肺癌化疗的新进展课件

肺癌化疗的新进展 中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪 肺 癌 发病率在大多数国家明显 ，发达国家 男性恶性肿瘤首位，女性为第2、3位。 我国近30年发病率亦明显 ，尤其在大 城市和工矿区，在城市占男性恶性肿瘤死 亡38.08%、女性16.16%，均居首位。 从我国分布来看，上海、北京、东北和 沿海几个大城市死亡率最高，云南有二个 高发区宣威和个旧。 肺 癌 NSCLC 80%，腺/鳞癌比例 ，III/IV期 65% 占恶性肿瘤死亡人数1/3 死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌 的总和还多 80%-90%的肺癌病人最终死于肺癌 Females Males 80 60 40 20 0 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 1997 80 60 40 20 0 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 1997 Uterus Breast Pancreas Ovary Stomach Lung and bronchus Colon and rectum Pancreas Liver Prostate Stomach Lung and bronchus Colon and rectum Leukemia Rate per 100,000 Rate per 100,000 Year Year CANCER MORTALITY RATES: USA 2002 Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Females by Site, US, 1930-1997 Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Males by Site, US, 1930-1997 小 细 胞 肺 癌 小细胞肺癌(SCLC) SCLC约占肺癌20-25%通常与吸烟有关。 生物学特性恶性程度高，确诊时大多为 III/IV期，胜床上分局限期和广泛期，仅少 数周围型早期患者可手术治疗。 局限期首选化、放疗综合治疗，效果好 者选择性的辅以手术。广泛期首选化疗， 效果好者选择性放疗。 小细胞肺癌 ( SCLC ) 最大的特点是早期运处广泛转移，确诊 时70-90%病人已有临床或亚临床淋巴M或 血行M。 不治疗MST仅为6-8W，在诊断时尚未转 移的小部分病人不治疗MST为12-15W。 对化、放疗敏感，近期疗效好但治愈率 低，90%以上小细胞肺癌患者治疗后复发 急需新药物及治疗方法。 小细胞肺癌的治疗结果 局限期 RR 65%90% ( CR45%75% ) MST 1016M 5年生存率 18% 广泛期 RR 70%85% ( CR20%30% ) MST 612M 5年生存率 1%2% 小细胞肺癌的治疗：局限期 联合化疗 ( 适当增大剂量 ) EP 依托泊苷+顺铂 CDE 环磷酰氨+阿霉素+依托泊苷 46个周朝,增加疗程无明显临床意义 放射治疗 减少局部复发率有可能提高5%的生存率 可能增高治疗相关的死亡率 早期治疗及合并化疗更有效 小细胞肺癌的治疗：广泛期 联合化疗 ( 46 ) 周期 EP/EC：依托泊苷+顺铂或卡铂 CAO： 环磷酰氨+阿霉素+长春新硷 放疗 减少局部复发率 未提高生存率 小细胞肺癌有效的药物 单药有效率在30%以上 CTX IFO HN2 ADM MTX VCR VP-16 CBP DDP HMM TAXENS TPT CPT-11 单药有效率在30%以下或有待证实 BCNU CCNU We-CCNU PCB VDS ACNU 国内SCLC综合治疗的结果 年代 化疗方案 例数 生存率 19751981 COPP 157 7%(5年) 19831988 COME 428 19%(5年) 19891992 CE-CAP 198 24%(3年) SCLC有效的化疗方案 COME CTX 800mg-1200mg iv d1、8 VCR 1-2mg iv d1、8 MTX 10-20mg iv or im d3、5、10、12 VP-16 100mg iv d37 3周为1周期，23周期为一疗程 CAO CTX 1000mg/m2 iv d1 ADM 45mg/m2 iv d1 VCR 2mg iv d1 3周为1周期，23周期为一疗程 SCLC有效的化疗方案 EP VP-16 100mg/m2 iv d13 DDP 25mg/m2 iv d13 3周为1周期，23周期为一疗程 CE CBP 300mg/m2 iv d1 VP-16 100mg/m2 iv d37 4周为1周期，23周期为一疗程 CODE DDP 25mg/m2/w iv w19 VCR 1mg/w iv W1、2、4、6、8 ADM 40mg/m2/w iv d1 W1、3、5、7、9 VP-16 80mg/m2/w iv W1、3、5、7、9 80mg/m2/w po d2、3 W1、3、5、7、9 9周为一疗程 SCLC的治疗现状 DDP+VP-16或CTX+ADM+VCR的缓解率 可高达90% 80%90%病人在完成治疗的数月后复发 急需二线治疗 由于耐药性产生，一般二线治疗的效果 很差 