糖皮质激素疗法进展观念与误区课件_1

糖皮质激素疗法 进展、观念与误区 一、概述：皮质激素的历史 v 1855年Thomas Addison发现肾上腺 v1934年Kendall分离出可的松 v1936年普强公司推出第一个肾上腺皮质提取物 v30年代晚期，普强公司分离出可的松 v1957年：推出甲强龙，得到广泛使用 肾上腺皮质 皮质醇 醛固酮 代谢作用 抗炎作用 一价离子 平衡 葡糖代谢 特异作用 皮质醇及合 成的类似物: 糖皮质激素 吸收: Na+ 分泌: K+、H- 醛固酮及合 成的类似物 ：盐皮质激 素 分泌：21个碳原 子的胆固醇衍生 物皮质类固醇 免疫抑制 作用 所有医生均使用 滥用、误用普遍 争议性的药物。临 床医生和病人对激 素“又爱又恨” 高疗效/风险比？ 显著疗效 严重副作用 激素依赖性 爱恨交加糖皮质激素 二、糖皮质激素分泌生理学 1、人体自然分泌节律 清晨分泌达高峰，后 渐降，午夜至最低 二、糖皮质激素分泌生理学 、分泌控制： 下丘脑垂体轴途径 通过促肾上腺皮质激素 （ACTH） 24h生物节律周期 三、糖皮质激素药代动学特性 常用糖皮质激素综合比较 皮质激素与蛋白结合的亲和力 常用糖皮质激素受体亲和力比较 糖皮质激素钠水潴留作用比较 对丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用比较 糖皮质激素对分泌节率的影响 、常用糖皮质激素比较 血浆半衰 时间(h) 生物半衰 时间(h) 抗炎作用水钠潴留 抗炎等效剂量 (mg) 氢化可的松 可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 地塞米松 倍他米松 0.5 1.3-2.0 1.0 1.9-3.5 1.3-3.1 1.8-3.5 5.0+ 8-12 8-12 18-36 18-36 18-36 36-72 36-72 1.0 0.8 4.0 4.0 5.0 25.0 25.0 1.0 0.8 0.8 0.8 0.5 - - 20 25 5 5 4 0.75 0.75 不同激素类药相对效价及等效剂量 短效 中效 长效 、皮质激素抗炎作用比较 激素 等效抗炎剂量 抗炎强度 无氟激素 氢化可的松 20 1 强的松 5 4 强的松龙 5 4 甲泼尼龙 4 5 含氟激素 去炎松 4 5 地塞米松 0.75 25 * *Data from PNU fileData from PNU file 尽管地塞米松的抗炎 作用比甲泼尼龙强5倍 ，对HPA 的抑制却是 甲泼尼龙的10倍。 、皮质激素与蛋白结合的亲和力 vGCS 转运蛋白 白蛋白 v氢化可的松100 100 v强的松 6 68 v强的松龙 58 61 v甲泼尼龙 100 v地塞米松 100 只有游离的激素 才是活性成分 。 甲泼尼龙与短效 激素相比，与血 浆转运蛋白结合 很少；与长效激 素相比，其与血 浆白蛋白结合很 少。其血浆游离 成分最多，即有 效药物浓度是最 高的。 4、皮质激素与受体亲和力 GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松 Baxter Rousseau, human fetal lungBaxter Rousseau, human fetal lung 受体亲和力 100 5 220 1,190 190 710 540 激素抗炎作用是通过 激活细胞内的受体而 实现。激素与受体亲 和力越强就越容易发 挥其抗炎作用。抗炎 作用不仅要考虑其抗 炎强度，也应参照其 与受体亲和力的大小 。地塞米松的抗炎作 用是甲泼尼龙的5倍， 但体内的作用强度并 不一定就会强5倍。 5、糖皮质激素钠水潴留作用 盐皮质激素活性 2 2 1 0 0 0 0 潴钠 高血压 水肿 心衰 排钾 肌无力 代谢性碱中毒 GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 地塞米松 倍他米松 *Data from PNU file*Data from PNU file 6、HPA (丘脑-垂体-肾上腺)轴的抑制 HPA抑制时间(天) 1.25-1.50 1.25-1.50 1.25-1.50 1.25-1.50 2.25 3.25 2.75 Data from PNU fileData from PNU file GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松 HPA抑制强度 1 4 4 5 5 50 50 用等效抗炎作用剂量的激 素，地塞米松对HPA 的 抑制作用大大超过其抗炎 作用，易造成肾上腺萎缩 的危险。临床抗炎应首选 甲泼尼龙。 7、糖皮质激素对分泌节率的影响 短效激素（可的松、氢化可的松等） 对HPA轴的 危害较轻， 抗炎效力弱 ，作用时间 短 不适宜于治疗慢性的自 身免疫性疾病，适宜激 素替代疗法。 