肝肾综合征研究进展课件

肝肾综合征研究进展 内 容 l 发病机理的研究 l 临床表现 l 鉴别诊断 l 治 疗 严重肝病的患者，当其有大量腹水时，于 有效循环血容量不足等因素，可出现功能 性肾衰竭(Functionl Renal failure)， 又称为肝肾综合征（Hepatorenal Syndrome, HRS）。过去曾命名为肝性肾 病（Hepatic Nephropathy）。其特点为 ：自发性少尿或无尿、低尿钠、氮质血症 、稀释性低钠血症，但肾织组检查缺乏重 要的病理改变，尿常规一般正常，尿比重 正常或偏高。 l 发病机理的研究 l许多证据表明，HRS时肾功能衰竭是功 能性的。 l一组研究认为HRS病人的肾脏中已发生 了器质性病理变化，并与临床上功能恢复 延迟相关。 l HRS肾功能正常的理由： l尽管肾功能异常明显，病理方面的异常很 轻或与功能异常不符； l肾小管功能对钠的回吸收及浓缩功能完好 ； l将患者的肾脏移植给非肝病肾衰患者，移 植肾功能良好； l将HRS患者作肝移植，其功能性肾功能衰 竭征象可消失。 l HRS肾脏为器质性病损的理由 ： l但近年来的研究发现上述理论与客观上 不一致，上述肾移植后肾功能恢复往往是 延迟的及不完全的。 l有一组研究认为在这些病人的肾脏中已 发生了器质性病理变化，并与临床上功能 恢复延迟相关。 l在典型的HRS病人中可观察到终末期时 尿Na浓度增加并有类似肾小管坏死的组织 学变化。 l HRS的产生： l重型肝炎或肝硬化 肠系膜淤血、腹水形成 l在消化道出血、吐泻、利尿、外周动脉扩张剂使 用不当及多次放腹水等因素的作用 l使有效动脉血容量的减少 l肾血流（特别是肾皮质）灌注的减少 l肾缺血和肾小球滤过率（GFR）的降低。 lEpstein给有肾功能不同程度损害的肝硬 化患者作肾动脉造影发现肾脏近端弓形动 脉呈念珠状扭曲和瘤样扩张等。而死后造 影则此类变化完全消失。提示肾内血管在 患者生前曾出现痉挛。一些学者进一步研 究指出，HRS由于肾动脉血管痉挛引起肾 血流量及肾滤过率的显著减少，其机制较 复杂 。 引起HRS发生的物质： 内源性血管痉挛物质的激活：如肾 素-血管紧张素-醛固酮系统，抗利尿 激素，肾前列腺素，缓激肽系统等； 一种或多种有毒物质的毒性作用， 如内毒素。 HRS发病机制之一：肾素-血管紧 张素-醛固酮系统被激活： l肝硬化失代偿其病人无论是否有肝肾综合症 血浆肾素活性均升高，其原因有肾脏低灌注激活 肾素系统；肝实质受损肾素灭活下降，肾素作用 增加，引起肾入球小动脉痉挛。血浆肾素活性与 肾血流量及GFR负相关。 l一些研究发现HRS患者肝脏合成肾素基质减 少，导致血管紧张素的产生减少，从而降低了 肾输出动脉的紧张性及GRS。有人将血管紧张素 输注到HRS病人中引起肾血流量及GPS下降。 发现血管紧张素主要作用于肾小球输出动脉， 而HRS患者主要是输入动脉痉挛。 HRS机制之二：假性神经递质 去甲肾上腺素是周围自主神经的有效神 经递质，而在严重肝硬化时，一些羟化儿 茶酚胺物质如蟑胺、苯乙醇胺集聚，这些 假性神经递质聚集，取代脑及周围神经末 梢中正常神经递质传导，从而出现周围血 管短路，血流向一些非必须灌注部位，使 肾处于低灌注水平。 HRS发病机制之三-ADH抗利尿激素 在肝硬化腹水伴低血钠的HRS病人中， 非渗透性ADH的释放是常见的。给肝硬化 腹水的鼠注射ADH血管效应的特异对抗剂 ，使ADH过渡分泌并引起明显的低血压， 提示ADH可维持血压。ADH是一有力的血 管收缩剂，可引起各种不同血管的痉挛。 HRS发病机制之四-前列腺素、血栓素 水平变化 肾血流动力学稳定有赖于肾局部缩血管 的相对作用，研究表明肝肾综合症患者尿 中缩血管物质TXB2增加，而扩血管PGE2 减少，提示肾内局部血管活性物质失衡， 可能是诱发肝肾综合征的原因之一； HRS发病机制之五-肾的血管舒缓素（ kallikrein-kinin）激肽系统 血管舒缓素原是由肝脏产生，严重肝病时生成 减少，其可转化为血管舒缓素，它作用于激肽原 产生激肽。