老年难治性弥漫大b细胞淋巴瘤的个体化治疗病例研讨课件

周可树 慢性淋巴细胞白血病诊断治疗及预后评价 概述 慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia， CLL）是形态上 成熟的单克隆淋巴细胞在外周血、骨髓及淋巴结、脾脏等淋巴组织不 断累积造成的一种恶性淋巴增殖性疾病，它是西方国家最常见的成人 白血病类型，常发生于老年人，在我国发病率也越来越高 小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）与CLL是同一 种疾病，为CLL的非白血病表现，二者统称为CLL/SLL CLL异质性很强，不同患者之间预后差别很大。有的患者疾病发展非 常缓慢，甚至可以长期观察而无需治疗，而有的诊断后进展较快，在 12年内死于本病；还有的缓慢进展而最终需要治疗 临床表现 白细胞计数及淋巴细胞比例升高 淋巴结肿大 发热、盗汗、体重下降等B症状 贫血、血小板减少 自身免疫性疾病 皮肤病变 诊 断 国际CLL工作组（International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia，IWCLL）的标准： 规定诊断CLL时外周血B淋巴细胞5109/L，且至 少持续3个月；但如具有CLL细胞骨髓浸润引起的 血细胞减少及典型的免疫表型特征，即使B细胞 3:1或25%也提示克隆性，免疫球蛋白重链或轻链基因（immunoglobulin heavy/light chain gene，IgH/L基因）重排、染色体异常也是克隆性的证据 l FCM免疫分型是CLL诊断与鉴别诊断最重要的技术。CLL免疫表型特征： sIgdimCD5+CD19+CD20dim CD23+FMC7-CD22-CD79-（dim：弱表达），Ig常为 IgM或IgM+IgD，不表达CCND1与CD10 诊 断 CLL的免疫标志积分系统 免疫标志 积分 1 0 CD5 阳性 阴性 CD23 阳性 阴性 FMC7 阴性 阳性 sIg 弱表达 中等/强表达 CD22/CD79 弱表达/阴性 中等/强表达 诊 断 典型CLL：4-5分 鉴别诊 断 CLL异质性很强，不同患者之间预后差别 很大。有的患者疾病发展非常缓慢，甚至可以 长期观察而无需治疗，而有的诊断后进展较快 ，在12年内死于本病；还有的缓慢进展而最 终需要治疗。因此准确判断患者病情、评价预 后是决定是否治疗和选择合适治疗的前提。寻 找新的、准确的预后指标一直是CLL研究的热 点。 预后评估 传统预后因素 分期系统 生化指标：LDH、 2MG、sCD23、CD27、CD44等 其他：年龄、骨髓浸润模式、细胞形态、淋巴细胞倍增时 间 新的预后因素 细胞遗传学 IgVH突变状态 IgVH替代标志：CD38; ZAP-70 预后评估 预后评估 分期改良分期临床特点中位生存期（ 年） 0 低危 淋巴细胞增多 10 I 中危 淋巴细胞增多+淋巴结肿大 79 II 中危 淋巴细胞增多+脾肿大 79 III 高危 淋巴细胞增多+Hb10 B 淋巴细胞增多+3个区域的淋巴组织肿 大 7 CHb6 cm）或进行性或有症状的脾肿大 3巨块型淋巴结肿大（如最长直径10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大 4进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50%，或LDT38.0，2周 （4）无感染证据，夜间盗汗1个月 8患者意愿 9临床试验 治疗选择 烷化剂 瘤可宁强的松 CTX 强的松 CHOP/COP/CAP 核苷类似物（PA) 氟达拉宾(FDR, F) 克拉瑞滨(2-CdA,C) 喷托他丁(DCF) 治疗选择 免疫治疗(单克隆抗体） Rituximab: CD20 Alemtuzumab: CD52 造血干细胞移植 自体移植 异基因移植 清髓性 非清髓性 新药（来那度胺、BTK抑制剂等） 苯丁酸氮芥 一线药物，是CLL治疗最主要的烷化剂 疗效确切，价廉，口服应用方便，并发症少 联合利妥昔单抗疗效更佳 适用于老年或其它不能耐受氟达拉滨等化疗的 一般情况差的患者 加用皮质激素并不能提高缓解率和生存期，多 用于伴随有AIHA等自身免疫异常的患者 氟达拉滨 是研究最多、临床使用最广泛的治疗CLL的嘌 呤类似物 具有较高的CR率和较长的PFS，OS无明显改善 和CTX及利妥昔单抗联合应用疗效更佳 严重的骨髓抑制、影响造血干细胞动员、继发 肿瘤是其最严重的毒性 苯达莫司汀 兼具烷化剂和嘌呤类似物的双重功能 疗效相当于FC方案、优于Flud，副作用少于 Flud 作为一线治疗CLL较苯丁酸氮芥CR率更高，从 而延长OS 利妥昔单抗 单独应用有效，但CR率较低（CLL: CD20 表达弱，游离CD20影响） 推荐联合化疗药物，增加疗效 新 药 Ofatumumab：新的全人源性CD20单抗，可以 裂解对RTX耐药的低表达CD20的CLL细胞，可 作为Flud耐药的高危CLL的治疗选择 GA101（obinutuzumab）：是首个糖基化的，II 型抗CD20单克隆抗体，比RTX的抗肿瘤活性更 强，从ORR、CR、MRD及PFS似乎优于RTX BCR通路抑制剂Ibrutinib（PCI-32765）：很可能 是治疗CLL的转折点，被认为是“CLL中的伊 马替尼” 造血干细胞移植 EBMT CLL移植指南 异基因造血干细胞移植是预后差CLL患者的一种合理的治疗选 择，包括： 氟达拉滨耐药：对嘌