糖尿病诊治进展课件

糖尿病诊治进展 1998年WHO的诊断标准 有糖尿病症状，随机血糖11.1mmol/L（ 200 mg/dl）和（或）空腹血糖（FPG） 7.0mmol/L (126mg/dl)，可诊断糖尿病， 如血糖值在上述两者之间应进行75克葡萄 糖耐量试验（OGTT），若2小时(h)血糖 11.1mmol/L可诊断糖尿病；如7.0 非空腹(mmol/L)4.48.010.0 糖化血红蛋白()(HbAlc)8.0 血压(mmHg)130/80和160/95 体重指数(BMI)(/)男：27 女：26 总胆固醇(TC)(mmol/L)6.0 甘油三酯(TG)(mmol/L)4.5 口服药物治疗 一、磺脲类 二、非磺脲类促胰岛素分泌剂 三、双胍类 四、a-糖苷酶抑制剂 五、胰岛素增敏剂 六、其他 各类口服降糖药物的作用部位 肠道 肝脏 肌肉 糖苷 酶 抑制 剂 磺脲类 、瑞格 列奈 胰腺 胰岛素 分泌受 损 高血糖 双胍类 胰岛素增敏剂 双胍类 胰岛素增敏剂 糖摄取减少 血糖 一、磺脲类 (一)作用机理 1、促进胰岛细胞释放胰岛素； 2、增强周围组织对胰岛素的敏感性，促进 肌肉等周围组织对葡萄糖的摄取和利用； 3、促进肝糖原合成，减少肝糖的产生； 4、降低血小板的粘附与聚集，增加纤维蛋 白的溶解，调节脂代谢，改善动脉硬化和 微血管病变。 依赖钙离 子的钾通 道 胰岛素 细胞核 葡萄糖 代谢 ATP 细胞膜电位 蛋白质合成 Ca2+ 胰岛素 电压依赖 的钙通道 ATP敏 感的钾 通道 氢离子通道 钠离子通道 磺脲类药物作用机制 磺脲类药物 Glut-2 (二) 适应症 1、主要适用于胰岛细胞尚有一定分泌功能的 2型糖尿病，已严格控制饮食和适当运动疗法 二周以上，血糖仍不达标者。 2、与胰岛素联合用药治疗需用胰岛素治疗的2 型糖尿病，可减少胰岛素用量。 (三) 禁忌症 1、1型糖尿病； 2、合 并 急 性 代 谢 紊 乱并发酮症酸中毒、高渗性昏 迷、乳酸性酸中毒； 3、严重急、慢性感染； 4、手术创伤； 5、妊娠分娩、哺乳期； 6、严重心、肺、肝、肾、脑等并发症； 7、血液病如溶血性贫血、白细胞、血小板或全血细 胞减少等； 8、有磺脲类药物或磺脲类相似结构药物(如磺胺药)过 敏史者； 9、有发生严重低血糖倾向者，如严重肝、肾功能不 全者。 (四) 副作用 1、低血糖反应 是磺脲类常见的严重副作用 2、消化道反应 3、血液系统反应 4、过敏反应 5、神经系统反应 6、高胰岛素血症和肥胖 (五) 常用药物 第二代 格列本脲(优降糖、Glibenclamide、Glyburide) 格列齐特(达美康、Gliclazide、Diamicron) 格列吡嗪(美吡达、Glipizide、Minidiab) 格列吡嗪控释片(瑞易宁、Glipizide XL) 格列波脲(克糖利、Glibornuride、Glutril) 格列喹酮(糖肾平、糖适平、Gliquidone、 Glurenorm) 第三代 格列美脲(亚莫里、Glimepiride、Amaryl) 二 非磺脲类促胰岛素分泌剂 代表药为瑞格列奈(诺和龙、Repaglinide、Novonorm) 那格列奈（唐力，Nataglinide） (一)作用机理 通过与胰岛细胞膜上的特异性受体结合来促进胰 岛细胞膜上ATP敏感性K+通道关闭，抑制K+从细胞 外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca+ 通道，使细胞外Ca+进入胞 内,促进储存的胰岛素分 泌。 去极化 Ca+ K K + K K + + 关闭 ATP ADP 诺和龙结合位点 Ca+ 磺脲类降糖药物结合位点 诺和龙诺和龙 的结合位点的结合位点 磺脲类降糖药物 Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47 (二)适应症 经饮食、运动治疗未能达标的2型 糖尿病，特别是对餐后高血糖者效 更佳。 (三)副作用 偶见低血糖反应,肝功损害及过敏性 皮疹 (四)禁忌症 1、1型糖尿病 2、糖尿病合并急性代谢紊乱 3、严重急慢性感染 4、妊娠、分娩、哺乳妇，大手术 三 双胍类 (一)作用机理 1.促进外周组织利用葡萄糖 2.抑制葡萄糖异生 3.降低肠道葡萄糖吸收 4.改善胰岛素敏感性 5.降低血脂,抑制血小板集聚 (二)适应症 1.