糖尿病视网膜病变_1课件

解放军总医院眼科 解放军眼科中心 张卯年 糖尿病视网膜神经元损伤 与视网膜神经保护 光学性盲：白内障 角膜病 屈光不正 神经性盲：糖尿病视网膜病变 视网膜色素变性 老年黄斑变性 青光眼 可 治 愈 盲 不可避免盲 可预防盲 糖尿病视网膜病变 ？ 微血管病变神经病变 糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变 细胞凋亡是糖尿病视网膜微血管病变和神经元病变 的细胞病理学基础 动物实验表明：在无临床可见的视网膜微血管病变 时视网膜血管细胞和视网膜节细胞层出现了细胞凋 亡标记物的高表达（半胱氨酸蛋白酶-3 Caspase 3 ） 糖尿病发展到一定阶段时，所有视网膜神经元均会 产生凋亡 预防、阻止乃至逆转细胞凋亡的过程是防治早期DR 的关键 糖尿病视网膜病变 文献资料: 对68例124只眼未见糖尿病视网膜病变患 者进行了有关亚临床生物学信息研究 -FFA检查 结果： 64.52% （80只眼）出现了异常荧光形态： 微血管瘤样高荧光（36.25%） 毛细血管扩张（12.5%） 窗样缺损和色素上皮功能失代偿等 糖尿病视网膜病变 - 微血管病变 视网膜微血管病变 l微动脉瘤-周细胞丢失 l渗漏- 内皮细胞损害 l非灌注-毛细血管闭塞 l新生血管 糖尿病视网膜病变 ？ 神经元损害胶质细胞损害 视网膜神经病变 早期靠检查判断 看不到 糖尿病视网膜病变 - 神经元病变 视网膜神经元病变 l神经元损害： 感光细胞 I 双极细胞 II 神经节细胞 III 水平细胞 - 视觉修饰 无长突细胞 - 视觉修饰 l胶质细胞损害： 小胶质细胞 星形胶质细胞 Muller细胞 纵向传导的神经介质-谷氨酸 横向修饰的神经介质-甘氨酸和氨基丁 酸 视网膜神经元损害的检查 高血糖 耗竭视网膜 营养相关因子 激活异常的 糖代谢途径 激活小胶质细胞 损伤Muller细胞 活性氧生成增加 激活PARP 分泌炎症介质 谷氨酸生成增加 神经元 损伤 ERG-OPs a波变化 视野 暗适应 下降 色觉异常 对比敏感度对比敏感度 Hyperglycemi a (高血糖) Polyol pathway (多元醇途径) Glucose Sorbitol Fructose (葡萄糖) (山梨醇) (果糖) GSH（还原型谷胱甘肽） Hexosamine pathway (己糖胺途径) GAPDH UDP-N-acetylglucosamine (甘油醛-3-磷酸脱氢酶) (UDP-N乙酰葡萄糖胺) Glycosylation of transcription factors （转录因子糖基化） Methyglyoxal(丙酮醛) AGE pathway (糖基化终产物途径) Methyglyoxal(丙酮醛)AGEs(糖基化终产物) Macromolecule damage, ROS, NF-B (大分子损伤) (活性氧) (核转录因子) PKC pathway (蛋白激酶C途径) DAG (二脂酰甘油)PKC (蛋白激酶C) Regulate VEGF, IGF-1, TGF- (调节血管内皮细胞生长因子、胰岛素样 生长因子1、转化生长因子) NF-B (核转录因子) SOD,GSH, antioxid defense enzymes (抗氧化酶) ROS,GSS H (活性氧， 氧化型谷胱 甘肽) Oxidative stress (氧化应激) NF-B (核转录因子) ROS,inflammtory mediators (活性氧，炎性介质) Neovascularization(新生血管化) Vascular permeability(血管渗透性) VEGF (血管内皮 细胞生长因子) IGF-1 （胰岛素 样生长因子1） Mitochondrial dysfunction(线粒体功能障碍) ROS,DNA damage,memb permeab,swelling Cytochrome c release,Bax translocation (活性氧,DNA损伤,膜渗透性,肿胀, 细胞色素C释放,Bax易位) MnSOD, GSH, defense enzymes (锰超氧化物岐化酶,还原型谷胱甘肽, 抗氧化酶) Caspases (半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶) Apoptosis (凋亡) Retinopathy (视网膜病变) 动物实验研究： 糖尿病早期视网膜神经细胞的凋亡 正常组 DM 4W DM 8WDM 12W 动物实验研究： 糖尿病早期视觉电生理变化 微血管病变之前已出现视网膜功能变化 功能ERG b波、OPs波、a波改变 暗适应能力下降 色觉异常、对比敏感度下降 病理神经元凋亡、胶质细胞激活 大鼠大鼠 photphotERG ERG 变化变化 Ops O2Ops O2波波 photphot- - ERG bERG b波波 波幅值下降潜伏期延长 临床研究 - 孙堂胜 黄天纳 纳入标准： 无可见糖尿病视网膜微血管病变 眼底荧光血管造影正常 屈光+-3D，矫正视力1.0以上 133人 （264眼）对比敏感度，色觉， mERG检测， 相对应年龄组做对照 对比敏感度变化 糖尿病组与对照组视觉对比敏感度各频 率无论在远距离还是近距离均存在显著 性差异 （P0.03） 同一频率在远、近距离之间皆存在极显 著的差别（P0.00） 不同年龄组CS值的差异集中体现在高 频区，而不同病程组之间的差异几乎是 全频段的 糖尿病组与对照组各频率异常CS值比较 （眼/% ） 高频 中频 低频 全频 糖尿病组：78/61.9 34/27.0 61/48.4 28/22.2 对照组： 17/20.6 13/15.9 15/18. 