药物性肝病上海南京军区肝病研究中心课件

药物性肝病 张绪清 西南医院全军 感染病研究所 概 念 l药物性肝病(drug induced liver disease)的定义:是指由 于药物或/及其代谢产物引 起的肝脏损害。 为何会发生药物性肝病 l肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主 要靶器官。 l几乎所有药物均在肝脏进行代谢。 l绝大多数药物都会引起肝脏发生不同程度损伤 。 l肝损药物种类：抗肿瘤性疾病、细胞毒性药物 、抗感染药物、抗精神病药物、治疗代谢疾病 的药物、抗炎药、中草药及中成药等 流行病学 据美国统计（2001） 每年发生急性肝功衰竭约2000例 50%以上是药物性肝损害 其中36%为非甾体类消炎药 16%为特异质所致的肝损害 实际肝损数常为报道数的16倍 药物性肝损害发生率 发生率仅次于皮肤粘损害和药物热 占黄疸住院病人中的2%5%，“急性肝炎住院病人中 10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家占急性肝功衰竭约30%40%。 在国外以对乙酰氨基酚最常见，在国内以异烟肼最 常见。 发 病 机 理 l药物及其代谢产物的直接毒性作用； l免疫损伤，即过敏反应，与CYP多态 性有关； l氧应激引起的肝脏损害 药物代谢过程 药物在肝脏代 谢分为2个时相 l第一时相：通过肝细胞内的酶经氧化、还原、水解 反应 形成相应的中间代谢产物。 l-非极性（脂溶性）、水 解生 极性物质（含-OH ，-NH2，-COOH， -SH基） l第二时相：结合反应(与葡萄糖醛酸或其它氨基酸) l-极性物质+体内极性化合物 水溶性高的产物 药 物 进入肝细胞损伤细胞器（腺粒体、微粒体等） 代谢激活 （第1相反应） CYP450 遗传因素 脂质过氧化 膜功能损害 活性中间体 共价结合 蛋白质 酶功能损害 细胞坏死 环境因素 获得抗原性 变态反应 灭活、解毒 核酸 基因突变 癌变致畸 （第2相反应） 谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化物水解酶 稳定代谢物 从肾脏、皮肤、乳汁等排泄 药物代谢激活和脏器损害 CYP与肝脏代谢的关系 CYP分线粒体、微粒体或两者皆有 微粒体CYP氧化酶P450是肝脏最主要的 代谢酶系 其中混合功能氧化酶（MFO）最丰富 该酶系的活性受遗传及外界因素的影响 特异体质与个体CYP多态性相关 由于遗传多态性，药物代谢速度表型存在差异： EM：强(正常)代谢型（extensive) PM：弱(慢)代谢型(poor metabolizer) IM：中间代谢型(intermediate) UM：超快代谢型(ultra rapid) 通常PM者常规药量可出现不良反应，与EM比较 药时曲线下面积(AUC)可提高10100倍。 CYP及其遗传多态性 CYP分家族，亚家族和酶个体三级 依酶蛋白一级结构氨基酸序列同源区分 40%归于一个家族 如CYP1 55%列入同一亚家族如CYP1A 同一亚族酶被鉴定编序CYP1A1 *1表示野生型 *2以上表示变异型变种（等位基因 ） 如CYP2C19*1CYP2C19*6 人类已发现有28种不同类型的CYP 氧应激引起的肝脏损害 无论直接与间接机制均与氧应激有关 药物代谢过程中会产生许多氧自由基 及其它活性氧体系（reactive oxygen species, ROS)，很多药物代谢的活性中 间体均属活性氧范畴。活性氧体系就是 各种活性分子状态氧（含氧的单电子还 原物,氧自由基）及其他自由基总称。 氧自由基： O-2 超氧化阴离子 H2O2过氧化氢 OH羟自由基 ROS还包括： ONOO 过氧亚硝酸阴离子 L 脂质自由基 R 烷自由基 RO 烷氧自由基 ROO 烷过氧基 NO 一氧化氮 活性氧体系通常与还原型谷胱甘肽结合 后解毒。如积累可导致细胞膜与细胞器 膜脂质过氧化，引起肝细胞损伤，也可 与多种细胞内蛋白共价结合，尤为线粒 体蛋白，引起线粒体功能低下。 药物性肝病的分类 按发病机理分类 lA类：可预测性：直接毒性，剂量依赖 （不可替代作用），发病率高，可复 制，与剂量及时间相关。 lB类：不可预测性：代谢特异质或过敏 特异质，与用药剂量及时间无明显关 系。 可预测性药物性肝病特点 直接：细胞毒型 致肝细胞破坏 胆汁淤积型 胆管上皮细胞破坏 间接：干扰特异代谢途径或共价结合组织 分子，致肝细胞结构破坏，胆管上皮损伤或干 扰胆汁分泌。 