糖尿病肾病的诊断与治疗（北京）ppt课件

糖尿病肾病的诊断与防治 解放军总医院内分泌科 全军内分泌专科中心 全军内分泌代谢病重点实验室 陆菊明 糖尿病肾病 毛细血管间肾小球硬化症 Kimmelstiel-Wilson综合征 （1936年首次报道8例） and Reduce Life Expectancy due to Cardio-Vascular Events By a Simple Screening for Microalbuminuria in People with Type 2 diabetes 2003 : Year of the Kidney for the IDF 糖尿病肾病包括: 一. 感染性病变 1. 肾盂肾炎 2. 肾乳头坏死 二、血管性病变 1. 大血管病变 （1）肾动脉硬化 （2）肾小动脉硬化 2. 微血管病变（肾小球硬化） （1）结节性硬化 （2）渗出性硬化 （3）弥漫性硬化 糖尿病肾病患病率和发病率 T1DM T2DM 微量白蛋白尿患病率 蛋白尿发发病率 蛋白尿患病率 累计计蛋白尿发发病率 诊诊断后病程（年） 3 5 10 15 20 25 10-25 % 0.5-3 %/年 15-20 % - 3.0 % 5.2 % 8.6 % 28.0 % 46.0 % 15-25 % 1-2 %/年 10-25 % 3.0 % - 6.0 % 10.0 % 28.0 % 56.0 % 糖尿病病程（年） 蛋白尿患病率（%） Type 2 Type 1 Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127 糖尿病病程与蛋白尿患病率 中国2型糖尿病高血压患者中微量白蛋 白尿的患病率 MicroAlbuminuria Prevalence Study (MAPS) in Hypertensive Typ2 Diabetic Patients in China- A Prevalence Study MAPS研究 目的： 了解亚洲2型糖尿病高血压患者白蛋白 尿和微量白蛋白尿的患病率 评估临床血压控制水平 记录相关的心血管危险因素,糖尿病控制 情况和并发症 Final results on 6801 patients 各国入选情况 白蛋白尿和微量白蛋白尿检测情况 -白蛋白 2046* (83.01%) - 微量白蛋白 989 (40.11%) +微量白蛋白 1057 (42.9%) Analysed Population: n=2466 + 白蛋白 419 (17%) From a baseline of 2466 patients that were screened with Nephur -7 95% CI) 42.9% 微量白蛋白尿 (41.9 - 43.9; 95% CI) 德安DEMAND 全球性2型糖尿病患者微量白蛋白尿 筛查项目 Prevalence of Albuminuria (China n=5143) 2型糖尿病中，尿白蛋白量为死亡的危险因子 Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5:126-134. 0. 0 0. 5 1. 0 510 诊断后年数 存活率 尿白蛋白浓度 (g/mL) 15 16-40 41-200 2018/11/2617 糖尿病肾病的严重性 1. 糖尿病肾病患病率高 在美国和欧洲, 糖尿病是ESRD最常见的单一原因 DM的患病率（尤其T2DM）不断增加 DM患者的寿命更长 DM伴ESRD者更多地接受正式的ESRD治疗 美国糖尿病肾病发病率在过去10年增加了150%, 新ESRD 病人中糖尿病肾病占40% 2. 糖尿病肾病治疗费用高 1997年糖尿病肾病伴ESRD的费用超过156亿美元, 糖尿病 肾病透析费用约为51000美元，比非DM高12000美元。 慢性肾衰的主要病因 70年代： 1. 慢性肾炎2. 慢性间质性肾炎 3. 糖尿病肾病4. 其它 90年代： 1. 糖尿病肾病(USA 40%)2. 高血压肾病(USA 33%) 3. 慢性肾炎(USA 约10%) 4. 慢性间质性肾炎 5. 缺血性肾病6. 其它：如囊性肾病 糖尿病肾病的危险因素 1.遗传 血管紧张素II 1型受体的染色体区 血管紧张素原基因 ACE I基因 钠/锂交换活性 钠/质子交换 2.血糖控制不良 3.