糖尿病非胰岛素药物治疗课件

2型糖尿病 非胰岛素降糖药物治疗 本章内容 2型糖尿病的一线，二/三线非胰岛素降糖药物治疗 作用机制和临床疗效 注意事项和禁忌症 副作用 剂量 选择口服降糖药物治疗的基本原则 案例学习 2 糖尿病的非胰岛素治疗药物 DPP-4 抑制剂 西格列汀 沙格列汀 利格利汀 阿格列汀 维格列汀 肝脏 双胍类 二甲双胍 噻唑烷二酮类 吡格列酮 罗格列酮 脂肪 肌肉 磺脲类 格列本脲 格列吡嗪 格列齐特 格列喹酮 格列美脲 格列奈类 那格列奈 瑞格列奈 胰腺 GLP-1 受体激动剂 艾塞那肽 利拉鲁肽脑 a-葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇 肾脏 SGLT2 抑制剂* 3*中国尚未上市 胃肠道 中国2型糖尿病防治指南（2013版） 若血糖控制不达标（HbA1c7.0%）， 则进入下一步治疗 主要治疗路径 备选治疗路径 一线药物治疗二甲双胍-葡萄糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂 二线药物治疗 胰岛素促泌剂/ -葡萄糖苷酶抑制剂/ DPP-4 抑制剂/ 噻唑烷二酮类 三线药物治疗 基础胰岛素/ 每日1-2次预混胰岛素 胰岛素促泌剂/ -糖苷酶抑制剂/ DPP-4 抑制剂/ 噻唑烷二酮类/ GLP-1 受体激动剂 四线药物治疗 基础胰岛素+餐时胰岛素/ 每日3次预混胰岛素类似物 基础胰岛素/ 每日1-2次预混胰岛素 生活方式干预 4 中国2型糖尿病防治指南（2013版） 一线治疗药物 二甲双胍(首选) -葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素促泌剂 磺脲类 格列奈类 5 为什么二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗 ？ Kahn et al., NEJM 2006; 355:2427-2443 UKPDS Study Group, The Lancet 1998; 352:854-865 Currie et al. Diabetologia. 2009;52:17661777; Wahlqvist et al Parkinsonism Relat Disod April 2012 . 有效且治疗持久 已证实可降低心血管事件风险(UKPDS) 轻微降低体重，轻度改善血脂 多年的使用经验 花费少 联合用药时有效 可能降低癌症风险 可能降低帕金森病风险 6 二甲双胍 Blonde et al. The Endocrinologist 1996:6:431-438. Ong et al. Diabetes Care 29:2361-2364, 2006 二甲双胍临床应用专家共识 中国糖尿病杂志2014年22卷第8期 673-681 u作用机制 减少肝糖输出 增强外周组织对葡萄糖的利用 u适用于 2型糖尿病首选口服药物 降糖药物联合中的基本用药 适用于正常、超重及肥胖患者 HbA1c下降1.0-1.5% u副作用 胃肠道反应（低剂量起始） 与乳酸酸中毒发生风险间的关 系尚不确定 单独使用不增加低血糖风险 u慎用和禁忌症 肾病： o减量：eGFR60ml/min/1.73m2 o禁用：eGFR45ml/min/1.73m2 血清肌酐 女性120 mol/L 男性130 mol/L 肝病: o建议血清转氨酶超过3倍正常上限时应 避免使用 o血清转氨酶轻度升高的患者使用时应 密切监测肝功能 严重感染 暂时停用: o酒精摄入过多、代谢性酸中毒 o活动性心脏病或肺部疾病 o手术或使用碘化造影剂 可能降低维生素B12 水平 妊娠 7 二甲双胍的量效关系 UKPDS研究中超过四分之三的 研究对象接受了至少1700mg/ 日的二甲双胍治疗 努力争取个体化的HbA1c目标 （如 ：年轻患者、新诊断的患 者、无并发症的患者HbA1c控 制目标为6%） 与安慰剂相比，不增加低血糖 风险 Garber et al., Am J Med, 1997; Scarpello. Brit J Diab Vascular Disease 2001:28-36. -1.1 -1.7 -2.3 -4.3 -3.4 -1.0 0 5001000150020002500 空腹血糖变化(mmol/L) 二甲双胍剂量 (mg) -2.0 -3.0 -4.0 -5.0 8 慢性肾脏病患者(CKD)的二甲双胍剂量 eGFR 水平 (ml/min/1.73m2) CKD 分期处理 601 或 2无二甲双胍的肾脏禁忌症 每年监测肾功能 59453A二甲双胍酌情减量 每36 个月监测肾功能 44303B禁用二甲双胍 密切监测肾功能 180 mol/L 肝脏疾病：重度肝病（肝硬化） 炎症性肠病、肠梗阻 妊娠 中国2型糖尿病防治指南（2013版） 中华医学会糖尿病分会微血管并发症学组。