肥胖的2型糖尿病患者 2.磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者 3.二甲双胍有助于血糖控制,减少糖尿病(1 型或2型)患者的胰岛素用量 4.可用于防止IGT发展为糖尿病 (三)禁忌症 1.有肝、肾功能不 全和心肺疾病者 2 .糖尿病各种急性并发症 3 .高龄、消瘦患者 4.手术、妊娠、分娩及哺乳妇 5.严重慢性胃肠道疾病 6 .酗酒或酒精中毒等 （四）副作用 1、胃肠道反应 2、肝肾功能损害 3、乳酸性酸中毒 4、过敏反应 （五）常用药物 二甲双胍（降糖片、格华止、迪化 糖锭、 美迪康、Metfomin) 每天2-3次，每次0.25-0.5 g,饭后服 苯乙双胍（降糖 灵、 phenformin)现 已逐渐淘汰 四、a-糖苷酶抑制剂 （一）作用机制 该药几乎不被吸收入血，在肠道内发挥作 用，抑制小肠上皮细胞表面的a-糖苷酶，延 缓碳水化合物的分解和吸收，降低餐后血糖 幅度，使餐后血糖曲线比较低平。长期应用 减轻葡萄糖毒性，改善胰岛素的敏感性，也 有助降低空腹血糖。尤其 适用以碳水化合物 为主饮食 者。 抑制糖的分解 延缓糖的吸收 u 竞争性抑制糖苷酶 u 减缓葡萄糖吸收入血 拜唐苹 寡糖 小肠细胞 餐后血糖峰值降低 延缓糖的吸收 3 2 1 0 消化/吸收 十二指肠空 肠 回 肠 加用拜唐苹后 未用拜唐苹 （二）适应症 1、单独使用适用于餐后血糖升高为主的糖尿病， 特别是肥胖的2型糖尿病。 2、可与磺脲类、双胍类、胰岛素增敏 剂或胰岛素合用治疗1型或2型糖尿病。 3、早期糖尿病患者的低血糖治疗。 4、防止IGT发展为糖尿病。 五 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类） PPAR激活增加胰岛素的活性 PPARRXR PPAR 拮抗剂 基因转录 蛋白合成 mRNA 视黄酸 增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放 Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19. 罗格列酮有效降低胰岛素抵抗综合症 胰岛素抵抗降低 提供持续、有效的血糖控制 高胰岛素血症下降 血压下降 脂质紊乱改善 增加HDL，降低FFA、TG 脂质分布改善 微量蛋白尿降低，内皮功能改善 降低MMP-9、CRP、PAI-1 (二)临床应用 罗格列酮(文迪雅 Rosiglitazon Avandia) 每天4-8mg，早上顿服或分早、晚2次服 用于2型糖尿病患者,尤适用于肥胖、 胰岛素抵抗者 可与其它各类口服降糖药及胰岛素合用 副作用有肝功损害,、浮肿等，心功能级以上禁用 六 其它 GLP-1 二肽基肽酶抑制剂（DP-抑制剂） 糖原异生抑制剂(Emeriamine Emoxir) 口服胰岛素 中药 常 用 口 服 降 糖 药 简 表 常用口服降糖药 物 常用口服降糖药物 药名 高峰浓度 药效 每片量 剂量范围 每日 备注 时间(h) 时间(h) (mg) (mg/d) 次数 格列本脲 26 10+24 1.25 1.2515 12 药效最强,易 (优降糖) 2.5 致低血糖 格列吡嗪 13 612 2.5 2.530 13 药效时间短, (美吡达) 5.0 持续低血糖 可能性小 格列齐特 26 24 40 40320 13 低血糖可能 (达美康) 80 性小 格列波脲 24 约12+ 25 2550 12 药效时间 (克糖利) 50 适中 常用口服降糖药物 药名 高峰浓度 药效 每片量 剂量范围 每日 备注 时间(h) 时间(h) (mg) (mg/d) 次数 格列喹酮 23 约12+ 3 0 15180 13 基本不经肾排泄,肾功 (糖肾平) 能不全者首选 格列美脲 2.5 24 1 16 1 对心血管影响小 (亚莫里) 2 瑞格列奈 1 1 0.5 1.512 3 8%经肾排泄 (诺和龙) 1 , 2 二甲双胍 56 250 2501500 23 乳酸性酸中毒及少,消 (降糖片) 500 化道副作用较 降糖灵轻 阿卡波糖 50 150300 3 不引起低血糖,降餐后 (拜糖平) 100 血糖佳 伏格列波糖 0.2 0.61.2 3 不引起低血糖,降餐后 ( 倍欣) 血糖 佳 罗 格 列 酮 4 48 12 ( 文 迪 雅) 降糖药联合疗法的目的 改善糖代谢 改善细胞功能,延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗状态 延缓,减少并发症的发生,减少病死率 联合药物疗法的原则 掌握特征:单一药物不能满意控制血糖 联合作用机理不同的降糖药物 发挥不同类药物的优点 减轻不同类药物的不足之处 提高药物疗效,增强药物安全性 一般联合应用2种,必要时可用3种口服药 物 考虑费用-效果因素 降糖药联合应用方法 磺脲类.