不可预测性药物性肝病特点 l多为特异性体质反应 l仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质） l与剂量、疗程无关 l实验动物不能复制 l过敏特异质常有免疫异常指征（自身抗体） 可有肝外组织损害表现： -发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高 -肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成 按病理分类 l细胞中毒型肝损害 肝细胞坏死 急性脂肪性变 l肝内胆汁淤积性肝损害 单纯性胆汁淤积 胆汁淤积性肝炎 l混合型肝损害 引起肝细胞坏死的常用药物 l致大块、亚大块肝坏死的药物：安定，对乙 酰氨基酚，苯妥英钠，丙基硫氧嘧啶，乙 炔雌二醇，异烟肼等。 l致融合性坏死的药物：消炎痛，圶尼丁，痢 特灵，利福平，胆影葡胺，6-巯基嘌呤，等 l致碎屑样坏死的药物：氯丙嗪，阿斯匹林， 烟酸，青霉素，新青II，异烟肼，对氨基水杨 酸，等。 l致点状、灶性坏死的药物：硫唑嘌呤，羧苄 青霉素，呋喃呾啶，等。 致肝细胞脂肪变性的药物 l布洛芬，氨甲蝶呤， 消炎 痛，四环素，肾上腺皮质 激素，等。 致单纯性胆汁淤积的药物 l雄性激素类，如甲基睾丸酮；口 服避孕药；硫唑嘌呤，等。 致胆汁淤积性肝炎的药物 l氯丙嗪，安定，苯妥英钠，对乙 酰氨基酚，消炎痛，甲氰咪胍， 他巴唑，SMZ，青霉素，新青II ，红霉素，异烟肼，对氨基水杨 酸，利福平，等。 临床分类 分 类 相关药物举例 急性药物性肝病 急性肝细胞性损伤 氟烷、对氨基乙酰酚、四环素等 急性胆汁淤积性损伤 单纯性 同化激素、甾体类避孕药 炎症性 氯霉素、红霉素酯 混合性肝细胞胆汁淤积性损伤 异烟肼、利福平、环氟拉嗪 亚急性药物性肝损伤 辛可芬、异丙异烟肼、甲基多巴等 慢性药药物性肝病-慢性肝实质损伤 慢性肝炎 型 氯美辛、呋喃妥英、甲基多巴、二甲基四环 素、酚丁 型替尼酸、肼苯哒嗪、氟烷 型苯壬四烯酯、磺胺药 型对氨基乙酰酚、阿斯匹林、异烟肼 脂肪变性2-丙基戊酸纳 磷脂沉积症心舒宁、乙胺碘呋酮、Coralgil 肝纤维化和肝硬化甲氨喋呤 慢性胆汁淤积 慢性肝内胆汁淤积有机砷、氯丙嗪 胆管硬化5-氟去氧尿苷、福尔马林 血管病变血管病变 肝静脉血栓肝静脉血栓甾体类避孕药甾体类避孕药 静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病吡咯双烷生物碱、乌拉坦等吡咯双烷生物碱、乌拉坦等 紫癜性肝病紫癜性肝病同化激素、甾体类避孕药同化激素、甾体类避孕药 非肝硬化性门脉高压非肝硬化性门脉高压化疗药、免疫抑制剂、无机砷化疗药、免疫抑制剂、无机砷 肿瘤肿瘤甾体类避孕药甾体类避孕药 慢性药物性肝炎分类 分型 特 点 抗 体 代表药 I 活性代谢物与DNAANA（抗核抗体） 甲基多巴 或肌动蛋白结合 ASMA(抗平滑肌抗体) 呋喃妥因 高球蛋白血症 II 靶抗 原为微粒体 AMA(抗微粒体抗体) 肼屈嗪 CYP2C9 LKM1 替尼酸 CY2D6LKM2 磺胺 III 可有（AIH3：SLA/LP） 咪氟尿嘧啶 IV 类慢性中毒无 肝实质细胞损伤 阿斯匹林 无间质炎症 SLASLA：可溶性肝抗原；可溶性肝抗原；LPLP：肝胰抗原肝胰抗原 急性药物性肝损伤全身表现 全身表现 有关药物 过敏反应 发热、皮疹、嗜酸细胞增多 氨苯砜、苏灵大、苯妥英 假性单核细胞增多症 对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大 淋巴结增生、淋巴细胞增多 和异形淋巴细胞 抗核抗体甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素 抗微粒体抗体氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷 造血系统保泰松、苯妥英 骨髓损伤 再生障碍性贫血 含滷素元子的药物及消炎止痛类 血小板减少症 溶血性贫血 肾损伤甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮 胃肠道（溃疡、胰腺炎）保泰松、四环素 药物性肝病的诊断 诊断常常较困难： 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 大多数肝病医师易想到病毒性肝炎 所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 诊断常常根据病史及排除方法进行 药物性肝损害的诊断标准 (1997, Maria) 内容 计分 1. 