36/7.3 CS值与年龄和病程呈负相关 糖尿病组不同病程对应CS值异常情况 病程 总例数 CS异常数 百分比 5年 31 5 16.13% 6-10年 27 9 33.33% 11年 14 8 57.14% 对比敏感度变化 近距离及远距离与对照组比差异显著 P0.03 在高频段更加明显 在同一频率远、近距离间两组也有显著差异P0.001 张卯年，58岁 李XX，男，56岁, 糖尿病14年 张XX，男，56岁，糖尿病3年 朱XX，女，49岁, 糖尿病8年 色觉变化 糖尿病组与对照组在红、绿、蓝色觉的错误 得分及其平方根之间均存在极显著性差异 （P 0.005） 其中红色觉损害最为显著而蓝色觉最为轻微 色觉损害主要与糖尿病患者年龄和病程相关 总蛋白和空腹血糖分别与蓝色觉和绿色觉损 害有相关性 色觉变化 TES-TES-色觉障碍程度色觉障碍程度: : 1616分为分为优异优异辨色力辨色力 1616100100分为分为中等中等辨色力辨色力 100100分为分为异常异常辨色力辨色力 张卯年- 错误得分12分 糖网患者 - 错误得分96分 张XX，男，56岁，糖尿病3年 错误得分 120分 100100分为分为异常异常辨色力辨色力 错误得分 108分 100100分为分为异常异常辨色力辨色力 侯XX，女，51岁, 糖尿病10年 mfERG结果 一阶响应的P1波反应密度是诊 断早期DR的敏感指标 NDR一阶响应的P1波反应密度明 显低于正常组（P0.05），N1 波反应密度到晚期出现异常 NDR- 环6P1波反应密度明显低 于正常组（P0.01），具有显 著性差异 N2波前沿和P2波前沿对于早期 的DR诊断都属于较敏感指标， 但N2波前沿较之P2波前沿更具 有特征性。 mfERGmfERG 糖尿病与正常人比较糖尿病与正常人比较 二阶波描记阵列一阶波描记阵列 6个环的N1、P1波振幅、潜伏期 P1潜伏期 N1潜伏期 N1振幅 N1潜伏期 P1P1波反应密度明显低于正波反应密度明显低于正 常组（常组（P0.01P0.01） N1N1波反应密度到晚期出现波反应密度到晚期出现 异常异常 糖尿病视网膜神经损伤-监测 五年以上的糖尿病患者，眼底 、视力正常 建议检测以下项目： l对比敏感度 l色觉 lERG, 或 mERG l视野 l必要时FFA检查 糖尿病视网膜神经保护-策略 阻止神经细胞凋亡： uEPO -已应用与临床 u提高Cu/ZnSOD MnSOD的活性 线粒体ROS清除 u减少caspase-3的激活 A hypothesis: can erythropoietin administration affect the severity of retinopathy in diabetic patients with renal failure? Am J Med Sci. 2007 Oct;334(4):260-4 Diskin CJ, Stokes TJ, Dansby LM, Radcliff L, Carter TB. Intravitreal Injection of Erythropoietin Protects both Retinal Vascular and Neuronal Cells in Early Diabetes IOVS, February 2008, Vol. 49, No. 2 Jingfa Zhang,1,2,3 Yalan Wu,1,2 糖尿病视网膜神经保护-策略 补充与视网膜损伤相关的神经营养因子 ： uBDNF、NGF、CNTF、IGF- I或神经营养 蛋白（NT-3、NT-4及NT-5） u牛磺酸 (二氨基乙磺酸)：是视网膜再生和 发育必需的营养因子 糖尿病视网膜神经保护-策略 调节视网膜氧化应激状态，增强视网膜 的抗氧化能力： u抑制多元醇通路-醛糖还原酶（AR）抑制 剂 u抑制糖基化终末产物(AGEs)-氨基胍 ，多 佐胺 u直接提供自由基的清除剂超氧化物歧化酶 SOD或过氧化氢酶 糖尿病视网膜神经保护-策略 降低视网膜中谷氨酸的含量，抑制谷氨 酸的神经毒性： u过氧化体增殖物激活受体-(PPAR-)激动剂 u谷氨酸盐受体拮抗剂NM DA ND曲格列酮 u大麻二酚 u促红细胞生成素 - EPO 糖尿病视网膜神经保护-策略 抑制和调节小胶质细胞和免疫细胞 的活性: u水杨酸盐类药物 如阿司匹林、柳氮磺吡啶等阻断核转录因 子-kB 的活性达到调节炎症蛋白的作用 u米诺霉素 视网膜神经保护 研究趋势 通过病毒、脂质体、或基因枪直接转染，在 DNA水平形成细胞内源性DNA转录，使细胞 稳定地表达该基因，逆转神经细胞损伤，有 可能成为视网膜神经保护研究的主要模式 研究细胞“准凋亡”的发生时间，寻找抑制细 胞凋亡的“靶向”药物是临床应用上的一个难 题 （早期糖尿病视网膜病变的神经损伤有多种机制参于, 神经保护 治疗应从多