激肽是一强烈的血管活性多肽，其可 能参与肾血流动力学及Na+与水的排泄。Wong 等发现血管舒缓原浓度在肝硬化病人中是降低的 ，HRS病人中其浓度更低。 HRS病人血管舒缓 素的尿排出量则显著地低，这提示血管舒缓素- 激肽系统在严重肝衰竭时的枯竭可导致肾血管痉 挛、肾衰竭的发生。 HRS发病机制之六-内毒素机制 内毒素是肾血管有效的收缩物质，在慢 性肝硬化晚期，出现高内毒素血症。内毒 素血症既可加重肝脏损害，又可引起肾血 管尤其是入球小动脉强烈收缩，使肾内血 流再分布从而导致肾血流量及GFR下降。 临床表现 HRS临床表现可分为早、中、晚 三期： l 早期 氮质血症前期 l 中期 氮质血症期 l 晚期 肾功能衰竭期 HRS早期的临床表现 l1、 肝功能异常明显且有腹水； l2、 无氮质血症（BUN、Cr正常），血 钠低（125mmol）; l3、 尿量正常或减少，尿比重正常，尿钠 10mmol/L; l4、 对利尿剂反应差。 HRS中期的临床表现 l1、肝功衰竭，腹水难以控制； l2、进行性氮质血症（BUN、Cr升高）， 血钠125mmol/L； l3、少尿（400mL/d或无尿（ 100mL/d，尿比重正常或升高，尿钠 10mmol/L； l4、大剂量利尿剂可使尿量保持正常； l此期可持续数天至6周。 HRS晚期的临床表现 l1、中期（1）（2）（3）表现； l2、昏迷、血压下降； l3、大剂量利尿剂仍然少尿或无尿。 HRS的诊断 1996年国际腹水研究小组推荐了HRS的 定义及诊断标准。在诊断HRS时主要标准 必须存在，而附加标准并不是必须的，但 若存在可支持诊断。该标准还提议只有在 排除循环休克、进行性细菌感染、最近使 用肾脏毒性药物的情况下才可诊断HRS， 其目的是为了排除肾前性氮质血症和典型 的急性肾功能衰竭的可能。 HRS的诊断标准-主要标准 l慢性或急性肝病伴进行性肝功能衰竭及门脉高压； l GFR减少，血清肌酐量1.5mg/dL（130.6mol/L） 或24h肌酐清除率40mL/min者 l无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾毒性药 物的证据。无胃肠丢失（反复呕吐或剧烈腹泻）或肾性 体液丢失（外周水肿的腹水患者体重下降500g/d，持 续数日，外周水肿的患者体重减轻1000g/d） l停用利尿剂治疗或用等渗盐水1.5L静脉滴注作扩容治 疗，肾功能不能持续改善者血清肌酐降至 130.6mol/L（1.5mg/dL）以下或肌酐清除率增至 40mL/min以上。 l尿蛋白含量500mg/dL。 B超检查无梗阻性肾病或肾 实质病变的证据。 HRS的诊断-附加标准 l 每日尿量500mL。 l 尿钠浓度10mmol/L。 l 尿渗透压血清渗透压。 l 尿红细胞每高倍视野50个。 l 血清钠浓度130mmol/L。 鉴别诊断之一肾前性急性肾衰 l该病与HRS临床表现相似，但病因是由 于多种因素引起的循环血量减少，暂时性 肾功能不全，其血压下降明显，而予扩容 治疗，补足血容量后，氮质血症迅速纠正 。 鉴别诊断之二-急性肾功能衰竭 l多种原因引起的肾小管坏死，其表现为 明显蛋白尿，可见细胞管型，尿比重低而 固定（1.010），尿钠40mmol/L，尿Cr 20mmol/L，尿中肾小管坏死标志物 2微球蛋白明显增高，肾活检病理改变明 显。 鉴别诊断之三-肝硬化合并慢性肾功能衰竭 l乙肝病毒相关性肾炎：尿中以红细胞、白细胞 增加为主，蛋白少量。因HbeAgClC沉积引起膜 性肾小球肾炎。 l乙肝病毒相关性肾病：尿中以蛋白检出为主， 红细胞、白细胞少量。因HbsAgClC沉积引起膜 增殖性肾炎。 l因乙肝病毒抗原在原有的肾脏免疫复合物上非 特异性沉积，乙肝病毒直接感染肾细胞及乙肝病 毒诱发的自身免疫均可导致肾功能衰竭。 鉴别诊断之四-假性HRS 某些疾病可同时累及肝、肾，如结缔组 织病、代谢性疾病、感染、休克、中毒、 某些遗传病、肾癌肝转移等引起的肝肾功 能异常，均不诊断HRS。 