v中效激素对HPA轴有中度抑制 v用药须顺应激素自身分泌的生理曲线特征 ：半夜12点钟是激素水平的低谷，早上8 点钟是激素水平的高峰 v如外源性激素破坏了半夜的生理性低谷， 就不会产生次晨8点钟的峰值 中效激素（强的松、强的松龙、甲强龙） 中效激素甲泼尼龙（美卓乐） *G. *G. DelespesseDelespesse, , CorticotherapyCorticotherapy 血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后 20 15 10 5 0 8AM4PM12Mid. daynight 8AM4PM12Mid.8AM daynight 24 Hour Day“ON“ period 24 Hour Day“OFF“ period HPA轴有 中度抑制 用药须顺应激 素自身分泌的 生理曲线 早晨 8点中给予单 剂甲泼尼龙 ，对自 身分泌的皮质类固 醇当天只有轻微抑 制 中效激素的误用 夜间睡前口服一剂中效激素是错误的 长期每日三次口服中效激素，会严重扰 乱自身激素分泌的规律，损害HPA轴。 长效激素地塞米松 *G. *G. DelespesseDelespesse, , CorticotherapyCorticotherapy 20 15 10 5 0 8AM4PM12Mid. daynight 8AM4PM12Mid.8AM daynight 24 Hour period 24 Hour period 抗炎力强，时间 长，对HPA轴的 危害较严重,不 宜长期用药。 外源性激素 破坏了激素 生理曲线 生物 36 - 54 h 早晨8点单剂给药，其 对体内自身类固醇的分 泌不仅在当天就产生强 烈抑制，且持续48小时 以上。这使得地塞米松 在长期使用时会导致肾 上腺的萎缩。产生撤药 危险和疾病的反跳。 v抗炎效力强，作用时间长，但对下HPA（丘脑- 垂体-肾上腺）轴的危害较严重，早晨8点单剂给 药，其对体内血浆17羟类固醇的分泌不仅在当 天就产生强烈抑制，同时这种抑制作用持续48小 时以上。这使得地塞米松在长期使用时会导致肾上 腺的萎缩。 v增加症状改善后撤药的危险和疾病的反跳 长效激素 地塞米松 长效激素 地塞米松 v不宜长疗程用药，只可作为临时性用药。 v治疗慢性的自身免疫性疾病，如白塞氏病等 ，不宜应用地塞米松，应选中效类激素。 四、糖皮质激素药理作用 v、消炎作用 v、抗过敏与免疫抑制 v、抗毒素作用 v、抑制纤维母细胞，抗纤维化 v、新生血管抑制 五、糖皮质激素应用的一般原则 1、糖皮质激素疗法 替代疗法：肾上腺功能不全时 遏抑疗法：自身免疫性疾病 抗炎疗法：优先选用强抗炎，但对下HPA轴 的危害较轻化合物，如甲泼尼龙（甲强龙） ，氢化可的松和可的松抗炎作用弱。 抗水肿疗法： 抗VEGF疗法： 2、激素疗法决策程序 病人(疾病) 医 生 有效性 安全性 Yes No其 他 合理性合理性 3、影响决策的因素 糖皮质激素的选择 给药途径 糖皮质激素的剂量 治疗时限 每天给药时间 使用的频度 药物与剂型 的选择 药物剂量 药物疗程 日用药次数 视病情和 病程而定 给药途径 关于眼病的激素给药途径选择 v免疫性眼病：优选全身给药 v眼局部炎症：优选眼局部给药 v眼部物理化学性炎症：优选眼局部给药 v黄斑水肿：优选玻璃体内给药 v眼病：大多以局部给药为主 4、激素使用基本准则 v短期治疗 炎症加重时 治疗时限(10天)：可以突然停药，不需减撤药 最佳使用剂量1mg/kg/d (强的松) 1日一次晨服 如果并发感染：可同时结合抗菌/病毒治疗 4、激素使用的基本原则 v长期治疗（遏抑疗法） 选用生物半衰期短的 选择能1天1次使用的 选择可以转换成ADT疗法的 剂量递减原则：10%/10天 5、糖皮质激素减药量原则 v出现减药/停药困难时，加用激素助减剂（ 免疫抑制剂），而不是盲目增加激素。 v对自身免疫病，激素主要是控制活动性病 变，不能从根本上控制疾病，要及时选用 适当的免疫抑制剂。 6、激素治疗的禁忌症 绝对 v既往对激素有严 重过敏反应史 v全身性霉菌感染 相对 v糖尿病 v不能控制的高血压 v结核 v银屑病 v精神病史 7、糖皮质激素的不良反应 v副作用原因有三个： 长期大量用药 选用种类和剂型不当 不适当的停药方式。 药源性肾上腺皮质功能亢进 v向心性肥胖：满月脸 、水牛背 v痤疮、多毛、乏力、 低血钾 v水肿、高血压、糖尿 病等。 v一般停药后可以自行 消失。 医源性肾上腺皮质功能不全 长期大剂量外源性糖皮质激素，抑制了ACTH分泌 ，使内源性糖皮质激素分泌减少。 连续使用强的松（2030mg/d）2周以上，可致 HPA轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现撤药 反应（恶心、呕吐、低血糖、低血钠血氯、高血钾 、心律不齐、低血压等）。 预防方法：逐渐撤药或给与一定量的ACTH。 v诱发和加重感染（细菌/病毒） v诱发和加重溃疡 v骨质疏松与自发性骨折 v无菌性骨坏死 v对儿童生长发育和生殖功能的影响 v白内障/青光眼 v动脉硬化 v行为与精神异常 v短疗程激素：5天，则选用抗炎作用较强的药物 和给药方法，