用药与临床症状出现的时间关系 A 用药至症状出现或检查异常时间 4天8周(再用药时4天以内)3 4天以内或8周以后 1 B 从停药至症状出现时间 07天 3 815天 0 16天 * -3 C 停药至检查正常的时间 * 胆汁淤积2个月0 2除外其他原因 * 病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV） 酒精性肝炎 阻塞性黄疸 其他(妊娠、血压低下) 完全除外3 部分除外1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3 3肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（6% ） 4项以上阳性3 23项阳性2 1项阳性1 无0 续上表续上表 续上表 l4.有意或无意再用药 出现症状 3 无症状或未再给药 0 l5.所用药物既往肝损报告 有 2 无(上市5年内) 0 无(上市5年以上) -3 l8分：非常可能；6-8分：很可能；3-5分 ：可能；1-3分：不象；0分：无关 中草药与生物碱的肝毒性 整体人群中，中草药应用较10年前增加5 倍 多片面认为草药有效和安全性忽视其潜 在毒性 因来自自然，非处方药，2/3无医师指导 应用 致肝损伤的中草药及中成药 l引起变态反应导致急性肝炎：何 首乌、老虎节、蜈蚣粉、苍耳子 、金不换、屈白菜等。 l抑制免疫反应、抗风湿的中成药 ：壮骨关节丸、雷公藤、昆明山 海棠、苍耳子等 l杀虫解毒药：千里光、川楝子、 及己等 l治疗皮肤病的中成药： 治疗银屑 病的克银丸、消银片及治疗白癜 风的白癜风胶囊等 l软坚散结、化瘀/破瘀的中成药： 消核片、百消丹、华佗再造丸、 大活络丹、疳积散等 l柴胡制剂：大、小柴胡汤及消遥 丸等 石蚕属植物 作为药茶、利胆剂和减肥药 1992年已报道30例用药者,肝病 发生在用药后2月 国内减肥药肝损报道日益增多 致药物性肝病的其它中药 l黄独，疳积散，复方青黛丸，望 江南，蛇莓，炮甲珠，炒白果， 六神丸，西黄粉，大黄，天花粉 ，复方丹参，等。 其他 抗感染和抗寄生虫药物 心血管药物 免疫抑制剂 诊断和其他用药 不乏有肝损害者 药物性肝病治疗 立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 肝功衰竭者按肝功衰竭处理 促进药物清除 血液透析 腹腔透析 血液灌流 血浆置换 辅助治疗 l思美泰 l还原型谷胱甘肽 lN-乙酰半胱氨酸 l易善复（多烯磷脂酰胆碱） l糖皮质激素 l甘草酸制剂 易善复的组成 “必需”磷脂 (EPL, PC) - 双亚油酰 (18:2-18:2) PC (DLPC) - 棕榈基亚油酰 (16:0-18:2) PC (PLPC) - 油酰亚油酰 (18:1-18:2) PC (OLPC) - 亚油酰 (18:3-18:2) PC (LLPC) - 硬脂酰亚油酰 (18:0-18:2) PC (SLPC) - 棕榈基油酰 (16:0-18:1) PC (POPC) - 硬脂酰花生四烯酰 (18:0-20:4) PC (SAPC) 94-96% 40-52% 23-24% 12-13% 6-7% 6% 3-4% 1-2% 易善复在药物性肝损害中的应用 易善复药理作用 1. 作为生物膜形成和再生的构成成分 2. 增加生物膜流动性 3. 调节膜结合酶系统活性 4. 改善血液流变学 5. 与血清脂蛋白尤为高密度脂蛋白(HDL) 结合提 高蛋固醇运送至肝脏能力 6. 作为不饱和脂肪酸和胆碱载体 7. 可作为增溶剂 8.对脂质过氧化反应的影响： 降低过氧化反应参数，减少丙二醛和 强烈过氧化反应激起的溶血反应。 作为维生素E载体，维生素E是一种抗 氧化剂 增强过氧化氢酶活性。 9.免疫性保护性肝细胞： 降低抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC ) 降低有丝分裂素刺激的淋巴细胞的细胞毒性(MILT ) 增强主要免疫应答(粒细胞的吞嗜作用，E玫瑰花结数目) 通过增强细胞膜稳定，降低抗原作用 10.抗纤维化： 抑制肝星形细胞增殖。 降低脂肪细胞向产胶原的移行细胞转化 增强胶原酶活性 易善复消除药物引起的肝脏损伤 易善复在药物性肝炎的治疗 一个12周安慰剂对照双 盲实验，病例数：100 抗结核药物联合化疗: (利 福平+乙胺丁醇+异烟肼 +VitB6 +安慰剂/PPC 对照组中血清转氨酶水平 通常较PPC组升高 2.32.5倍 上升% 安慰剂 n-52 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 易善复 n-48 38.5 % AST 16.3 % AST 安慰剂 n-52 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 易善复 n-48 25.0 % ALT 8.2% ALT 抗结核治疗中病人血清AST和ALT上升的百分比 易善复对抗结核药物引起药物性肝炎 的预防效果 Djuric-Milosavljevic O. Polyunsatura