诺和龙 双胍类 a-糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 胰岛素 口服降糖药选用原则及注意事项 1.初发DM病人,血糖不太高时应先经饮食、运 动治疗,2周后血糖不达标者才应用药物治疗. 2.体重偏低者首选磺脲类,肥胖者首选a-糖苷酶 抑制剂或双胍类. 3.餐后血糖增高为主者首选a-糖苷酶抑制剂和 诺和龙。 4.胰岛素抵抗者首选胰岛素增敏剂. 5.肾功能损害者首选诺和龙、糖适平、a-糖 苷酶抑制剂. 6.为提高患者依从性,可选长效口服药 物,如 亚莫里、瑞易宁. 7.药物的个体差异性较大,初治应从小剂 量开始,特别是老年人. 8.磺脲类宜餐前1/21h服,诺和龙宜餐前 1520分钟服, a-糖苷酶抑制剂宜餐中服, 双胍类宜餐中或餐后服. 9.孕妇禁用所有口服降糖药物. 糖尿病的胰岛素治疗 一.胰岛素的历史 1921年从动物胰岛组织中提取 1922年应用于临床 1963年从人尸体胰腺中提取出人胰岛 素 1974年从氨基酸中化学合成 1979年DNA技术生物合成人胰岛素 二.人与动物胰岛素的区别 1.人胰岛素是由胰腺细胞分泌的一种多肽 由A、B两链组成，两链间由2个二硫键相 连 A链含21个氨基酸 B链含30个氨基酸 2.猪胰岛素与人胰岛素相差1个氨基酸 3.牛胰岛素与人胰岛素相差3个氨基酸 三 胰岛素制剂、剂型 1.按药效时间分类 胰岛素作用时间（h) 2、按纯度分类 结晶胰岛素 从猪或牛胰腺中提取并经 结晶方式生产的胰岛素 制剂 纯化（单峰）胰岛素 从猪或牛胰腺中 提取并经过层析分离获得 的胰岛素制剂 人工合成胰岛素 半合成胰岛素 （通过生化酶切技术） 人工生物合成 （通过重组 DNA技术） Thr gly Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Cys Leu HisGlnAsnValPhe B1 A21 B28B30 A1 Asn Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Lie SerThr Cys Gln Glu Val Lie Cys Cys Cys Cys Pro Thr Lys Pro -Asp 诺和锐 人胰岛素人胰岛素诺和锐诺和锐 六聚体六聚体 单聚体单聚体 Aspart(诺和锐) 与Lispro的 区别 GlyThrGluPheTyrProLysThr GlyThrGluPheTyrAspLysThr 23 24 25 26 27 28 29 30 Insulin Aspart GlyThrGluPheTyrLysProThrLispro 23 24 25 26 27 28 29 30 长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 来得时（甘精胰岛素（甘精胰岛素 ） G ly Asn -A-链 15152025 15101520 3010 ArgArgB-链延长 替换 来得时是一个人胰岛素类似物 在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸 来得时缓慢释放的机制 酸性溶液 (pH 4.0) 皮下(pH 7.4)注 射后 沉淀析 出 六聚体缓慢释 放 作用时间持久 澄清溶液 pH4 pH 7.4 微颗粒 分解 毛细血管 胰岛素吸收入血 六聚体二聚体单聚体 10-3 M10-5M10-8 M 来得时：平稳无峰值的作用曲 线 四、胰岛素治疗适应症 1 . 1型糖尿病 2. 2型糖尿病经饮食、运动及口服药物治 疗效欠佳或继发失效 3. 合并急性代谢紊乱 4. 合并严重慢性并发症 5. 