血压控制不良 4.吸咽（T1DM, T2DM) （对血管内皮细胞有损伤作用） 病理生理改变 早期： 1. 肾脏体积增大约30% 2. 肾小球滤过率增高20%-40% 3. 肾血浆流量和滤过分数也大多增高 4. 控制不良时尿白蛋白排出增多 5. 患病2-5年后肾小球毛细血管基底膜增 6. 厚系膜区大量基底膜基质增加 晚期： 1.结节性肾小球硬化 （Kimmelstiel-Wilson) 结节呈圆形，椭圆形或锥形，直径为 20-200毫微米，内含透明物质，PAS染色阳 性，可累及数个肾小球。 2.渗出性肾小球硬化 （包囊内小滴） 由球蛋白，粘多糖和白蛋白等特质积 蓄在肾小球毛细血管外周，形成新月体， 同时也可积蓄在球囊内，使囊腔呈纺锤形 ，毛细管襻陷闭。 3.弥漫性肾小球硬化 一般较轻，但病变范围广泛，使血管 系膜以至整个肾小球基底膜增厚，电镜检 查可发现血管系膜中有基膜样物质可以与 结节性硬化同时存在。 临床表现 1. GFR增高 2. 确诊时已存在，并一直持续到出现蛋 白尿,GFR增高是肾小球滤过过度，可能加 速糖尿病肾病的发生和发展 3. 机制：血糖升高，酮体增多；CH，胰 高糖素，前列腺素水平增高；饮食中蛋白 质过高 2. 蛋白尿 为糖尿病肾病最重要的表现 早期为微量白蛋白尿 （ microalbuminuria),尿白蛋白排出量在20- 200ug/分钟（30-300mg/24h） 临床糖尿病肾病 尿白蛋白排出量 200ug/分钟（300mg/24h） 787例正常的UAE结果 中度数为 5.20 ug/min 范围 1.13-87.1 ug/min 28 ug/分 70 ug/分 15 ug/分 55 8 15 8 64 7 29 14 2 7 2 5 3 7 0 12 微量白蛋白尿可作为糖尿病肾病的危险预测因子 高蛋白 摄入 肾小球滤过率 增加 肾血浆流量 增加 肾脏体积重量 增加 蛋白尿 肾单位丢失 高蛋白直接导致肾脏损伤 GFR-loss ml/min/year per 1,73 m Peterson, Ann Intern Med (1995) 123: 754 -10 -8 -6 -4 -2 0 蛋白尿 3g 蛋白尿升高肾功能恶化 微量白蛋白尿是心血管死亡事件的强有 力的预测因子 心血管死亡事件的5年风险预测: 吸烟 2.8 2型糖尿病3.7 冠心病3.6 微量白蛋白尿 3.3 3. 肾病综合征 约占10%，尿蛋白3g/24h，血清蛋白 降低，浮肿，预后差，二年生存率50%左右 。 4. 高血压 是晚期表现，但在早期就出现升高趋 势，高血压可加速肾病的发展。 5. 肾功能衰竭 出现蛋白尿后GFR呈进行性下降，每月 下降1ml/分钟。 年轻患者多死于尿毒症，老年患者多 死于冠心病。 一旦出现临床蛋白尿，绝大多数 患者的肾功能逐渐减退，最终出现肾 功能不全。而在肾衰进展过程中，尿 蛋白排泄量并不减少，与肾病综合征 同时存在，患者常合并贫血、营养不 良，内科治疗非常困难。 6.其它表现 糖尿病视网膜病变（95%以上） 神经病变（外周神经和植物神经） 心血管病变 坏疽 诊 断 主要依据蛋白尿，除外其它原因：泌尿 系感染，DKA，心力衰竭，肾小球肾炎，肾动 脉硬化。 肾穿刺活检，必要时。 T1DM，T2DM 有区别。 糖尿病肾病不同阶段的主要特点 阶阶段主 要 特 点发发生时间时间 一期 二期 三期 四期 五期 早期肾肾肥厚功能过过高 无症状期，尿白蛋白排出正常，但存在肾肾小球病变变（如 基底膜增厚） 肾肾病危险阶险阶 段，特点是持续续性并不断增加尿白蛋白排出 （微量白蛋白尿），但无临临床蛋白尿 伴有临临床蛋白尿的糖尿病肾肾病 末期肾肾衰 确诊时诊时 患糖尿病数年后 ，持续续数十年 典型者在患糖尿 病7年以上 典型的在糖尿病 后15-18年 典型的在患糖尿 病后26年以上 不考虑糖尿病肾病的现象 无白蛋白尿 糖尿病病程200 300 200 300 糖尿病肾病 : 预防 治疗 发发病机制治疗疗人类类的疗疗效 高血糖 高血压压 肾肾小球高滤过滤过 脂质质/胆固醇 AGEs 氧化应应激 蛋白激酶C TGF 醛醛糖还还原酶/山梨醇 GH/IGF-1 严严格控制血糖 降压药压药 ACEI, ARB 低蛋白饮饮食 降脂药药 氨基胍 抗氧化剂剂（如VitE） PKC抑制剂剂 TGF 抗体？ PKC抑制剂剂 醛醛糖还还原酶抑制剂剂 （如Tolrestat） 无明确治疗疗 已证证明 已证证明 已证证明 重要的辅辅助治疗疗 正在试验试验 正在试验试验 尚不清楚 尚不清楚 有疑问问 不清楚 糖尿病肾病的预防与治疗 糖尿病肾病的降血糖治疗 DCCT前的研究 1. Malmo Study（瑞典） T1DM 强化组 56例 肾病 32%（18/56） 常规组 104例 肾病 56%（58/106） 2. Pirart Study 随访 2795例 结果：血糖越高，糖尿病肾病发生率越高 3. Steno Studies(丹麦） T1DM 30例，分常规和CSII组 CSII组：GFR恢复正常， 尿白蛋白排出率不增加 4. Kroc Study T1DM 70例，均有视网膜病变 强化组（CSII）：HbA1c，血糖接近正常 尿UAE4816ug/分 常规组：尿UAE不变 5. Aarhus Study（丹麦） T1DM ：CSII治疗后GFR降至正常 13818116 15ml/分 尿白蛋白排出量不变 6. Dallas Study CSII组（30例） 尿UAE排出不增加 毛细血管基底膜厚度减轻 视网膜病变发展慢 常规组（24例） HbA1c增高，尿白蛋白增加 Kumamoto Study 研究对象：非肥胖T2DM，110例 102完成6年研究 设计类似于DCCT 胰岛素强化组与常规组 结果： 强化组组常规组规组 HbA1c(%) FBS(mg/dl) 视视网膜病变变 激光治疗疗 肾肾病 7.1 126 69% 40% 70% 9.4 221 DCCT 结果 HbA1c(%)MBG(mg/dL)FBG(mg/dL) 强化组组 常规组规组 7.2 9.1 155 230 126 164 强化组组与常规组规组 相比病变进变进 展危险险度 糖尿病视视网膜病变变 激光治疗疗 微量白蛋白尿（40mg/日） 临临床蛋白尿（300mg/日） 糖尿病神经经病变变 70.3% 56% 60 54% 64% 结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DM微血管和神经并发症的发 生和进展。 EDIC结论： 青少年早期强化治疗期间得到 的益处，可以持续到研究结束后至 少4年， 早期良好血糖控制有后续作用。 UKPDS控制血糖研究: 强化控制血糖组：FBS 110mg/dl 常规组：饮食控制，如果有症状或FBS270mg/dL， 加降糖药物 结果 强化组 常规组 HbA1c 7.0% 7.9% FBS 7.3 9.0mmol/L UKPDS UKPDS结果:控制血糖 强化治疗组 总总的糖尿病相关终终点 心肌梗塞 微血管病变终变终 点 白内障摘除 视视网膜病变进变进 展 微量白蛋白尿 12% 16% 25% 24% 21% 33% UKPDS UKPDS强化组与常规组比较 微血管病变变 激光治疗疗 微量白蛋白尿 血清肌酐酐增加1倍 25% 29% 24%（at 9 year） 33% (at 12 year) 30% (at 15 year) 60% (at 9 year) 74% (at 12 year) UKPDS 以上资料清楚地表明： 1. 良好的控制血糖能有效地预防 糖尿病肾病的发生和发展 2. 糖尿病治疗需要强化控制血糖 UKPDS 三项研究强化组血糖，HbA1c结果 HbA1c FBS MBS DCCT 7.2 7.0 8.6 UKPDS 7.0 7.3 Kumamoto 7.1 7.0 8.7 成人糖尿病控制血糖的标准 血糖（mmol/L）HbA1c(%) 餐前餐后血糖 峰值值 睡前 DCCT（ 1993） ADA（2003 ） 3.9-6.7 5.0-7.2 7.0 10 7.5 2型糖尿病的血糖控制标准 (亚太地区2002) 1. 血浆葡萄糖 2根据各国各地区人群的正常范围来定 3老年糖尿病病人应控制在：空腹血糖7.8，餐后血糖11.1mmol/L 4妊娠糖尿病餐后2小时血糖应控制在6.7mmolL以下 Type 2 Diabetes Practical Targets and Treatment -Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group Fourth edition (2005,10 Bangkok) Table 2： Recommended targets for glycemic control