治疗原则 l首先治疗肝病：各种能有效改善肝功能的治疗 措施，对于肝肾综合征的预防和治疗均有很大意 义。 l防治引起肾衰的诱因：主要防治上消化道出血 ，避免过量利尿、大量多次放腹水，预防感染， 慎用肾毒性药物如卡那霉素、庆大霉素，非类固 醇抗炎药如阿斯匹林、吲哚美辛、布洛芬，避免 用减低肾血流量的药物如去甲肾上腺素等。 治疗方法一-一般治疗 l包括卧床休息、营养及水分控制。肾病 病人分解代谢旺盛，应注意补充碳水化合 物（100g/d）及多种氨基酸等。水分控制 原则是量出为入。正常人每天不显性失水 700-800ml，内生水350ml。无尿病人每天 水分350-450ml，少尿病人每天补充水分： 尿量+大便量+350-450ml。 治疗方法二-扩容治疗 对低排高阻型患者，先予静注生理盐水使 中心静脉压达0.78-0.98kPa,此时肾小球滤 过率增加，出现利尿效果，应将容量维持 在此水平。也可用右旋糖酐、白蛋白、血 浆、全血或腹水浓缩后回输。应用血浆时 发现新鲜冰冻血浆明显优于库藏血浆。副 作用：诱发食道静脉破裂出血及肺水肿。 治疗方法三-改善肾血管，缓解肾血管痉挛-1 (1)茛菪类药654-2 拮抗乙酰胆碱、儿茶酚胺， 抑制TXA2合成，使肾血管扩张，3060mg/d加 入葡萄糖液静滴；如狂躁用东茛菪碱 0.30.9mg/d分次静注。 (2)多巴胺 使受体兴奋，肾血管扩张25g/（ kgmin），肾血流量增加，血浆肾素活性降低 ，但对肾小球滤过率、排尿量、尿钠排出量均无 显著改善，故其疗效尚不清楚；若增大剂量可使 受体兴奋，肾血管收缩20g/(kgmin)，副 作用增加 。 治疗方法三-改善肾血管，缓解肾血管痉挛-2 l(3)间羟胺 持续静滴间羟2001000U/min，使血 压较治疗前上升45.3kPa，可使肾血浆流量及肾 小球滤过率改善，尿量及尿钠排出量增加，因而 使心排血量降低，末梢阻力增加。适用于高排低 阻型功能性肾衰竭患者。 l(4)八肽加压素或苯赖加压素 可通过收缩脾脏 血管，而不收缩肾脏血管，因而可纠正血液分布 异常，改善肾功能。开始可使用小剂量， 0.001U/min，当动脉压上升0.7kPa时，可使肾血 流量及肾皮质血流量增加。一般认为可适用于低 血压的功能性肾衰竭患者。 治疗方法三-改善肾血管，缓解肾血管痉挛-3 l(5)PGE1 为强烈扩张血管药物，可解除肾管痉 挛，使肾血流量及肾小球滤过率增加尿钠排出量 增加。一般静滴从0.1g/（kgmin）开始，剂量 不宜过大，大于1g/（kgmin）则可使血压下降 。 l(6)钙通道阻滞剂 适用于进行性肝硬化，特别 是少尿性肾衰时。维拉帕米每次40mg，每日3次 口服，可迅速改善微循环，门脉压下降，显著减 少肝内分流，改善肝功能和肾功能。 治疗方法三-改善肾血管，缓解肾血管痉挛-4 l(7)呋塞米及氯苄唑胺 使PGI2合成增加，肾内 血流重新分配。但如呋塞米药量太大，刺激肾素 分泌，则可加重HRS。 l(8)酚妥拉明为受体阻滞剂，可使肾血管扩张 。异丙肾上腺素（受体兴奋剂）使肾血管扩张 。 l(9)通过抑制肾素分泌改善肾血流的药物 酚苄 明（即苯苄胺，肾上腺素能受体阻滞剂）、普萘 洛尔（受体阻滞剂）、卡托普利（血管紧张素I 转化酶抑制剂，25mg降低肾素60%）。 治疗方法四-肾上腺皮质激素 有报道应用肾上腺皮质激素治疗功能性 肾衰竭，获得疗效。此可能是皮质激素改 善了肝功能而使肾功能也得到改善。由于 病例较少，可在其他方法无效时试验性治 疗。 治疗方法五-腹水超滤静脉回输 每次腹水2000ml浓缩至300ml左右，每周 2次，3-4次为1疗程，是目前消除顽固性腹 水的有效手段之一。其作用环节是：补充 白蛋白、增加血浆胶体渗透压；增加有效 循环血量，增加肾血流量；消除体内过多 的钠和水分，因而腹内压力降低，有利于 门静脉和肾循环改善。 治疗方法六-透析疗法 l选择适当病例，早期应用血液透析或腹 膜透析，对纠正