缺血性心脏病代谢治疗从基础到临床万爽力课件_1

缺血性心脏病代谢治疗：缺血性心脏病代谢治疗： 从基础到临床从基础到临床 目录目录 代谢治疗：缺血性心脏病治疗的新起点代谢治疗：缺血性心脏病治疗的新起点 探索代谢治疗机制：优化心肌能量代谢及其多效 性 代谢治疗的临床应用进展 探讨心脏缺血疼痛的分子机制探讨心脏缺血疼痛的分子机制 从机械假说到化学假说的变迁从机械假说到化学假说的变迁 E.H. Colbeck M.D Lewis T. Lewis提出了缺血性疼痛是缺血 引发的心肌内致痛物质释放所 致的假说 Colbeck 提出缺血性心肌疼痛可 能与心室壁扩张有关的观点 1903年 1932年 “化学假说”“机械假说” Heart Metab. 2004;24:57 腺苷是重要的心脏内源性疼痛介质腺苷是重要的心脏内源性疼痛介质 冠脉内注射心房内注射P=安慰剂 A=氨茶碱（腺苷受体拮抗剂） Circulation. 1990;81:164-172 心房注射腺苷可引发胸痛，冠脉内 注射腺苷可更有效的引起典型心绞 痛 应用腺苷受体拮抗剂后， 可见明显的心绞痛症状减轻 n=22，稳定性心绞痛患者，均通过静脉注射腺苷，其中10例患者经左心 房注射腺苷，7例经冠脉内注射。应用视觉类比量表（visual analog scale ）评价心绞痛严重性 从腺苷到心肌代谢异常从腺苷到心肌代谢异常 心脏缺血性疼痛的重要机制心脏缺血性疼痛的重要机制 心肌缺血 心肌收缩 做功 心绞痛 细胞内 酸中毒 ATPATP ADPADP 腺苷腺苷 腺苷腺苷A1A1受体受体 Fundamental 353:768769 L.Opie 教授 目录目录 代谢治疗：缺血性心脏病治疗的新起点 代谢治疗机制探索：优化心肌能量代谢及其多效代谢治疗机制探索：优化心肌能量代谢及其多效 性性 代谢治疗的临床应用进展 心脏是一个高耗能、低储备的器官心脏是一个高耗能、低储备的器官 10万 次6 公斤 每日心脏收缩每日ATP消耗 仅供跑100米之需 心脏耗能居所有器官之首，但心脏能量的储备却极少， 因此能量代谢稳态对于维持心脏正常功能是非常重要的 心肌能量储备 100 米 维持正常心功能15秒 心肌能量消耗 正常心肌能量代谢特征正常心肌能量代谢特征 低效途径： 合成单位 ATP需6.3分 子氧 高效途径：合 成单位ATP需 5.6分子氧 葡萄糖氧化 脂肪酸氧化 约占心肌供 能的70% 约占心肌供能 的30% FABPpm:细胞质膜脂肪酸结合蛋白；GLUT：葡萄糖转运蛋白； CM：乳糜微粒；PDH：丙酮酸脱氢酶；VLDL：极低密度脂蛋白 心肌缺血时能量代谢异常特征心肌缺血时能量代谢异常特征 氧耗显著增加 ATP合成效率降低 能量储备显著降低 乳酸堆积、酸中毒 细胞内离子稳态失衡 心肌缺血时，心肌细胞葡萄糖氧化途径受抑制、脂肪酸氧化途径过度激活： 因此，促进刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢，提高氧利用率和心肌能量储备， 使心肌最大程度的适应缺血环境，可能是心肌能量代谢治疗的理想方案 优化心肌能量代谢药物治疗的探索历程优化心肌能量代谢药物治疗的探索历程 19781978年年 曲美他嗪上市，用 于心绞痛发作的预 防性治疗 7070年代初年代初 一些基础研究证 实磷酸肌酸/哌克 昔林可能具有心 肌保护作用 1929年，Drury 和Szent- Gyorgyi描述了 腺苷类物质在 心脏和血管中 的潜在应用 1962年，极化 液首次被用于 治疗AMI 70年代初，发现辅酶Q10可 能具有一定的心脏保护作用 1978年，曲美他嗪上市，用 于心绞痛发作的预防性治疗 70年代,磷酸肌酸哌克昔林可 能具有心肌保护作用 l 2006年，雷诺嗪上市 ，用于治疗慢性稳定性 心绞痛 l 2000年，乙莫克舍被 证实可能具有改善人类 