肝豆状核变性_3课件

肝豆状核变性 （hepatolenticular degeneration,HLD) n又称Wilson病(WD)是1912年英国病理学家Wilsons 首先报道,1925年命名为HLD。是一常见染色体隐 性遗传病。 n是一种以不同程度的肝细胞损害、脑退行性 病变和 环为临床特征的常染色体隐性遗传的 铜代谢缺陷病,其生化特点是铜蓝蛋白合成不足和 胆道排铜减少。 病因 n发病机制不明。为遗传性铜代谢障碍的一先天性 疾。 n近年来,肝豆状核变性分子生物学研究取得了较大 进展, 目前已明确为一单基因遗传病,致病基 因为型7,定位于131421, D135155 与D135133两个微量DNA之间。基因突变类型繁 多,已有100多种基因突变类型被发现,其中欧洲人 主要以14号、18号外显子为高频突变点,而中国等 亚洲人主要以5号、8号外显子为高频突变点。 n肝豆状核变性为先天铜代谢异常性疾病。 由于铜代谢障碍,致使铜在组织器官内沉积, 又由于铜在广泛分布时具有选择性的亲和 作用,在脑组织中以豆状核沉积聚集最多,可 高达693g/g干脑重,而正常每千克脑重含铜 量仅93g,其结果导致脑组织非炎性变性和 坏死伴胶质细胞增生。 临床表现 nWD的起病年龄为625岁,以肝病首发者平 均11.4岁;以脑症状首发者平均18.9岁;以精神 症状首发者平均2025岁,极少数在4060 岁起病(晚发型)。 n起病可为急性、亚急性和慢性。的 发病形式通常分为急性和慢性两种,大多数 患者起病隐袭,缓慢加重,部分患者在外伤、 手术、严重感染等诱因下而致使病情急剧 加重。 主要表现 n1肝病征(肝大、脾大、肝硬化、肝功能异常); n2锥体外系病征(由基底节病变所致的肢体震颤、 流涎、构音困难、吞咽困难、肌强直); n3肾病征(肾小管重吸收障碍引起蛋白尿、高尿钙 、氨基酸尿或肾小管酸中毒); n4角膜K-F(环宽13mm),黄褐或黄绿色,为铜沉积于 角膜后弹力层所致)是WD的特征性症状; n5精神症状(情绪改变、行为异常、智力下降、妄 想、幻觉)。 肝脏表现 nWD的组织损害与沉积在组织中的铜含量呈 正相关,所以4岁以下儿童症状不明显, n一般肝病症状较神经症状早出现半年至一 年。 n临床表现类似爆发性肝炎,慢性活动性肝炎 及肝硬化等。 神经 n由于铜在大脑(尤其在基底节)沉积,极易出现 锥体外系症状,表现为上肢震颤,精细动作困 难,严重者影响进食,步态不稳,出现精神症状 表现。 n若基底节区广泛受损,其表现为流涎、口吃, 说话不清,智力减退,表情异常等,大多在出现 肝症数月或数年后才表现出来。 精神表现 n等有精神症状者占27%,精神症状类型为 认知障碍、情感障碍、意识障碍、个性改变和意 志行为障碍,提示认知障碍是最突出的精神 症状。 n目前对精神症状的发病机理尚不清楚,一般 认为与铜离子在脑内沉积量、沉积部位和对铜中 毒个体差异有关。 n本组90%的患者脑出现基底节低密度灶;而血 清铜水平、铜蓝蛋白及铜氧化酶等与无精神障碍 组比较,差异却无显著性。提示精神症状可 能与患者整体水平铜代谢关系不大,而与铜在基底 节积累导致基底节某些结构受损有关。 肾脏表现 n由于铜沉积在肾脏,WD病人的肾脏可肿大。 表现为肾性糖尿,氨基酸尿,高尿钙,高尿磷及 肾小管酸中毒。 n少数病人以血尿、浮肿等泌尿系统症状为 早期表现,1年后出现神经症状。 骨骼、肌肉表现 n骨肌型WD的病人无明显锥体外系或肝脏受累症状 ,而以骨骼和肌肉为主要受累器官,表现为关节痛、 畸形和肌无力等。 n有关骨关节异常的原因,有认为系铜沉积所致,但 对大体及光镜检查不正常的患者的骨骼 进行铜含量测定,却均在正常范围。由此说明, 的骨关节异常改变,并非完全由于铜直接沉积骨 骼所致。可能系骨代谢障碍所引起患者骨 关节异常。 n患者存在异常骨骼代谢,驱铜治疗同时辅以 补充钙剂、活性维生素等有助于骨代谢改善。 血液表现 nWD合并贫血者占48.8%,其中重度贫血者占 31.3%,失血性贫血41%,溶血性贫血12.8%及 营养性贫血。 皮肤 n由于铜长期在皮肤沉积以致WD患儿全身皮 肤黝黑,以双小腿伸侧明显; 眼表现 nK-F环是WD的特殊表现,常出现在神经系统 症状或肝硬化之前。 