶 n冬青叶 n地榆 小柴胡汤 麻黄 大白屈菜 石蚕属植物 金不换 阔叶灌丛叶 鼠李糖 番泻叶 芫花 土荆芥 萱草根 丁香 天花粉 2000年版中国药典 常见有损害肝脏的部分植物药 一、肝脏化学物质处理 肝脏通过两相酶系对药物或化学物质 进行“处理” 为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处 理”？ 药物在肝内的代谢 药物 脂溶性 水溶性 第一相反应 P450，氧化、还原、水解 加入-OH、-COOH、-NH2、-SH 水溶性化合物 第二相反应 （结合反应） （氧化反应） 葡萄糖醛酸酶 硫酸、甲基、乙酰基、硫基 谷胱甘肽（GSH） 甘氨酸、谷氨酰胺 高水溶性化合物 胆汁排泄 原形 肾脏排泄 原形 分子量300 三相 转运蛋白 图16-1 与药物代谢有关的重要药物代谢酶所占比例图解 第1相酶：ADH：乙醇脱氢酶； ALDH：醛脱氢酶；CYP：细胞色素 P450；DPD：二氢嘧啶脱氢酶；E： 脂酶；EH：环氧化物水解酶；NQO1 ：黄递酶（辅酶I 8P 9H-醌还原酶） 第2相酶：COMT：儿茶酚胺邻位甲基转移酶； NAT:N-乙酰基转移酶； GST：谷胱甘肽-S-转移 酶；HMT：组胺甲基转移；STs：硫酸转移酶； TPMT：硫代嘌呤甲基转移酶；UGTs:尿核苷二磷 酸葡萄糖醛酸转移酶 1 1相酶相酶 2 2相酶相酶 NQO1NQO1 CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和 “ 线粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物 质 参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化 羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素 对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生 代谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等 1相药酶细胞色素P450(CYP450) CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程 CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物 影响P450活性的因素： 食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病 遗传因素 关于CYP450的遗传多态性 1相药酶细胞色素P450(CYP450) 二、药物性肝损害机制 不再使用了的“毒药” 如：锑剂等金属制剂 还必须使用的“毒药” 如：各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药” 如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥 无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市 直接毒性作用 药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒, 或者相反 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积 间接毒性作用（药酶相关） 特点： 不可预测性 仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象 与用药剂量和疗程无关 在实验动物模型上常无法复制 具有免疫异常的指征 可有肝外组织器官损害的表现 间接毒性作用（免疫毒性） 导致药物性肝损害的相关因素 药物本身的因素：有些药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地 引起肝脏损害。 