SCLC治疗的新选择 1996年Topotecan (TPT)的疗效首次在一 线治疗失败的晚期卵巢癌病人中得到验证 1998年11月，美国FDA批准TPT用于治疗 一线化疗失败的SCLC，为SCLC的治疗开 辟了新的途径 TPT与其它药联合用药顺序 先DDP后TPT，肾小管亚临床毒性可增加 骨髓毒性 先VP16后TPT，可有协同作用 先TPT后G-CSF (先G-CSF或同时注射可 增强TPT 骨髓抑制2-3倍) 苯妥英钠可增加TPT的清除影响疗效 丙磺舒可降低TPT清除要注意剂量 TPT单药与CAO联合化疗比较 大量临床资料显示 TPT单药与CTX+ADM+VCR三药联 合 化疗在二线治疗复发性SCLC具有同样 的疗效和安全性 TPT与CAO化疗方案 TPT TPT 1.5mg/m2 30分钟静脉滴注 连续5天 21天一个周期 CAO CTX 1000mg/m2 IV DI ADM 45mg/m2 IV D1 VCR 2mg IV D1 21天一周期 TPT与CAO比较 TPT CAO 病例数 107 104 完全缓解 0 1.0% 部分缓解 24.3% 17.3% 疾病稳定 19.6% 11.5% 疾病恶化 45.8% 52.9% CR+PR 24.3% 18.3% P=0.257 TPT与CAO比较 TPT CAO N=107 N=104 中位时间 缓解朝(W) 14.1 14.6 进展时间(W) 13.3 12.1 生存时间(W) 24.7 22.0 P=NS TPT与CAO毒性比较 TPT在38%的疗程中出现IV度中性粒细胞 减少症，而CAO组的发生率为51%，没有 统计学差异 TPT组易出现贫血和血小板减少症 CAO组更多见非血液学毒性 (恶心、呕吐 、尤其是神经毒性)，并需减量 TPT治疗复发SCLC 研究者 病例 CR PR CR+PR MST Ardizzoni 45 6 11 17(37.8%) 6.9M Perez-soler 32 3 3 6(11%) 20.0W Eckhardt 36 3 4 7(19%) 26.6W SCHILLER 107 0 26 26(24.3%)24.7W von Pawel 57 1 7 8(14%) 25.7W TPT II期临床试验 (EORTC) 300例复发SCLC分为敏感病人(一线化疗 后3个月以上复发)和耐药病人(一线化疗中 恶化或化疗后3个月内复发) 总RR22%,敏感组38% (6例CR),耐药组 6.4% (病情恶化多),两组显著性差异 SD中耐药组40%，敏感组31% RT7.6月，缓解病人的MST12.5月，敏感 组MST6.9月，耐药组MST4.7月P=0.0027 TPT II期临床试验 (RORTC) TPT耐受性较好 中性粒细胞减少非累积性 敏感和耐药组的副作用发生率相似 IV度血液学副作用的中位持续时间为7天 或更短 非血液学毒性轻微，严重胃肠道反应少 见，不需常规预防性给药。 TPT单药治疗SCLC的疗效 治疗 剂量 病例 CR PR CR+PR (mg/m2) (n) (例) (例) (%) 二线 1.5 74 3 5 10.8 二线 1.5 92 7 13 21.7 二线 1.5 98 1 8 9.2 二线 1.5 28 0 3 10.7 二线 1.5 107 0 26 24.3 二线 1.2* 45 1 6 15.6 一线 2.0 48 0 19 39.6 一线 1.2* 44 2 20 50.0 *中华肿瘤杂志,2001,Vol23,No.2:155-158 TPT的III/IV度血液学毒性 血液学毒性 病例数(141) 百分率 周期数(286) 百分率 白细胞减少 127 227 III度 49 34.7 62 21.6 IV度 6 4.2 8 2.7 N减少 115 199 III度 50 35.4 70 20.4 IV度 11 7.8 11 3.8 血小板减少 63 85 III度 13 9.2 15 5.2 IV度 5 3.8 6 2.0 Hb减少 76 113 III度 8 5.6 12 4.1 IV度 8 5.6 8 2.7 *中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2:155-158 TPT在10%以上患者出现的非血液学毒性 毒性反应 例数(141) WHO毒性分级 I+II III+IV IIV 例数 % 例数 % 例数 % 恶心呕吐 80 56.5 9 6.3 89 63.1 厌食 75 53.1 8 5.6 83 58.8 疲劳 54 38.2 11 7.7 65 46.0 乏力 45 31.8 10 7.0 55 39.0 脱发 28 19.7 1 0.7 29 20.5 腹泻 16 11.2 4 2.8 20 14.1 疼痛 15 10.6 2 1.4 17 12.0 *中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2,155158 TPT总结 I期临床试验复发SCLC患者PR达8个月 II期临床试验初治SCLC有效率39%，平 均生存期10个月 TPT是SCLC一线和二线有效的药物 对脑转移有效，63%有N系统症状缓解 轻度肾功能损害及肝功能不全病人不必 调整剂量 TPT+其它联合 TPT+DDP+Paclitaxel TPT+CTX 有效率29% TPT+CBP+Paclitaxel TPT+VP16 先用VP16有协同作用 