烟草依赖治疗进展课件

世界卫生组织烟草或健康合作中心中国 中华医学会呼吸病学分会烟草或健康学组 2009国家级医学继续教育项目“临床戒烟干预”全国巡讲 烟草依赖治疗进展 国家级医学继续教育项目 控烟中三类关键人群 医生/医务人员 教师 政府官员 医生首当其冲 国家级医学继续教育项目 三次全国吸烟流行病学调查 中国医务工作者吸烟率高 年份 198419962002 总吸烟率 33.9%37.6%35.8% 男性吸烟率61%66.9%66.0% 男性医务人员吸烟率60.0%56.8% 国家级医学继续教育项目 中国男医生吸烟率居高不下 国家级医学继续教育项目 烟草依赖是一种慢性尼古丁成瘾性疾病 1.2007年版中国临床戒烟指南（试行本） 2. Clinical descriptions and diagnostic guidelines. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders World Health Organization.P3, 26, 65 3. Centers for Disease Control and Prevention. The health consequences of smoking: nicotine addiction; a report of the surgeon general. US Department of Health and Human Services.1988 1,2,3 烟草依赖表现为对烟草产生了生理和心理的依赖，具有成瘾的 所有特征 1998年WHO将其作为一种疾病列入国际疾病分类 (ICD-10,F17.2) F：国际疾病分类编码，“精神和行为障碍”类别 成瘾定义：对某一物质或行为的习惯性心理和生理依赖，超出了个体的主动控制 国家级医学继续教育项目 尼古丁成瘾是吸烟难戒断的根本原因1,2,3,4 1. Wise RA. Drug-activation of brain reward pathways. Drug and Alcohol Dependence. 1998;51:13-22. 2. Mansvelder HD, McGehee DS. Long-Term Potentiation of Excitatory Inputs to Brain Reward Areas by Nicotine. Neuron. 2000;27:349-357 3. Jarvis MJ. Why People Smoke. British Medical Journal. 2004; 328: 277-279. 4. Picciotto. MR, Zoli.M, Changeux. JP. Use of knock-out mice to determine the molecular basis for the actions of nicotine. Nicotine and Tobacco Research. 1999, 1: S121- S125 当尼古丁浓度降低到一定水平 时，吸烟者无法继续体验愉悦 感，从而引起对尼古丁的渴求 国家级医学继续教育项目 尼古丁作用于中枢神经系统的机制 4 2 22 4 42 Nicotinic Receptor 1. 尼古丁在中枢神经主要与位于中脑腹侧被盖区(VTA)的包含尼古 丁乙酰胆碱受体的42亚单位结合 2. 尼古丁在VTA与42受体结合, 在伏隔核(nAcc) 产生多巴胺， 后者与奖赏有关 nAcc= Nucleus Accumbens. Adapted from Picciotto et al. Nicotine Tob Res. 1999;1:S121-S125. 国家级医学继续教育项目 戒断综合征 生理及心理的共同作用，增加了戒烟的难度 1. 2007年版中国临床戒烟指南（试行本） 2. American Cancer Society. Guide to Quitting Smoking. 2006 1,2 坐立不安或急燥 (10周) 戒断综合征 焦虑 (可能随着戒烟 加重或减轻) 烦躁或抑郁情绪 (13,000 9,000 1.74 (1.482.05) 1.44 (1.241.67) 个人咨询询2 vs最小行为干预176,0001.56 (1.321.84) 小组组咨询询3 Vs自助 Vs无干预 16 7 4,000 815 2.04 (1.602.60) 2.17 (1.373.45) 主动电话动电话 咨询询4 Vs较少的强化干预13 16,0001.56 (1.381.77) 自助5 Vs无干预 1113,0001.24 (1.071.45) *至少干预后6个月进行戒烟评估。 1. Lancaster T, Stead LF. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD000165. 2. Lancaster T, Stead LF. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD001292. 3. Stead LF, Lancaster T. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(4): CD001007. 