HbA1c(% ) FPG/pre- prandial PG 2-hour post- prandial PG Target for most patients 6.5*4.4-6.1mmol/L (80-110mg/dl) 4.4-8.0mmol/L (80-145mg/dl) *Value applies to a DCCT-aligned assay Treatment goals and strategies must be tailored to the patient, with consideration given to individual risk factors Table 6： targets for control and thresholds for intervention parametertarget HbA1c6.5%* BP130/80mmHg Total cholesterol4.5mmol/L(174mg/dl) LDL- cholesterol2.5mmol/L(97mg/dl) HDL-cholesterol1.0mmol/L(39mg/dl) triglycerides1.5mmol/L(133mg/dl) Urinary albumin: creatinine2.5mg/mmol(22mg/g)-men 3.5mg/mmol(31mg/g)-women Exercise150min/week *value applies to a DCCT-aligned assay 糖尿病肾病的降血压治疗 糖尿病伴高血压的治疗： SBPDBP 目标标 先作行为为治疗疗 （至多3个月） 行为为治疗疗+药药物 50% 主要指标：尿总蛋白，尿白蛋白下降 血管紧张素II受体阻滞剂（ARB） 主要拮抗AT-II的AT1受体 AT1的主要病理生理作用： 交感神经兴奋，血管收缩 促进Ald分泌，钠潴留 ACEI和ARB联合治疗 非DM肾脏病变ACEI与ARB联用的临床试验 病 人设设 计计治疗时间疗时间结结 果 非DM CRD （n=11） IgA肾肾病 （n=8） CRD （n=60） CRD （n=108） 观观 察 观观 察 随机交叉 随机交叉 缬缬沙坦 缬缬沙坦+苯那普 利 ACEI 12W 联联用 4W 氯氯沙坦50mg12W 联联用4W ACEI或ARB剂剂量加倍 4W ACEI 3月,联联用3月 5周 （联联用4周） MAP6mmHg 尿蛋白30% 各组组血压压相似 ACEI尿蛋白39% ARB尿蛋白 27% 联联用尿蛋白73% 剂剂量加倍，无进进一步 益处处 联联用BP6/3mmHg 联联用尿蛋白更多 联联用血压压下降更多 联联用尿蛋白下降更多 AECI和ARB联合治疗糖尿病肾病的临床试验 病人设计设计治疗时间疗时间结结 果 T2DM(n=199) MAU+HT T1DM已用 ACEI(n=21) T1DM已用 ACEI(n=18) CRD伴蛋白尿 (n=16,12DM) 前瞻随机，单单用或联联 合坎地沙坦16mg/d 赖诺赖诺 普利20g/d 随机交叉加依贝贝沙坦 300mg/日 随机交叉 加坎地沙坦8mg/d 随机交叉赖诺赖诺 普利 40mg/d土氯氯沙坦 50mg/d 12周单单用 12周单单用或联联 用 2月 2月 3月（赖诺赖诺 普利 ） 1月联联用/安慰剂剂 BP，尿白蛋白 联联用组组更明显显 BP8/5mmHg 尿白蛋白37% SBP10mmHg 尿白蛋白25% BP与尿蛋白与联联用组组无差 别别 但联联用组组尿TGF-1 1. BMJ 2000; 321: 1440 2. Am Soc Nephrol 2001; 12: 148A 3. Diabetes Care 2002; 25: 95 4. Kidney Int 2001; 59: 2282. 5. Am J Kidney Dis 2002: 39: 486 一项ACEI和ARB联合治疗 设 计：双盲、随机 研究对象：18例T2DM 有高血压、伴肾病，均用ACEI 分 组：原用降压药+安慰剂 原用降压药+坎地沙坦(8mg/日） 随 访：2个月 结 果：加坎地沙坦后 UAE25%(17641334mg/日） （P=0.036） 收缩压10mmHg（148138） （P=0.045） 结 论：RAS的双重阻断能降低T2DM伴肾病患 者的UAE和血压 Rossing et al. Diabetes Care 2002; 25: 95 多种药物联用（综合强化治疗） 一组病人联用 ACEI、ARB、利尿剂，非二氢吡啶类钙 拮抗剂和他汀类，结合血糖强化治疗。 