TPT+IFO 有效率4570% PCT方案一线治疗ED-SCLC PCT GC PET (PTX+Carbo+TPT)(GEM+DDP)(DDP+VP16+TAXOL) Number 80 88 88 IV tox (%) 33 27 39 Tox Dea (%) 7 6 8 MTTP (mo) 7 5 6 MS (mo) 12 9 11 1-y sur (%) 50 28 43 *Proc ASCO.2002;21(ptl):297a.Abstract 1184 非 小 细 胞 肺 癌 UICC肺癌TNM分期(1997) T：原发肿瘤 T0：无原发肿瘤证据 TX：仅痰癌细胞 T1：3cm，未累及主支气管 T2：任何一条，3cm、累及主支气管但距隆突2cm、累及脏层胸膜、扩 展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎 T3：侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包、距隆突1cmLN1cm， CTCT的敏感性的敏感性79%79%，特异性，特异性89%89%，假阳性率，假阳性率40%40% Detterbeck FC, et al. 2001 非小细胞肺癌辅助化疗的疗效 52个随机研究的Meta分析：n=9387 手术VS手术+化疗 含铂方案 死亡危险减少13% 生存率 2年增加3% 5年增加5% 结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著 不完全性切除术后的局部晚期NSCLC 治疗 不完全性切除术后的局部晚期NSCLC ，推荐术后放疗和含铂方案的化疗 STANDARD THERAPY OF NSCLC STAGESTANDARDINVESTIGATIONAL ISurgeryNeo/Adj. chemotherapy chemoprevention IISurgery + radiationNeo/Adj. chemotherapy chemoprevention III ASurgery + radiationNeo/Adj. chemotherapy chemoradiotherapyinduction therapy III BChemoradiotherapyInduction therapy IVChemotherapy +/-New Drugs radiation Reasons for inoperability in patients with lung cancer Distant metastasis Involvement of trachea or contralateral main bronchus with carcinoma Mediastinal lymph node metastasis Superior vena cava obstruction Malignant cell in pleural effusion Recurrent laryngeal nerve paralysis from carcinoma Histologic diagnosis of small cell carcinoma CHEMOTHERAPY OF NSCLC Options Palliative chemotherapy Adjuvant chemotherapy Neo-adjuvant chemotherapy Experimental treatment in Stage I to III A In combination with surgery and/or radiotherapy Curative intention Standard treatment in Stage III B and IV - palliative Improvement of tumor-related symptoms Improvement of quality of life Prolongation of Survival 对NSCLC有效的化疗药物 90年代以前 90年代以后 Cisplatin/Carboplatin Vinorelbine Etoposide/Teniposide Paclitaxel/Docetaxel Vinblastine/Vindesine Gemcitabine Mitomycin-C Irinotecan/Topotecan Ifosfamide Edetvexate(ETX) Doxorubicin 单药对NSCLC的疗效(90年代) 药物 有效率(RR)% 药物 有效率(RR)% DDP 15-20 ADM 13 CBP 9-20 5-FU 13 IFO 20 HMM 11 VP16 5-15 MTX 10 MMC 20 CTX 12 VDS 16-25 HN 8 VLB 16-20 CCNU 10 对NSCLC有效的新药 阻止DNA合成的药物 双氟脱氧胞苷(健择、Gemcitabine、GEM) 乙基脱氮氨喋呤(依打曲沙、Edetvexate、ETX) 抑制纺锤体功能的药物 失碳长春碱(诺维本、Navelbine、NVB) 紫杉醇(泰素、Paclitaxel、Taxol、PTX) 紫杉特尔(泰素蒂、Decataxel、Taxotere、DTX) 拓扑异构酶抑制剂 伊立替康(Innotecan、CPT-11) 