中华糖尿病杂志。2014,6(11): 792-801 中国慢性疾病防治基层医生诊疗手册（糖尿病分册）2015年版 磺脲类胰岛素促泌剂 格列本脲,格列吡嗪,格列齐特,格列美脲,格列喹酮等 u作用机制 刺激胰腺分泌胰岛素而降低血糖水平 胰岛素分泌不足 体型偏瘦 HbA1c下降1.0-1.5% u副作用 体重增加 低血糖 u注意事项和禁忌症 肾脏疾病: 根据肾功能做剂量调整 o格列吡嗪，格列齐特，格列喹酮于CKD 1-3期患者中无需调整剂量 o格列本脲仅可用于CKD1-2期的患者 o格列美脲用于CKD3-4期的患者时应从小 剂量开始用药，透析患者禁用 严重肝脏疾病 妊娠 11 中国2型糖尿病防治指南（2013版） 糖尿病肾病防治专家共识（2014年版） u适用于2型糖尿病患者 合并以下情况： 非磺脲类胰岛素促泌剂 格列奈类：瑞格列奈、那格列奈、米格列奈钙片 u作用机制 主要通过刺激胰岛素早相分泌降低 餐后血糖 胰岛素分泌不足 体型偏瘦 HbA1c下降0.5-1.5% u副作用 低血糖 体重增加 发生风险较磺脲类药物轻 u注意事项和禁忌症 肾功能不全：GFR 30ml/min/1.73m2可以考虑减量 严重肝脏疾病 妊娠 12 中国2型糖尿病防治指南（2013版） 糖尿病肾病防治专家共识（2014年版） u适用于2型糖尿病患者 合并以下情况： 常用的优降糖（格列本脲），应该常用吗？ Gangji et al. Diab Care, 2007; 30:389-394. 至少1次低血糖风险率与其他胰岛素促泌剂相比，优降糖增加52%的至少1次低血糖风险 研究优降糖其他胰岛素促泌剂 RR（随机 ） RR（随机 ） 其他胰岛素促泌剂更多优降糖更多 13 磺脲类会导致细胞衰竭吗？它们会“ 使细胞耗竭”吗？ 是1 否2 不确定3 14 单药治疗3，6和9年后患者HbA1c 2.5倍正常值上限时禁用 oALT轻度升高时加强监测 心脏病：NYHA III或IV级禁用 严重骨质疏松或有骨折病史禁用 妊娠 19 u适用于2型糖尿病患者合 并以下情况： 噻唑烷二酮类的作用 过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 激动剂 肝脏 n 减少肝糖输出PPAR 激活基因表达 细胞信号 细胞内的细胞核 胰腺 n 改善细胞功能 脂肪组织 n 内脏脂肪转为皮下脂肪 n 降低FFA 水平 (降低 胰岛素抵抗) 肌肉 n 增加葡萄糖摄取与利用 血管 n 降低血压 n 减轻炎症 TZD 血脂变化 n 吡格列酮： 甘油三酯, HDL n 罗格列酮： LDL, HDL Simonson and Kendall Curr Opin Endocrinol Diabetes 2006; 13:162170.20 女性患者罗格列酮相关性骨折： ADOPT 研究结果 Kahn SE et al. Diabetes Care. 2008;31(5):845851. u1,840 例女性, 平均年龄 56 岁 u111 次上肢和下肢骨折 u12 个月内无差异 u备注： 男性骨折率无差异 ADOPT: 糖尿病结局进展研究（A Diabetes Outcome Progression Trial） 20 风险比 (95% Cl) 罗格列酮 vs. 二甲双胍 Metformin Rosiglitazone 1.81 (1.17, 2.80); p=0.0080 2.13 (1.30, 3.51); p=0.0029罗格列酮 vs. 格列苯脲 Glyburide 第一次骨折累积发生率(%) 时间 (年) 15 5 0 012345 21 吡格列酮与膀胱癌风险 Wei L et al. Br J Clin Pharm. 2012;75(1):254-259. 大型英国全科研究数据库研究（23,548吡格列酮患者和184,166未使用吡格列酮患者） ，提示吡格列酮不会显著增加膀胱癌风险。 吡格列酮不建议用于有膀胱癌史的患者。 单变量多变量 HR95%CIHR95%CI 所有GPRD实践 主成分分析 其他口服降糖药1.001.00 吡格列酮0.990.77, 1.271.160.83, 1.62 倾向匹配分析 其他口服降糖药1.001.00 吡格列酮1.070.71, 1.621.220.82, 1.84 22 二肽基肽酶-4 (DPP-4) 抑制剂 维格列汀,西格列汀,沙格列汀,利格利汀和阿格列汀 u作用机制： 选择性抑制DPP-4 升高 GLP-1 和GIP 水平23 倍 增强胰岛素分泌并减少胰高血糖素水平 DPP-4 His Ala Glu Gly ThrThrPheSerAsp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys GluPhe Ile Ala Trp LeuValLysGly Arg X DPP-4 抑制剂 餐后血糖高，HbA1c下降0.4-0.9% u副作用 单独使用不增加低血糖风险 对体重作用为中性或增加 u注意事项和禁忌症 肾病(除利格列汀外需要根据肾功调整剂量) 妊娠(B类) 23 u适用于2型糖尿病患者合并以下情况： Egan et al. NEJM 2014; 370:794-797. 