心脏功能的潜在作用 l 1985年，左卡尼汀被证实可 能改善心绞痛发作频率 l 1988年，Dichloroacetate被证 实可能改善CAD患者的心脏功 能 l 1992年，发现核糖可能与CAD 患者的缺血耐受性有关 l 动物实验证实，谷氨酸和天 冬氨酸可影响梗死后心脏功能 Eur Heart J Supplements ,1999 , (1) :29 Heart J ,1999 , ( suppl 1) :22 Eur Heart J ,1999 ,1 (suppl 0) :1 Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 841-849 1920 1950 1960 1970 1980 1990 2000 心脏代谢治疗的探索历程 19881988年年 二氯乙酸被证实 可能改善CAD患 者心功能 20062006年年 雷诺嗪上市，用 于治疗慢性稳定 性心绞痛 不同代谢药物作用途径 Heart Metab. 2006;32:917 部分抑制脂肪酸途径是部分抑制脂肪酸途径是 目前应用最成熟、最广泛的代谢治疗目前应用最成熟、最广泛的代谢治疗 心脏脂质过 量蓄积导致 心脏脂毒性 明显肝毒性 作用机制尚 未完全明确 ，尚未在中 国上市 已在全球几 十个国家上 市，全球临 床使用经验 超过30年 Heart Metab. 2006;32:917 Heart Metab. (2011) 53:913 心脏能量代谢途径 选择性、部分抑制 Fundamental 17:133 European Heart Journal. 2006;27:942 *长链3-酮酰辅酶A硫 解酶，简称3-KAT： 线粒体内进行脂肪酸 氧化的关键酶 曲美他嗪（曲美 他嗪）选择性抑 制3-KAT酶，利 用有限氧产生更 多ATP 曲美他嗪优化能量代谢曲美他嗪优化能量代谢 使心肌能量储备提高使心肌能量储备提高33%33% 曲美他嗪优化能量代谢曲美他嗪优化能量代谢 使心肌能量储备提高使心肌能量储备提高33%33% 万爽力 氧化 特异性阻滞3KAT酶 3KAT 抑制2040%脂肪酸代谢 NADH2合成减少 NADH2对丙酮酸脱氢酶 抑制作用降低 促进葡萄糖代谢 乙酰辅酶A 心肌能量储备 3333 % % Circulation Research. 2000;86:580-588. 乳酸 联合代谢治疗联合代谢治疗 缺血性心脏病的理想治疗方案缺血性心脏病的理想治疗方案 越来越多的证据提示曲美他嗪越来越多的证据提示曲美他嗪 除抗心肌缺血作用外还具有多重疗效除抗心肌缺血作用外还具有多重疗效 抗心肌 缺血 心肌保 护 桡动脉 内皮保 护作用 优化骨骼肌 能量代谢， 提高PAD患 者运动耐量 改善心肌能量 饥饿 减轻心肌炎症 、氧化应激反 应 抑制心肌细胞 凋亡 减轻肾缺血再 灌注损伤 降低造影剂对 肾功能的损伤 既往研究证实曲美他嗪具有新近基础/临床研究提示曲美他嗪可 单一器官、单一脂代谢干预靶点多器官保护、多作用靶点 曲美他嗪改善心功能不全患者曲美他嗪改善心功能不全患者 “ “能量饥饿能量饥饿” ”状态，改善左心功能状态，改善左心功能 European Heart Journal. 2006;27:942 Braunwalds Heart Disease, 8th edition, P558 目录目录 代谢治疗：缺血性心脏病治疗的新起点 探索代谢治疗机制：优化心肌能量代谢及其多效 性 代谢治疗的临床应用进展代谢治疗的临床应用进展 曲美他嗪治疗进展：从基础到临床曲美他嗪治疗进展：从基础到临床 维持肾 脏线粒 体功能 减轻PCI 围手术 期造影 剂肾病 风险 减轻氧化 应激、抑 制凋亡 延缓心肌 重构/ 降低心衰 住院率 改善骨 骼肌能 量代谢 提高 PAD患 者运动 耐量 优化心肌能量代谢 