结果病情缓解：尿蛋白减少、GFR速 度3mg/dl)时需用袢利尿剂，轻度排钠利尿可提高ACEI及ARB的降 压疗效，但必须注意勿导致脱水。 ACEI和或ARB可用到最大推荐剂量。若此基础治疗不能使 血压达标，则应再配伍下列降压药物：钙通道阻滞剂（CCB），包括 双氢吡啶类或非双氢吡啶类CCB；如仍效差，心率快者加受体阻断 剂或及受体阻断剂，心率慢者改非双氢吡啶类CCB为双氢吡啶类 CCB；如降压还不满意，最后加受体阻断剂 Steno-2 研究 试验设计 开放性对照平行试验，有160例有微量白蛋白尿的2型白人 糖尿病患者参与 患者随机分组，接受全科医师的常规治疗或Steno糖尿病中 心的强化治疗 常规治疗组 强化治疗组 终点事件检查 微血管病变大血管病变 4 年8 年 80 80 160 强化治疗组的干预措施 饮食干预：脂肪摄入量小于总热量的30；饱和脂肪 酸小于总热量的10 运动干预：30分钟轻中度运动，每周5次 鼓励患者及家属戒烟 所有患者使用相当于50mg bid开博通剂量的ACEI或相 当于50mg bid 络沙坦剂量的ARB 所有患者使用阿司匹林（除非有禁忌证） 当HbA1c6.5%, 使用口服药 当口服药使用至极量而HbA1c7.0%，开始使用胰岛 素 第8年生化危险因素 糖化血红蛋白 (分别为9.0和 7.9%) 收缩压 (分别为146和 131 mm Hg) 舒张压 (分别为78和 73 mm Hg) 总胆固醇 (分别为5.6和 4.1 mmol/l) LDL-Ch (分别为3.3和 2.1 mmol/l) 甘油三酯 (分别为3.0和 1.7 mmol/l) 尿白蛋白 (分别为126和 26 mg/24h) STENO-2 * Composite endpoint = CV death and amputation (with either therapy), and relative risk for organ damage (with intensive therapy) Primary composite endpoint* (%) Follow-up (months) 60 50 40 30 20 10 0 P = 0.007 01224364860728496 Conventional treatment Intensive treatment Gaede P et al. N Engl J Med 2003; 348: 38393. 80 80 72 78 70 74716663615919 134144505963 Intensive Conventional Number at risk P=0.007 微血管并发症 肾病 视网膜病变 自主神经病变 周围神经病变 比数比 0.39 0.42 0.37 1.09 强化治疗较好常规治疗较好 8年累计发病率 蛋白摄入限制 T1DM临床肾病随机研究显示，限制蛋白质 (0.6-0.8g/kg/天)和磷（500-1000mg/天） 摄入能延缓GFR下降速率、降低血压、稳定 肾功能。 目前无T2DM限制蛋白摄入的研究 Zeller K,et al.NEJM,1991,324:78 饮食治疗对DMNP的影响（1） 35例DMNP的基线值 低蛋白组组（ n=20）* 对对照组组（n=15） 年龄龄（岁岁） 病程（年） GFR（ml/秒/1.73M2） 24h尿蛋白（mg） 332 21.01.7 0.7720.080 3144417 352 22.41.7 0.8130.118 4266715 * 低蛋白组：蛋白摄入量0.6g/kg/d,磷500-1000mg/d，钠2g/d 对照组：蛋白摄入量1g/kg/d，磷1000mg/d Zeller k, et al. NE JM 1991, 324: 78 35例DMNP饮食治疗后的结果（XSE） 低蛋白组组（n=20 ） 对对照组组 （n=15） P 平均随访时间访时间 （月） Ccr改变变（ml/秒/月) GFR改变变（ml/秒/月） 尿蛋白排出率 3月时时 随访访末 37.1 3.1 -0.0055 0.0020 -0.0043 0.0017 760mg/