兼有外科病需行大手术或急慢性严重感染 6. 妊娠糖尿病及糖尿病妊娠、分娩 7. 糖尿病伴明显消瘦、生长发育迟缓 8. 继发性糖尿病 五 禁忌症 血糖不太高的2型糖尿病未经严格控制 饮食、适当体力活动及应用口服降 糖药物治疗者，特别是高胰岛素血 症者。 六 胰岛素应用原则 1、从小剂量开始 按体重计算 1型 0.40.5u/kg/天 2型 0.20.3u/kg/天 按生理需要量 成人1u/h 约24u/天 按尿糖计算 （肾糖阈正常、能反 映血糖水平者）： 24 h尿糖定量0.5u/克 或一个+尿糖，每次餐前4u 2 . 先用短效，待血糖满意控制后改中 效或预混，剂量减1/31/4。 3. 每天量分配以早餐前最多、晚餐前 次之、中餐前最少。 4. 短效胰岛素餐前1530分钟注射， 中效餐前1/21小时注射。 5. 初用时每天监测4段血糖（肾功能正 常者可用尿糖监测）。 七 胰岛素强化治疗 Intensive treatment 1.早、午、晚餐前短效，睡前中效。 2 .早餐前中效+短效，晚餐前短效，睡 前中效。 3 .早、午、晚餐前短效，早餐前同时注 射长效。 九 特殊情况的胰岛素治疗 1. 妊娠糖尿病及糖尿病妊娠。 2. 糖尿病患者围手术期应用。 3. 继发性糖尿病的胰岛素应用。 4 . 糖尿病酮症酸中毒及高渗性昏迷的胰岛 素治疗。 5 . 小儿1型糖尿病的胰岛素治疗。 十胰岛素治疗的不良反应及潜在危险 1. 低血糖 2. Somogyi现象 3. 黎明现象 4. 过敏反应 5. 水潴留性水肿 6. 屈光失常 7. 高胰岛素血症及胰岛素抵抗 8 . 体重增加 十一 注意事项 1. 只有短效胰岛素能够静脉应用。 2 . 胰岛素应储存在凉爽地方，最好在 28C冰箱中，不能放在急冻箱中，已开封 的胰岛素室温保持不宜超过30天。 3. 运输途中避免震动，避热，避光。 4. 乘机旅 行时不能托运，因托运温度在冷 冻点以下。 十二 胰岛素治疗进展 1 .基因工程合成胰岛素 2 . 胰岛素笔 3 . 胰岛素泵 4 . 胰岛素口服剂、滴鼻剂、肺吸入剂 5 . 胰岛移植 总结：2型糖尿病患者治疗原则 2型糖尿病治疗为一长期过程(数十年) 应尽可能防止、延缓胰岛素抵抗、胰岛素分泌 缺陷恶化 尽可能防止、延缓慢性并发症发生 长期、良好控制血糖为治疗的关键 生活方式(饮食、运动)改进为最基本治疗 合理选用口服降糖药及胰岛素，需要时全天胰 岛素治疗 单一药物效果差时联合用药 全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等 肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序 饮食 运动 体重控制 加双胍类、噻唑烷二酮类或-糖苷酶抑制剂 合用或加用磺脲类、列奈类 加用或改用胰岛素 失 败 失败 失败 *在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗 治疗程序 非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序 饮食 运动 体重 控制 加磺脲类、双胍类、-糖苷酶抑制剂或列奈类 (磺脲类/列奈类)(双胍类/糖苷酶抑制剂/加用噻唑烷二酮类) 加用或改用胰岛素 失败 失败 失败 对于有代谢综 合征的患者应 该尽早使用噻 唑烷二酮类 *在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗 治疗程序 2型糖尿病的治疗程序 新诊断的2型糖尿病患者 饮食控制、运动治疗 超重/肥胖非肥胖 二甲双胍或格列酮类 或-糖苷酶抑制剂 磺脲类或格列奈类或双 胍类或-糖苷酶抑制剂 以上两种药物之间 的联合 磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑 制剂或双胍类 或磺脲类/格列奈类+格列酮类* 血糖控制不满意 血糖控制不满意血糖控制不满意 非药物治疗 口服单药治疗 口服药间联合治疗 2型糖尿病的治疗程序（续） 口服药联合治疗 以上两种药物之间 的联合 磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶 抑制剂或双胍类 或磺脲类/格列奈类+格列酮类* 血糖控制不满意 磺脲类或格