家族史 nWD的阳性家族史国内统计30%40%,不少 病例是通过阳性家族史而明确诊断的。 铜生化改变 n1低血清铜蓝蛋白(CP) n2低铜氧化酶活性; n3低血清铜; n4高尿铜; n5放射性铜在体内的动力学改变; n6高肝铜。 颅脑核磁 n颅脑平扫主要表现为基底节、脑干、小脑等部位对 称性长1、长2异常信号影,无明显占位及水肿效应,多 伴有脑萎缩改变,增强无强化表现。 n这是因为铜在脑血管周围的异常沉积,引起局部缺血、脑 组织水肿,导致神经细胞变性、减少,神经纤维脱髓鞘改变 ,胶质细胞增多,随着病变发展出现坏死、囊变。肝豆状核 变性为先天铜代谢异常性疾病。 n由于铜代谢障碍,致使铜在组织器官内沉积,又由于铜在广 泛分布时具有选择性的亲和作用,在脑组织中以豆状核沉 积聚集最多,可高达693g/g干脑重,而正常每千克脑重含 铜量仅93g,其结果导致脑组织非炎性变性和坏死伴胶质 细胞增生。 n肝豆状核变性的病变主要侵犯壳核,其次为 苍白球、尾状核,丘脑、脑干与齿状核,大脑 皮层也可受累。 n也有认为丘脑病灶是主要受累部位, n一组病变主要累及豆状核(30/30)、尾状核 (26/30),丘脑(17/30)、中脑(21/30)和桥脑 (17/30)。 n外源性驱铜治疗,可使局部铜离子排出,1缩短,信 号增高;2延长,信号亦增高。此时组织细胞修复 加速,可使原长1信号增高,却使原长2信号减低 。 n故驱铜治疗与组织细胞修复对1信号是协同作用 ,加速1恢复正常。但对2信号,是互为抵消的矛 盾作用即当局部排铜加速,组织细胞修复加速,临 床症状明显改善时,2信号表现与之不相平行。 此时应以1图像作为判断疗效的参考图像,而不 是2像。对图像的影响如前述的对2图像 的影响。 误诊分析 n国内报道的40%到50%的误诊率。为了提高 对本病的首诊确诊率,凡遇下列情况者应及 时进行角膜 环检查,必要时行系列的铜 代谢生化检查,以及时确诊后给予早期治疗, 改善本病的预后: n(1)不明原因的肝脾大、肝硬化、黄疸、食管静脉 曲张破裂出血; n(2)不明原因较长时间的以肢体震颤为主要表现的 锥体外系症状; n(3)讲话口齿不清、饮水呛咳、吞咽困难而无周围 性、对颅神经损害; n(4)精神症状合并肝病史或(及)肝病症状; n(5)不明原因反复发作的溶血性贫血; n(6)不明原因的血尿、肾小管功能不全或骨骼病变 。 n根据铜代谢及的病理生理研究,可分 为肝铜蓄积期、肝铜饱和释放期、潜伏期、脑症 状期、治疗后铜相对平衡期或终末期。 n肝铜蓄积期临床可无任何症状。随着肝铜的蓄积 患者进入肝铜饱和释放期,此期由于铜在肝细胞内 大量沉积导致肝细胞坏死,临床可出现黄疸、转氨 酶增高等类黄疸性肝炎或急性肝坏死症状。其后 患者再逐步进入脑症状期。 治疗 n肝豆状核变性()是少数几种可治性神 经遗传病之一 n驱铜治疗：促进体内铜排泄以及减少铜吸 收,建立体内铜代谢负平衡,这是目前最有效 的疗法。 锌制剂 n锌制剂作为一线治疗WD的药物,服用方便,价廉,药 源广,副作用小,主要为胃肠道反应,无致畸作用,可 长期服用,是轻度WD患者的起始和首选药。 n锌剂治疗WD的机制仍未阐明,有人认为口服锌剂 后能诱导肠粘膜细胞内金属疏蛋白(MT)的合成,后 者能结合过量铜离子;或认为锌剂能诱导肝内MT 合成,使肝细胞内沉积的铜转移到MT上。锌剂价 廉,毒性低,治疗WD有效,还可用于孕妇患者及伴有 肾衰竭的患者。 n锌剂的副作用可有恶心、呕吐、消化道出血、唇 周及四肢麻木感。 常用的锌剂 n硫酸锌片(或胶囊):成人,2001200mg/日,分三次服 用。成人量135600mg/d,分3次服,儿童患者酌减; 空腹服用可减少食物对锌吸收的干扰。 n醋酸锌:成人,25mg/次,4次/日,临睡前加服50mg。 n葡萄糖酸锌和甘草锌:极少有胃肠道副作用,排铜效 果和硫酸锌相当,更适合于长期治疗WD,常用量 :560mg/次,3次/日,饭后服。甘草锌69片/d,葡萄 糖酸锌912片/d,分3次服。 D-青霉胺(PCA) nD-青霉胺(PCA)：传统驱铜金属络合物，可络合铜 自尿排出。