4. Stead LF et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(4):CD002850. 5. Lancaster T, Stead LF. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD001118. 国家级医学继续教育项目 J Chin Med Assoc 2007 耳针针戒烟的随机对对照临临床试试 验验 表1.耳针治疗组和对照组的试验对象数据* 耳针治疗组对照组 男性/女性 平均年龄（岁） 教育程度（初中/高中/大学） 职业（白领/蓝领/商人/退休人员/无业） 开始吸烟的平均年龄（岁） 平均烟龄 平均每天吸烟量（根） 以前戒烟情况（是/否） 尼古丁成瘾平均分 呼出二氧化碳平均浓度（ppm) *数据表示为平均值标准偏差或数 国家级医学继续教育项目 Cochrane 评价（ 2006年）: 没有一致的证据表明针疚疗法对于戒烟有效。 需要更多的研究。 J Chin Med Assoc 2007 治疗结束后（n=118) 戒烟的试验对象 随访结束后（n=69） 戒烟的试验对象 耳针治疗组 对照组 8周耳针治疗结束与随访结束时（停止治疗后6个月），耳针治疗组与对照组的治疗结果比较 耳针针戒烟的随机对对照临临床试试 验验 国家级医学继续教育项目 烟草依赖的药物治疗 尼古丁乙酰胆碱受体 部分激动剂2 l 酒石酸伐尼克兰片(畅沛 TM) 1. Stead L, Lancaster T. Nicotine replacement therapy for smoking cessation: Cochrane systematic review.Int J Epidemiol. 2005;34:1001-1003. 2. Henningfield JE, Fant RV, Buchhalter AR, et al. Pharmacotherapy for Nicotine Dependence. CA Cancer J Clin. 2005;55:281-299. 3. Jorenby D E, Taylor Hays J, Rigotti N A, et al. Efficacy of Varenicline, an alpha4beta2 Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonist, vs Placebo or Sustained-Release Bupropion for Smoking Cessation: A Randomized Controlled Trial. The Journal of the American Medical Association 2006; 296:56-63 4. Gonzales D, Rennard SI, Nides M, et al. Varenicline, an alpha4beta2 Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonist, vs Sustained-Release Bupropion and Placebo for Smoking Cessation: A Randomized Controlled Trial. The Journal of the American Medical Association 2006; 296:47-55 尼古丁替代疗法(NRT)1,2 长效1,2 贴片 短效1,2 咀嚼制剂 吸入剂 鼻喷雾 舌下含片 抗抑郁药物2 -盐酸安非他酮 -去甲替林 国家级医学继续教育项目 NRT的作用原理 首先，替代卷烟中的尼古丁，控制戒断 症状，使患者逐渐放弃吸烟。 接下来，当不用NRT患者的烟瘾可以控 制时，逐渐停止使用所有的尼古丁。 尼古丁替代疗疗法（NRT） 国家级医学继续教育项目 不同剂剂型的NRT 尼古丁透皮贴片 16 h 贴片， 5mg, 10mg, 15mg 24 h 贴片， 7mg, 14mg, 21mg 尼古丁口香糖 2mg, 4mg 尼古丁舌下含片 2mg,4mg 尼古丁吸入剂和烟嘴 10mg 尼古丁鼻喷雾剂, 一次0.5 mg 尼古丁含片 1, 2mg 和 4mg 国家级医学继续教育项目 NRT 使用12个月后 不同剂剂型的功效差异 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 （综合） NRT 口香糖贴剂鼻喷雾剂吸入剂 舌下含片 OR和95%CI（与对照相比12个月后的戒断率） 1.58 1.43 1.66 2.02 1.9 2 Stead et al, The Cochrane Library, 2008. 国家级医学继续教育项目 吸烟与NRT的血浆浆尼古丁浓浓度对对比 尼古丁浓度增加 (ng/mL) 分钟 510 15 20 25 30 0 2 4 6 8 10 12 14 0 吸烟 口香糖 (4 mg) 口香糖 (2 mg) 吸入剂 鼻喷雾剂 贴剂 Balfour DJ 72:51-81. 国家级医学继续教育项目 NRT的优优点和缺点 优点 有效 安全 选择多 缺点 起效慢 如果另一选择是吸烟，NRT就没有禁忌症! 