拓扑替康(Topotecan、TPT) 新药单药对NSCLC的疗效 药物与剂量 病例数 RR(%) MST 1年生存 率 PTX250mg/m2/ 24 21 24.1w 41.7% PTX200mg/m2 25 24 40w 40% DTX100mg/m2 105 23-38 6.3-11m 21-45% GEM1000mg/m2 268 20-22 7m NA GEM1250mg/m2 76 20 9.2m 35% CPT-11100mg/m2 72 31.9 42w NA TPT0.5-1.5mg/m2 37 14 NA NA NVB30mg/m2 391 12-33 30-33w 25-30% Supportive Care versus Supportive Care+Chemotherapy No. MST(wks) 1Yr. Survival Study Chemo Pts. Chemo SC Chemo SC Rapp et al CAP 137 24.7 17 21% 14% VP 32.6 26% 14% Woods et al VP 188 27 17 24% 17% Quoix et al VP 46 28 10 24% 11% Ganz et al VP 48 20.4 13.6 19% 12% Kassa et al VP 87 22 16.5 21% 13% Cartel et al MCP 102 36.6 17.2 38% 12% Cellerino et al CEP 115 34.3 21.1 30% 20% MEC Cullerino et al MIP 359 29.7 18.6 28% 18% Heising et al VpCarbo 48 29 11 28% 18% n Improves survival versus BSC l Median, 2 mo l 1-yr, 10% l Hazard Rate Reduction of 26% n Relieves symptoms: 66%78% in stage III/IV n Improves QOL n Cost-effective CISPLATIN-BASED THERAPY IN ADVANCED NSCLC Taxanes vs BSC in Unteated Advanced NSCLC Arms MS 1YS 2YS PTX 7M 36% 10% BSC 6M 28% 1% DTX 6M 25% 12% BSC 4.6M 15% 0 IV期NSCLC随机临床试验 治疗方案 1年生存率 支持治疗 15% 90年代前DDP 25% 联合化疗 新药单药化疗 25% DDP+NVB/PTX/GEM 35% Carbo+PTX 治疗后复发和转移的再处理 PS 0-2：全身化疗 PS 2：最佳支持治疗 弥漫性脑转移：姑息性全脑外照射 孤立转移灶：手术切除或外照射 NSCLC联合化疗方案(1) CAP CTX 500mg/m2 iv d 1、2 ADM 40mg/m2 iv d 1 DDP 50mg/m2 iv d 3、4 21天为一周期 EP VP16 80-100mg/m2 iv d 1-3 DDP 60-120mg/m2 iv d 1 21天为一周期 NSCLC联合化疗方案(2) MVP MMC 8mg/m2 iv d 1 VDS 3mg/m2 iv d 1、8 DDP 50mg/m2 iv d 3、4 21天为一周期 MIP MMC 6mg/m2 iv d 1 IFO 3g/m2 iv d 1 (加Mesna) DDP 50mg/m2 d 1 21天为一周期 NSCLC联合化疗方案(3) ICE IFO 1.2g/m2 iv d 1-3 CBP 300mg/m2(AUC 5-6) iv d 1 VP16 80mg/m2 iv d 1-3 21天为一周期 NSCLC联合化疗方案(4) NP NVB 30mg/m2 iv d 1、8 DDP 120mg/m2 iv d 1 21天为一周期 TP Taxol 135-175mg/m2 iv d 1 DDP 60mg/m2 iv d 3 21天为一周期 NSCLC联合化疗方案(5) GP GEM 1000mg/m2 iv d 1、8、15 DDP 80-100mg/m2 iv d 2 28天为一周期 DP DTX 65mg/m2 iv d 1 DDP 60mg/m2 iv d 3 21天为一周期 Cumulative Phase II Data of New Drugs Combined with Platinum Pt No RR MST 1 Year *Gemzar 436 45 10.0 61 *Vinorelbine 328 41 8.8 37 *Paclitaxel 619 42 9.3 38 Docetaxel 255 35 8.2 58 Irinotecan 185 44 7.9 NR Bunn et al, Clin Cancer Res 1998, 5:1087- 1100 * FDA Approved 1st Line Treatment R A N D O M I Z E Stratification Performance status 0-1 vs. 2 Weight loss in previous 6 months 5% Disease stage IIIB or IV Presence