1956年就成功地用于治疗WD,具有尿 排铜量较高的优点,目前仍是国内外治疗重症WD 的首选药。 n成人开始量250mg/d,逐渐加量,轻症为1000mg/d,重 症15002000mg/d,分4次口服;小儿量20 30mg/(kgd),分34次口服。维持量成人700 1000mg/d;小儿500750mg/d。 n同时补充维生素B6(3050mg/日) n重症持续服药0.51年,症状改善后改为间歇 维持量。 n首次服药必须经青霉素皮试阴性后才用。 n饭前半小时及睡前服药较适宜。 n多数病例服药后最初几周症状无改善或恶 化,应继续用药,随着铜从体内大量排出,症状 逐渐改善。少数病例服药过敏,应立即停用, 以后再从小剂量开始。 小剂量PCA和大剂量硫酸锌联合 治疗 n近来采用和锌制剂联用,采用小剂量PCA和 大剂量硫酸锌联合治疗取得满意效果且降 低了PCA的毒副作用。但两者合用时口服间 隔时间2h以上。 n铜螯合剂和锌盐在治疗肝豆状核变性中的作用机 制具有互补性。铜螯合剂口服吸收后与体内蓄积 的铜结合,并随尿排泄,驱铜作用较强。 n锌盐是细胞内金属硫蛋白的强诱导剂,一方面通过 诱导肠粘膜细胞内的金属硫蛋白而阻止铜的吸收, 能达到铜的零平衡或负平衡;另一方面可诱导肝脏 等组织细胞内的金属硫蛋白的合成,通过金属硫蛋 白与离子铜结合,从而缓解了细胞内蓄积铜的毒性 。 n在理论上,锌盐和铜螯合剂联合治疗肝豆状核变性, 不仅能减少体内蓄积的铜,同时也能在较大程度上 提高组织对抗铜毒性的能力。 其他药物 n二巯基丙醇(BAL)、二巯基丁二钠(DMS)、 三乙撑四胺双盐酸盐(trien)、依地酸钙钠、 二巯丙磺酸(unithiol)。 n二巯基丁二酸钠(Na-DMS)及二巯基丁二酸 胶囊(DMSA)。 nNa-DMS是一种供静脉使用的金属解毒药 ,DMSA为口服胶囊。其驱铜作用迅速,副作 用较少。主要是胃肠道反应,过敏反应(发热 、药疹)及皮肤粘膜出血等。 nNa-DMS常用量:1.02.0g/日,用生理盐水配 成510%溶液,缓慢静滴;连用510日。 nDMSA口服胶囊常用量,成人4.0g/日,儿童 2.0g/日,分二次服用,4周为一疗程。 n二巯基丙磺酸钠(DMPS) 是新型有机驱铜 药,其疗效和青霉胺相当,副反应少,可肌注或 静脉给药。肌注,0.125g/次,2次/日,连用5日; 静脉注射:1g/日,溶于5%GS500ml溶液中缓慢 静滴,每日一次,4周为一疗程。 n三乙烯四甲胺(TETA) 系强金属络合剂,为 不能耐受青霉胺治疗的WD患者的专门药物 。副作用少,但价格贵。常用量:1.0g/次,2次/ 日,维持量:0.4g/次,3次/日。 还原性谷胱甘肽 n还原性谷胱甘肽作为巯基络合剂,与体内铜络合,促 进铜的排泄,参与体内铜蓝蛋白的合成,使血清游离 铜浓度降低,使沉积于脑基底节、肝、肾部位的铜 向血清中释放,结合态的铜经肝脏代谢,由毛细血管 -胆道-十二指肠从大便排出,达到排铜目的;另外,还 可保护肝脏,防止肝细胞变性,坏死。 n常用量:0.61.8g/日,6d为一疗程,间歇2d后,进行下 一个疗程,共810个疗程。若配合中药治疗,对腹 型,肝型,脑-内脏型患者,有效率可达80%以上。 中药类 n中药类主要有肝豆汤(片),由大黄、黄连,姜 黄,金钱草,泽泻,三七等组成。能促进胆汁及 尿、粪中铜的排泄,安全有效,可长期用于治 疗WD,副作用小,少数病例出现轻度恶心,呕 吐,腹泻等。 对症治疗 n肌强直可用安坦、美多巴等; n白细胞减少可用维生素B4、鲨肝醇、利血 生、碳酸锂等。 n护肝治疗； n改善脑功能药物。 饮食疗法 n避免进食含铜量高的食物,如蚕豆、豌豆、 坚果类、蕈类、软体动物、贝类、螺类、 虾蟹、动物的肝和血、巧克力、可可等。 n勿用铜制食具及用具。 n食物以高蛋白或高氨基酸、高糖、低脂类 为宜。 n患者，女，27岁，主因“言语不清10个 月，手抖4个月”以肝豆状核变性”收入院。 既往14年前曾患溶血性贫血。 n现病史：10个月前出现言语不清，舌头不灵 活，言语缓慢逐渐加重，4个月前吃饭时右 手抖，后左手也抖动，紧张时加重静止时 消失，2个月前出现行走左右摇晃，不能走 直线，1个月前出现口周发紧表情僵