国家级医学继续教育项目 盐盐酸安非他酮缓释酮缓释 片 (Zyban) 原先是一种抗抑郁药，后来发现它对于戒烟有效。1 有两种潜在的作用机制: 抑制多巴胺和去甲肾上腺素2,3的重吸收 竞争性抑制32 和42 尼古丁乙酰胆碱受体4,5 1.Package Insert. bupropion SR hydrocloride Zyban. GlaxoSmithKline; 2. Henningfield JE et al. CA Cancer J Clin. 2005;55:281-299; 3. Foulds J et al. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9:39-53; 4. Slemmer JE et al. J Pharmacol Exp Ther. 2000;295:321-327; 5. Roddy E. Br Med J. 2004;328:509-511. 国家级医学继续教育项目 盐盐酸安非他酮缓释酮缓释 片的给药剂给药剂 量 l 起始剂量为150mg，晨起服药 l 到第7天，剂量增加至150mg BID l 连续治疗79周 国家级医学继续教育项目 *P0.001，与单独使用安慰剂和贴片比较。 1.Jorenby DE et al. N Engl J Med. 1999;340:685-691; 2. Talwar A et al. Med Clin North Am. 2004;88:1517-1534. 尼古丁替代疗疗法和盐盐酸安非他酮酮 缓释缓释 片的戒烟效果比较较 1 5.6 9.8 18.4* 22.5* 0 10 20 30 40 50 1年持续戒断率 ( 2-52周) 安慰剂 (n=160) 尼古丁贴片(n=244) 盐酸安非他酮缓释片 (n=244) 盐酸安非他酮缓释片+ 贴片 (n=245) 戒断率 (%) 国家级医学继续教育项目 盐盐酸安非他酮缓释酮缓释 片的禁忌症 l过敏症 l有癫痫病史或癫痫（发作）阈值低的患者 l有饮食紊乱史的患者 l曾经/正在服用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）的患者 l严重肝硬化患者 l双向情感障碍患者 *盐酸安非他酮与许多常用药发生相互作用，其中包括一些抗抑 郁病药、1c型抗心律失常药和安定药。 国家级医学继续教育项目 盐盐酸安非他酮缓释酮缓释 片 优点 可口服 用药方便 比值比/优势比为2.10 ( 95%CI, 1,62-2,73). 延缓体重增加 缺点 会发生药物相互作用 失眠和口干 国家级医学继续教育项目 酒石酸伐尼克兰 尼古丁乙酰胆碱受体部分激动剂 尼古丁类物质 伐尼克兰 国家级医学继续教育项目 伐尼克兰的作用机制 1.Coe JW et al. Presented at the 11th Annual Meeting and 7th European Conference of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. 2005. 2. Picciotto MR et al. Nicotine Tob Res. 1999 与中脑腹侧背盖区42尼古丁乙酰胆碱受体 结合可以导致多巴胺释放 伐尼克兰是一种高选择性42 受体部分激动剂， 具有激动剂和拮抗剂双重活性。可缓解对尼古丁 的渴望与戒断症状,并可阻断尼古丁与受体的结 合，减少伏隔核(nAcc) 释放多巴胺，从而降低 吸烟的奖赏效应。 尼古丁 伐尼克兰 国家级医学继续教育项目 全新的双重作用机制戒烟药物 1. Jarvis MJ. Why People Smoke. British Medical Journal. 2004;328;277-279 2. Coe JW et al. Presented at the 11th Annual Meeting and 7th European Conference of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. 2005 1,2 伐尼克兰是42尼古丁乙酰胆碱受体的部分激动剂 激动作用： 与42 尼古丁乙酰胆碱受体高亲和力的结合， 对其产生部分激动作用，刺激多巴胺的释放 缓解对尼古丁的渴求与戒断症状 拮抗作用： 阻断尼古丁与尼古丁乙酰胆碱受体的结合 减少吸烟的快感，降低对吸烟的期待，避免再度 吸烟的机会 国家级医学继续教育项目 毒理研究 遗传毒性： 伐尼克兰Ames试验、哺乳动物CHO/HGPRT试验、人淋巴细胞染 色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 与大鼠ig伐尼克兰15mg/kg/d（根据AUC，与大鼠分别相当 于人最大剂量1mg BID 剂量的67 倍和36 倍）时未见生育力损害 和致畸作用。但可见子代大鼠生育力低，听觉惊吓反应增强。 3mg/kg/d剂量组未见改变。 致癌性 小鼠经口给予伐尼克兰剂量达20 mg/kg/天（根据AUC， 约为人最 大推荐剂量的47 倍）连续2 年，未见肿瘤发生率增加。 国家级医学继续教育项目 伐尼克兰的药代动力学特点1 主要经肾脏排泄，通过肾小球滤过及肾小管有机阳离子转运蛋白OCT2主动分泌 半衰期约为24h 代谢率很低，92%以原形药物经尿排出 不经肝脏代谢，可用于肝功能损伤的患者 分布于脑和全身各组织 血浆蛋白结合率低(20%) ，且与年龄和肾功能无关 Vd约为415L。