个体因素：遗传性特异质体质或遗传因子的变异某些人对一些药物 的敏感性增加。 原发病疾病的影响：如结核病患者中HBsAg阳性的携带者在应用抗结 核药物治疗时发生肝损害的机率比无HBV感染者高3倍以上。 性别和年龄对药物性肝损害发生的影响。 疗程与剂量对药物性肝损害发生的影响 其它 三、药物性肝炎的诊断 诊断要素 患者发病前3个月使用过的药物，包括剂量、用药途径、持续 时间及同时使用的其他药物 原来有无肝病、有无病毒性肝炎及其他肝病 原发病是否可能累及肝脏 有无药物过敏史及过敏性疾病史 药物性肝病的诊断主要依据时间过程特点和临床诊断标准并 排除其他因素而确定，还应了解病人的职业和工作环境 临床表现 一.急性药物性肝病 急性肝炎型 临床表现类似急性病毒性肝炎。常见药物为异烟肼、苯妥 英钠、酮康唑、氟烷、对氨基乙酰酚等。 脂肪肝型 临床表现类似病毒性肝炎，病理特征为肝内急性脂肪沉积。 常见药物有四环素、门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、甲胺蝶呤等 急性淤胆型 临床特点为显著黄疸，胃肠道症状和肝酶升高、PT延长不 明显。 常见药物为蛋白同化激素、甾体类避孕药镇静药、解热镇痛药 混合型 临床上多有明显的黄疸和消化道症状。肝脏损害兼有肝细胞变 性坏死和不同程度的胆汁淤积。 药物种类与肝损程度 二.慢性药物性肝病 慢性肝炎 表现类似于自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、肝硬化。 慢性於胆 停用致病药之后黄疸持续6周以上，或因药物诱发急性肝炎而维 持生化异常已达1年临床表现有不同程度的黄疸。 脂肪肝 B、CT等影像学及病理检查提示脂肪肝。 肝血管病变 药物对肝血管的损害包括血窦、肝动脉和静脉。出现Budd- Chiari综合征、肝小静脉阻塞、肝紫绀病等不同类型肝血管 病的相应表现。 肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、GGT、ALP，其他 外周血嗜酸性粒细胞计数可升高 血清中非特异性抗体阳性 肝活组织检查：肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有 大量 嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断 关于药物激发试验 辅助检查 四、药物性肝炎的预防 能!-预防策略： 1.仔细询问药物过敏史； 2.选择性用药； 3.药物配伍艺术； 4.减少同时使用的药物的种类； 5.必要时应用保肝药。 能够预防吗？如何预防？ 有肝脏疾病者更容易发生药物性肝病： 药物吸收、分布、代谢、排泄均异常 业已用于治疗肝病的药物很多 中晚期肝病患者功能肝细胞减少 重型肝炎患者肝细胞所剩无几 致肝病因子影响药酶活性 酒精、自身免疫、病毒 一个不被重视的问题肝病基础 n CYP3A4 蛋白表达量 正常组组 11 5.671.52 HBV感染组组10 3.041.63 P 值值 0.003 HBV感染对人肝细胞色素P450 3A4 酶蛋白表达的影响 肝脏 细胞色素P450- 3A4 药物药物 可的松 阿霉素 雌二醇 吗叮晽 长春新碱 阿普唑伦 芬太尼 洛伐他汀 阿司咪唑 卡马西平 克拉红霉素 环孢霉素 环磷酰胺 .感染HBV 药物代谢缓慢药 物浓度超出 安 全范围 毒性 增加 抑制 HBV感染对人肝细胞色素P450 3A4 酶活性影响的临床意义 五、药物性肝炎的处理 处理原则 治疗 停用致病药物 特别注意的是化学结构相似的药物也属禁忌。 支持治疗 卧床休息 重型重症肝炎的综合治疗 使用药物原则 使用多作用机制的药物,使用作用机制明确的药物 根据药物损害机制选择药物 合并用药 预防用药 1.抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物； 2.抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用； 3.器官移植后使用抗排异药物； 4.长期使用降糖药； 5.