肠促胰素药物的胰腺安全性 FDA和EMA的评估结果 FDA和EMA对胰岛素促泌剂的胰脏安全性数据 进行了评估。 FDA和EMA都认为某些文献和新闻中指出的肠 促胰素药物可能导致胰腺炎或胰腺癌的担忧与现 有证据矛盾。 24 CDS 推荐的三线治疗药物 -葡萄糖苷酶抑制剂 磺脲类 格列奈类 胰岛素促泌剂 噻唑烷二酮类 DPP-4 抑制剂 基础胰岛素或注射1 -2次预混胰岛素 GLP-1 激动剂 25 GLP-1 受体激动剂 作用机制 增强血糖依赖性的胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 延缓胃排空 抑制摄食中枢 适用于2型糖尿病合并以下情况 超重、肥胖 HbA1c下降0.8-1.0% 副作用 恶心(40% 的患者), 呕吐(13%) 和腹泻(13%) 单独使用不明显增加低血糖风险 注意事项和禁忌症 肾病: 肌酐清除率9%， 但无明显症状者可考虑起始两药联合 u联合用药原则：机制互补、有效降糖、减少副作用 *注意适应证批准 口服降糖药物用药指导 30 中国2型糖尿病防治指南（2013版） 中国2型糖尿病防治指南（2014年基层版） 逐步药物类别商品名 剂量/片（ mg） 剂量范围（ mg） 分服次数服药时间注意事项和禁忌症 双胍类二甲双胍 250, 500, 850 500-20002-3餐中或餐后 胃肠道反应 严重的肝/肾功能疾病 严重感染，妊娠 -葡萄糖苷酶 抑制剂 阿卡波糖50, 100100-3002-3餐时 （与第一口饭同时服） 严重的肝/肾功能疾病 炎症性肠病，妊娠 伏格列波糖0.20.2-0.92-3 米格列醇50100-3002-3 磺脲类 格列本脲2.52.5-151-3 餐前低血糖 严重的肝/肾功能疾病 格列吡嗪52.5-301-3 格列吡嗪控释片55-201 格列齐特8080-3201-2 格列齐特缓释片3030-1201 格列喹酮3030-1801-3 格列美脲1, 21-81 格列奈类 瑞格列奈0.5, 1, 21-162-3 餐前低血糖 严重的肝脏病，妊娠 那格列奈120120-3602-3 米格列奈1030-602-3 噻唑烷二酮类 罗格列酮44-81-2 与进餐无关心脏/肝脏疾病 充血性心力衰竭、骨质疏松 吡格列酮1515-451 DPP-4 抑制剂 西格列汀1001001 与进餐无关 患有严重肾功能疾病的患者 需减量（利格列汀除外） 沙格列汀551 维格列汀50502 利格利汀551 阿格列汀25251 一线 二线 案例学习： 杨先生 仓库工人，43岁，已婚 l糖尿病2年，无特殊不适主诉 诊断后体重进行性下降2kg 目前体重68 kg ， BMI 21.5 kg/m2 l合并疾病：高血压5年，血脂异常2年 无并发症，肝肾功能正常 l药物：二甲双胍 1,000 mg bid治疗1年; 辛伐他汀；赖诺普利 l生活方式：饮食规律且控制严格，偶尔喝啤酒 工作日中等体力活动，周末时散步 血糖监测1-2次/周 l血糖控制： HbA1c （6个月前）= 7.2% HbA1c （1周前）= 8.0% 31 杨先生的记录本 早餐午餐晚餐睡前 日期 夜间 血糖 餐前 血糖 药物 餐后 血糖 餐前 血糖 药物 餐后 血糖 餐前 血糖 药物 餐后 血糖 血 糖药物备注 周一7.1 周三12.4 周六7.3 周一6.5 周二11.3 根据患者记录本，您会选择添加哪个二线治疗药物？ -胰岛素促泌剂 -葡萄糖苷酶抑制剂 -DPP-4抑制剂 -TZD 32 2型糖尿病血糖控制目标 检测指标目标值 血糖a（mmol/L） 空腹4.47.0 非空腹10.0 HbA1c（%）7.0 注：a毛细血管血糖 中国2型糖尿病防治指南（2013版） 33 如何调整老杨的降糖方案？ 考虑添加二线治疗药物 选择何种药物？ 生活方式干预和二甲双胍（最大剂量）治疗，血糖仍不达标 二甲双胍 1000mg bid， 空腹和餐后血糖均升高，HbA1c 8.0% 34 中国2型糖尿病防治指南（2013版） 若血糖控制不达标（HbA1c7.0%）， 则进入下一步治疗 主要治疗路径 备选治疗路径 一线药物治疗二甲双胍-葡萄糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂 二线药物治疗 胰岛素促泌剂/ -葡萄糖苷酶抑制剂/ DPP-4抑制剂/ 噻唑烷二酮类 三线药物治疗 基础胰岛素/ 每日1-2次预混胰岛素 胰岛素促泌剂/ -糖苷酶抑制剂/ DPP-4抑制剂/ 噻唑烷二酮类/ GLP-1 受体激动剂 四线药物治疗 基础胰