在动物，可通过胎盘并出现与乳汁 口服3-4小时后达到血浆峰浓度，4天内达到稳态血药浓度 系统生物利用度高 不受食物和给药时间的影响 吸收 分布 生物 转化 排泄 1 畅沛TM中国药品说明书 国家级医学继续教育项目 期临床研究提示：伐尼克兰减少吸烟数量 国家级医学继续教育项目 期临床试验伐尼克兰的持续戒烟率 21/125 (17%) 51/125 (41%) 36/125 (29%) 27/125 (22%) Treatment No Treatment 国家级医学继续教育项目 Weeks 4-7 31 41 12 41 37 12 45 51 10071007 Weeks 9-12 14 * * * * * * Responder % 1002 1BID 1QD Pbo 1BID 0.5BID Pbo 6 weeks 6 weeks 12 weeks Acute Treatment Quit Rates - Studies 1002, 1007, 1016 1BID 0.5BID Pbo 12周治疗的戒烟率明显高于6周治疗的戒烟率 国家级医学继续教育项目 双盲治疗阶疗阶 段 非药药物治疗疗的随访访期 伐尼克兰兰 1 mg BID 安慰剂剂 筛选筛选 随机分组组 52 首要研究终终点: CO检测证实 的9-12周4周持续戒 断率 次要研究终终点: CO检测证实 的9-52周持续续戒 断率 9周 0 目标标戒烟日 1 n 在吸烟者每次随访时，均依据美国公共卫生署2000年版戒烟指南进行10分钟 内的简单戒烟心理干预3 1. Gonzales D et al. JAMA. 2006;296:47-55. 2. Jorenby DE et al. JAMA. 2006;296:56-63. 3. Fiore MC et al. U.S. DHHS, U.S. Public Health Service, 2000. 12 安非他酮缓释剂酮缓释剂 150 mg BID 畅畅沛 (伐尼克兰兰)期临临床有效性研 究 国家级医学继续教育项目 畅畅沛 (伐尼克兰兰)期临临床有效性研 究 主要研究终点 在治疗第9-12周，与安非他酮缓释剂及安慰剂比较伐尼克兰 服用12周的戒烟疗效 次要研究终点 在治疗12周后随访至52周期间，比较伐尼克兰与安非他酮缓 释剂及安慰剂的戒烟疗效 与安慰剂相比，伐尼克兰对吸烟渴求的抑制作用 获得伐尼克兰治疗12周的安全性数据 1. Gonzales D et al. JAMA. 2006;296:47-55. 2. Jorenby DE et al. JAMA. 2006;296:56-63. 国家级医学继续教育项目 OR VAR vs. Pbo 3.91 P 0.0001 VAR vs. BUP 1.96 P 0.0001 VAR 1 mg bid (n = 344) 44.4% BUP 150 mg bid (n = 342) 29.5% Pbo (n = 341) 17.7% 30 0 10 20 40 50 60 持续戒烟率(%) 研究1 VAR = 伐尼克兰, Pbo =安慰剂, BUP =盐酸安非他酮缓释片; OR = 比值比 1. Champix Summary of Product Characteristics. Pfizer Ltd, Sandwich, UK. 2006. 28.6服用伐尼克兰（1mg bid）的患者报告出现恶心。恶心导致的 停药率约为2.7，严重程度通常为轻至中度。 912周持续续戒烟率（CA）1 30 0 10 20 40 50 60 VAR 1 mg bid (n = 352) 44.0% BUP 150 mg bid (n = 329) 30.0% Pbo (n = 344) 17.7% OR VAR vs. Pbo 3.85 P 0.0001 VAR vs. BUP 1.89 P 0.0001 研究 2 持续戒烟率(%) 国家级医学继续教育项目 952周持续续戒断率综综合分 析 OR (95% CI) VAR 与 PBO 2.82 (2.06-3.86; P0.0001) VAR 与 BUP 1.56 (1.19-2.06; P0.0013) BUP 与 PBO 1.80 (1.29-2.51; P0.0004) 0 10 20 30 40 伐尼克兰 1 mg bid (n=692) 22.5% 盐酸安非他酮缓释片 150 mg bid (n=669) 15.7% 安慰剂 (n=684) 9.4% 持续戒断率 (%) VAR=伐尼克兰, BUP=盐酸安非他酮缓释片, PBO=安慰剂 Gonzales DH et al. Society for Research Nicotine and Tobacco Paper sessions, PA9 -2, 2006. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 持续戒断率 (%) 周 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 VAR BUP PBO 国家级医学继续教育项目 食欲增加 失眠 坐立不安 负面情绪 吸烟渴求降低 心理奖赏 吸烟愉悦感 与安慰剂剂相比，伐尼克兰显兰显 著降低对对尼古 丁的渴求、戒断症状和强化作用1,2 与安慰剂相比评分显著降低；与安慰剂相比评分显著增加 吸烟冲动 (MNWS) 研究 2研究1研究 2 研究 1 盐酸安非他酮缓释片 伐尼克兰 戒断症状 强化作用 尼古丁渴求 1.Jorenby DE et al. JAMA. 2006;296:56-63. 