提高心肌能量储备 降低心绞痛/ 心肌缺血风险 提高左 心功能 和生活 质量 基础研究临床研究 疗效不断被肯定 获益人群不断扩展：稳 定性冠心病血运重建 患者无症状心肌缺血 2011年，注明心脏代谢学家Mario Marzili教授牵头发表了一篇迄今为止规 模最大的曲美他嗪荟萃分析，该分析比较了曲美他嗪与其他抗心绞痛药物 的抗心肌缺血疗效，弥补了抗心肌缺血药物间横向比较的空白 Cardiology 2011;120:5972 抗心绞痛/心肌缺血 Cardiology 2011;120:5972 meta分析，218项随机对照研究，n=19,028，心绞痛患者 曲美他嗪治疗进展抗心绞痛疗效曲美他嗪治疗进展抗心绞痛疗效 与各种抗心绞痛药物相当与各种抗心绞痛药物相当 曲美他嗪改善稳定性冠心病患者曲美他嗪改善稳定性冠心病患者 运动耐量与其他抗心绞痛药物相当运动耐量与其他抗心绞痛药物相当 Cardiology 2011;120:5972 *研究使用的是标准化疗效值（size effect），即使用120s作为标准差， 即下方横坐标的1.0,0.5指代60s。*这里指二氢吡啶类CCB 抗心绞痛/心肌缺血 当疗效不相上下时，当疗效不相上下时， 安全性成为抗心肌缺血药物选择的关键安全性成为抗心肌缺血药物选择的关键 长期耐受性不佳 低血压 水肿 代谢紊乱 偶有轻微 不良反应 传统血流动力学药物传统血流动力学药物 曲美他嗪曲美他嗪 抗心绞痛/心肌缺血 曲美他嗪安全性优曲美他嗪安全性优 联合用药更放心联合用药更放心 抗心绞痛/心肌缺血 Curr Med Res Opin. 2004, 1447-1454 n=94，PCI患者，在-受体阻滞制治疗的 基础上予曲美他嗪或安慰剂治疗12周 曲美他嗪显著减少曲美他嗪显著减少PCIPCI术后心绞痛复发术后心绞痛复发 TRIMPOL II研究 P 0.01 平均每周心绞痛发作次数 4 3 2 1 0 美托洛尔 +曲美他嗪 美托洛尔 +安慰剂 45% 心绞痛发生率 15% 10% 5% 7.2 12.4 曲美他嗪对照组 n=306，CAD患者，术前随机予曲美他嗪 或安慰剂治疗，并持续用药3年 2010 ESC年会 论文摘要 P 0.05 血运重建 曲美他嗪显著降低无症状心肌缺血发作曲美他嗪显著降低无症状心肌缺血发作 糖尿病合并缺血性心脏病患者（n=30），在标准治疗基础上随机予曲美他嗪（20 mg t.i.d.）或安慰剂治疗6个月，期间行24小时心电图监测 0 10 -10 -20 -30 -40 37% 42% 曲美他嗪 安慰剂 无症状心肌缺血 发作次数/24h 无症状心肌缺血发作 总时间min/24h P0.01P0.01 Int J Cardiol. 2007;120:79 与基线相比变化比例（%） 无症状心肌缺血 最新最新MetaMeta分析提示：分析提示： 曲美他嗪可延缓曲美他嗪可延缓LVDLVD患者左室重构进程患者左室重构进程 Rosano 2003 Tuunanen 2006 Vitale 2004 汇总 有利于曲美他嗪有利于安慰剂 左室收缩末期直径 绝对值变化 P 0.0001 6.676.67 mm mm 左室收缩 末期直径 -50510-10 有利于曲美他嗪有利于安慰剂 左室舒张末期直径 绝对值变化 P 0.0001 6.056.05 mm mm 左室舒张 末期直径 -50510-10 16项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者 J Am Coll Cardiol 2012;59:91322 心功能不全 代谢治疗获益贯穿心血管事件链的始终代谢治疗获益贯穿心血管事件链的始终 1 Rev Clin Esp. 2005,205:57 2 Cochrane Database of Systematic Reviews. 20