or absence of brain mets Arm A: Cisplatin + Paclitaxel Taxol: 135 mg/m2 over 24 hours, day 1 Cisplatin: 75 mg/m2 day 2, 3-week cycle Arm B: Cisplatin + Gemcitabine Gemcitabine: 1,000 mg/m2 days 1,8,15 Cisplatin: 100 mg/m2 day 1, 4-week cycle Arm C: Cisplatin + Docetaxel Taxotere: 75 mg/m2 day 1 Cisplatin: 75 mg/m2 day 1 3-week cycle Arm D: Carboplatin + Paclitaxel Taxol: 225 mg/m2 over 3 hours, day 1 Carboplatin: AUC 6.0 day 1 3-week cycle ECOG 1594 - Randomized Phase III for 4 ECOG 1594 - Randomized Phase III for 4 Commonly Used Chemotherapies for NSCLCCommonly Used Chemotherapies for NSCLC Schiller JH, et al, NEJM 2002; 346(2):92- 98 TCTCGCGC TxCTxCTCbTCb N N 288288288288 289289290290 Median AgeMedian Age 62 62 64 64 63 63 63 63 % PS2% PS2 6% 6% 5% 5% 6% 6% 5% 5% % Stage IV% Stage IV89%89% 86%86% 86%86%86%86% ORR (%)21% 22% 17%17% TTP (m) 3.44.2* 3.73.1 MST (m) 7.88.1 7.48.1 1-yr Survival 31%36% 31%34% 2-yr survival (%) 10% 13%11%11% ECOG 1594 - Efficacy Company Confidential Copyright 2000 Eli Lilly & Company *p=0.02 TC GC TxC TCb Neutropenia 18/57 24/39 21/48 20/43 Thrombocytopenia 4/2 22/28 2/1 8/2 Anemia 12/1 27/1 13/2 9/1 Febrile neutropenia 2/14 1/3 1/10 0/4 Bleeding 1/0 2/0 0/0 1/0 Vomiting 3/21 7/28 3/18 2/6 Neuropathy 5/0 9/0 5/0 10/0 Hypersensitivity 2/1 0/0 5/2 1/1 Renal 3/0 6/2 3/0 1/0 ECOG 1594 - Toxicities (G3%/G4%) Company Confidential Copyright 2000 Eli Lilly & Company TTP TTP ( Time To Progression ) TTP延长意味着总生存期延长 TTP是指病人随机入组到疾病进展的时间，纯粹 反映了药物的疗效，TTP的延长直接改善了病人的 无症状生存期和生存质量。 TTP和ST都是评价抗肿瘤药物的重要指标。 Richard Pazdur,MD. FDA药物评价中心肿瘤产品主任 对于同一病人，在二、三线治疗给予病人生存 机会相同的情况下，一线治疗的TTP将直接影响总 生存期，TTP延长意味着总生存期的延长。 Phase II studies of new drugs + DDP or CBP No.of No.of Total Median Survival Agent studies patients CR+PR(%) (Weeks) NVB+DDP 7 328 135(41) 38 PTX+DDP 8 286 121(42) 42 PTX+CBP 8 333 137(46) 38 DTX+DDP 5 255 88(35) 35 GEM+DDP 6 245 114(47) 57 CPT-11+DDP 7 185 81(44) 34 TPT+DDP 1 22 3(22) 32 Standard 1stLine Regimens in NSCLC Comparison of Efficacy No. Total No. Response Med.Surv 1 yr Trials Pts. Rate (mos) Surv CBP+PTX 4 889 24% 8.6 37% DDP+GEM 6 1144 30% 8.7 37% DDP+DTX 3 843 29% 9.1 39% DDP+NVB 5 1215 28% 8.9 37% Platinum-Based Regimens in NSCLC Comparison of Toxicities No. No. Gr 4 Gr 4 Gr 3 Gr 3 Gr 1 Trials Pts. WBC Plt Neu Ar-Myal Alop CBP+PTX 4 889 15% 0% 15% 10% 80% DDP+GE