2.Gonzales D et al. JAMA. 2006;296:47-55. 国家级医学继续教育项目 伐尼克兰与NRT的比较 H-J Aubin,A Bobak,et al.Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation: results from a randomised openlabel trial. Downloaded from on 8 February 2008 国家级医学继续教育项目 试验设计 该试验为多中心、随机、开放标签、观察期共52周的 研究，在比利时、荷兰、法国、英国、美国展开。 试验比较了12周的伐尼克兰标准治疗方案和10周的尼 古丁贴剂标准治疗方案的戒烟效果。 治疗后随访期 治疗后 随访期 基线 (Rand ) W1* (TQD) W2 W3 W4 W5 W6W7 W8 W9 W10W11 W12W52 开始滴定 0.5 mg QD*3d 0.5 mgBID*4d 开始 1mg BID 开始 21mg QD 无贴片开始 14mg QD 尼古丁贴片10周治疗 伐尼克兰12周治疗 无贴片开始 7mg QD *W=week 周; TQD =Target Quit Date目标戒烟日; Rand=Randomization随机 治疗期 伐尼克兰治疗 1mg, BID, 12周 尼古丁贴片治疗 21mg/日逐减7mg/日, 10周 随访 治疗结束后至52周 国家级医学继续教育项目 研究终点 主要研究终点：开放设计比较伐尼克兰标 准12周戒烟治疗和NRT透皮贴剂标准10周 戒烟治疗的最后4周持续戒烟率。 次要观察终点 52周的持续戒烟率 安全性 H-J Aubin,A Bobak,et al.Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation: results from a randomised openlabel trial. Downloaded from on 8 February 2008 国家级医学继续教育项目 0 10 20 30 40 50 60 70 80 伐尼克兰 (n/N = 210/378) NRT (n/N = 160/379) 持续戒烟率 (%) OR = 1.76 (95% CI = 1.31, 2.36) p0.001 55.6 42.2 0 10 20 30 40 50 60 70 80 伐尼克兰 (n/N = 210/376) NRT (n/N = 160/370) 持续戒烟率 (%) OR = 1.70 (95% CI = 1.26, 2.28) p0.001 43.2 55.9 伐尼克兰治疗 9-12周和NRT治疗 8-11周的四周持续戒烟率 伐尼克兰组最后4周的戒烟率 明显优于NRT组 H-J Aubin,A Bobak,et al.Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation: results from a randomised openlabel trial. Downloaded from on 8 February 2008 初始分析人群 (所有随机并治疗的患者*) 所有随机的患者 * 至少服过一剂实验药物的参与者 OR = Odds ratio 优势比或比值比; CI = Confidence intervals 可信区间 NRT：尼古丁替代疗法；持续戒烟率(CQR)：在治疗期间的某一阶段，持续不吸烟的 受试者比例。 国家级医学继续教育项目 H-J Aubin,A Bobak,et al.Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation: results from a randomised openlabel trial. Downloaded from on 8 February 2008 伐尼克兰治疗 9-52周和NRT治疗 8-52周的持续戒烟率 0 10 20 30 40 50 伐尼克兰 (n/N = 98/378) NRT (n/N = 75/379) 伐尼克兰 (n/N= 98/376) NRT (n/N = 75/370) 20.3 26.1 25.9 19.8 持续戒烟率 (%) 持续戒烟率 (%) OR = 1.40 (95% CI = 0.99, 1.99) p=0.056 OR = 1.44 (95% CI = 1.02, 2.03) p=0.04 0 10 20 30 40 50 * 至少服过一剂实验药物的参与者 OR = Odds ratio 优势比或比值比; CI = Confidence intervals 可信区间 NRT：尼古丁替代疗法；持续戒烟率(CQR)：在治疗期间的某一阶段，持续不吸烟的 受试者比例。 伐尼克兰组52周持续戒烟率效果优于NRT 初始分析人