长期使用治疗甲亢的药物; 6.有基础肝脏病史的患者 抗菌药？镇静安眠药？解热镇痛药？ 预防性使用“保肝”药的几个特殊情况 1.急性中毒时的透析治疗； 2.肝细胞保护药物： 膜稳定、消炎、抗凋亡、抗氧化、祛有毒物质 3.利胆、退黄药物； 4.保护和维持肝脏功能； 5.恰当使用糖皮质激素。 6.积极有效地治疗药物性重型肝炎; 7.特殊药物中毒的特殊治疗： 如异烟肼引起的肝炎可用较大剂量的维生素B6静点 。 具体措施 正确认识护肝的一些基本问题： 驱除致肝损害因素是首要 根据不同的肝损害机制选择不同的保肝药 根据不同的病期（病程）选择不同的保肝药 根据肝损害程度选择不同的保肝药 并不是用药种类越多越保险，或许相反 不要把降酶药与护肝药混为一谈 消除胆汁郁积也是护肝措施 对保肝、护肝的理解 降酶药的本质 通过清除外周血液中的转氨 酶使转氨酶指标恢复正常 没有修复肝细胞的功能 代表药物 联苯双脂 保肝药的本质 通过恢复肝脏功能来恢复血清 中肝功能指标 真正意义上的保肝 代表药物 甘草酸制剂 多烯磷脂酰胆碱 谷胱甘肽 思美泰 肝脏炎症是肝损伤的病理学基础 NADPH II NO ROS 启动 Caspase（8） LOX 前列腺素 白三烯 血栓素 溶血磷脂LPC 脂 质 神 经 酰 胺 NF-kB TNF/Fas SOD 药物、活性氧自 由基、胆酸、细 胞应激 丝裂原活化蛋白激酶 磷脂酶A2对细胞的破坏作用 1、胞膜溶解 2、炎症反应 3、细胞毒素 前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛； 血栓素A2可促进TNF和IL-1的合成； 白三烯B4能够增加单核细胞、巨噬细胞生成IL-1、IL-2、IFN的能力； 溶血磷脂LPC可以诱导产生TNF等多种促炎性细胞因子，巨噬细胞炎 性蛋白l（MIP-1）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）； 活性氧化物和一氧化氮导致细胞中毒，死亡。 cPLA2- 炎症级联瀑布效应的“阀门” 磷脂酶A2将损伤因素（活性氧化物，一氧化氮）、炎症细胞、 脂类物质、细胞因子等细胞有形成分和可溶分子物质联系起来 ，成为该体系中极其关键的活性酶。 在PLA2亚型中，cPLA2在激动剂（如细胞因子、内毒素）诱导 的花生四烯酸以及下游一系列炎性介质的释放中发挥主导作用 ，现在多数的研究者认为，cPLA2是调控这一过程的“阀门” 。 Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J2002，363：727-735. 级联瀑布效应放大炎症反应 磷脂酶A2水解膜磷脂 生成AA和LPC 进一步生成廿碳烷酸类物 cPLA2 AA，LPC TXA2，LTB4，PGs，PAS TNF，IL-1，MIP-1，MCP-1 更为及其重要的是，下游的因素可通过正反馈方式继续上调 cPLA2的表达，导致更多的炎性因子产生! 诱导促炎性细胞因 子和趋化因子生成 炎症反应细胞死亡 常用保肝药的作用点 甘草酸制剂 针对CPLA2，快速抗炎 还原性谷胱甘肽 参与中和活性氧化物、抗脂质过氧化损伤 多烯磷脂酰胆碱（易善复） 以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，修复细胞膜 NADPH II NO ROS 启动 Caspase（8） LOX 前列腺素 白三烯 血栓素 溶血磷脂LPC 脂 质 神 经 酰 胺 NF-kB TNF/Fas 正反馈 SOD 常见保肝药物在肝损炎症瀑布中的作用点 甘草酸制剂 易善复 谷胱甘肽 甘草酸制剂是学术界高度认可的保肝药物 甘草酸制剂的历史与现状 神农本草经记载，甘草根是常用的中药 ，可减低或缓解其他药物的偏性、毒性，具辅助 、协调、矫味作用。甘草根性平、味甘，具补脾 、润肺、解毒、调和诸药的功能。主治脾虚食少 ，胃、十二指肠溃疡、咳嗽、支气管炎。 认识甘草 甘草酸制剂概述 w甘草酸是甘草的主要药理成份 w由一分子甘草苦质酸和二分子葡萄 糖醛酸组成 w以18和18两种异构体形式存在 w甘草酸制剂具有多种药理作用 甘草酸保肝降酶作用机制 保护肝细胞膜：抑制磷脂酶A2的活性 抗炎作用： 选择性抑制与花生四烯酸发生级联反应的代谢酶(磷脂酶A2 和脂加氧酶)，抑制前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生 类固醇样作用：对肝脏内的类固醇激素代谢酶（5-还原酶）有强亲和力 抑制可的松和醛固酮在肝内的灭活， 免疫调节作用：甘草酸具有T细胞活化调节作用、干扰素诱发作用 NK细胞活化作用、胸腺外T淋巴细胞分化增强作用 抑制病毒增殖、灭活病毒作用 抗癌作用： 对病变过程中DNA损伤修复有明显的保护作用 18甘草酸和18 甘草酸存在多个手 性碳，但只有C18 位手性碳原子构型不 同，由此产生立体差 异性 18甘草酸（异甘 草酸） 18甘草酸 C18反式构型 C-18顺式构型 甘草酸同分异构体 甘草酸粗 提混合物 以体单铵 盐为主的混 合复方制剂 (强力宁) 18, 体 甘草酸二 铵 (甘利欣) 复方体 甘草酸 单铵制 剂 异甘草 酸镁 (甘美) 第一代 第二代 第三代 第四代 甘草酸制剂的研发是逐步升级的历程 (强力新C，美能) b体 常用的甘草酸制剂 强力宁 美能(甘草甜素) 强力新 甘利欣 天晴甘美 a体b体 单一 a体 通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美 天然甘草酸的手性差向异构 体镁盐，两种保肝成分的全 新组合 肝脏靶向性更高，作用更快 多重保肝机制 更有效地防治各类肝损伤 甘草酸家族最新一代天晴甘美 研究天晴甘美与复方甘草甜素在小鼠体内分布的研究 胡琴等 南京医科大学药理系 中国药房 20 睾丸 0406080 肺 脑 心 肝 胰 脾 胃 小肠 肾 肌肉 皮肤 脂肪 % 天晴甘美 美能 异甘草酸镁肝脏靶向性高 异甘草酸镁有效抑制磷脂酶异甘草酸镁有效抑制磷脂酶A A 2 2 mRNA mRNA的表达的表达 天晴甘美 双重抑制磷脂酶A2，阻断炎症进展 天晴甘美可升高 D-GalN引起急性肝损伤小鼠肝组织中SOD的含量 n=10 ，* p 8 000mg/kg 静注 LD50(小鼠) 588.8mg/kg 684.9mg/kg 体拥有更高的LD50，更加安全 天晴甘美与复方甘草酸苷治疗 ALT升高的慢性肝病疗效及安全性 Ref：异甘草酸镁注射液期临床研究总结 l目 的： 通过与复方甘草酸苷注射液（美能）对照，评价异甘草酸镁注 射液治疗ALT升高的慢性肝病的疗效及安全性。 l方 法： 多中心、随机、双盲、阳性药平行对照。 l病例选择： 年龄1865岁，有病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、 药物性肝损害、自身免疫性肝病等慢性肝病病史，患者血清 ALT介于正常值上限1.510倍之间。 l药物剂量： 试验组1：异甘草酸镁100mg/日 试验组2：异甘草酸镁150mg/日 对照组：复方甘草酸苷120mg/日 l疗效评估： 主要疗效指标：ALT 次要疗效指标：临床症状和总体疗效评估 l安全性指标： 血、尿常规，肝功能、肾功能、电解质、心电图 Ref：异甘草酸镁注射液期临床研究总结 天晴甘美与复方甘草酸苷治疗 ALT升高的慢性肝病疗效及安全性 天晴甘美显著改善肝功能，起效迅速 Ref：异甘草酸镁药效学试验资料 天晴甘美显著改善肝功能，起效快于复方甘草酸苷 Ref：异甘草酸镁药效学试验资料 天晴甘美显著改善肝功能，疗效高于复方甘草酸苷 Ref：异甘草酸镁药效学试验资料 天晴甘美不良反应少且轻微，安全性好 Ref：异甘草酸镁药效学试验资料 天晴甘美期临床研究 l研究时间： 2006年1月2007年2月 l参与单位： 北京地坛医院、解放军302医院、上海东方肝胆医院等40家。 l入选病例： 1069例，其中药物性肝损伤437例，慢乙肝肝损伤632例。 l研究设计： 开放、多中心、自身对照 l研究分组： 药物性肝损伤组：天晴甘美150mg，qd，用药2周 慢乙肝肝损伤组：天晴甘美100mg，qd，用药3周 天晴甘美显著改善慢性乙型肝炎患者的肝功能 天晴甘美显著改善慢性乙型肝炎患者的肝功能 安全性观察