精品采用系统生物学方法分析乳腺癌转移中runx2对细胞外基质课件

采用系统生物学方法分析乳腺癌转移中Runx2对 细胞外基质重塑的调节机制 李晓青 杜欣 杨帆 冯玉梅 天津医科大学附属肿瘤医院生化及分子生物学室 研究背景 v 细胞外基质（extracellular matrix，ECM） 癌细胞迁移的屏障 癌细胞迁移的必要介质 v ECM重塑是肿瘤转移的关键步骤 肿瘤细胞接受细胞外信号 自身分泌或刺激间质细胞分泌基质蛋白酶降解ECM成分 ECM成分的重新合成和构建 v 乳腺癌转移过程中ECM重塑调控机制研究 预测乳腺癌转移的分子标志 阻断乳腺癌转移的关键靶点 v 系统生物学 高通量 基因调控网络构建 前期研究结果 v ECM重塑相关基因与成骨特异性转录因子（runt-related transcription factor 2, Runx2）呈相关性表达 v Runx2 基因定位：6p21 蛋白功能 转录因子，特异性结合序列ACCACAxA（x为任意碱基） 参与骨基质蛋白的合成与装配 调节肿瘤细胞的增殖、侵袭和运动能力 上游调控信号：WNT、MAPK、PI3K和BMP/SAMDs等 下游转录调控基因：p21，RANKL，MMP2，MMP9，MMP13， VEGF，OP和BSP等 研究目的 v 构建Runx2对ECM重塑生物学调控网络 v 分析乳腺癌转移过程中Runx2对ECM重塑的调节机制 研究方法 调控方向确定 数据来源 候选基因筛选 实验及文献验证 调控网络构建 ChIP 启动子区有无Runx2结合位点 49例乳腺原发癌和15例淋巴 结转移癌的基因表达谱数据 与Runx2表达相关的基因 细胞定位基因功能 ECM组分ECM降解酶细胞外信号分子 膜受体信号分子 Runx2调节ECM重塑候选基因 Runx2上游调控候选信号分子 Runx2表达量变化 阻断上游信号通路 文献证实的调控关系Runx2与ECM组分启动子结合 Runx2对ECM重塑生物学调控网络 Runx2下游转录调控候选基因 r0.5 无 有 研究结果 v Runx2调节ECM重塑候选基因（52个） ECM成分11个 ECM降解酶及抑制剂8个 细胞信号分子33个 v Runx2上游调控候选信号分子（19个）启动子区无Runx2结合位点 4个基因参与WNT信号通路 3个基因参与TGF/BMPs信号通路 4个生长因子信号分子 8个G蛋白信号分子 v Runx2下游转录调控候选基因（33个）启动子区存在Runx2结合位点 11个ECM组分 8个ECM降解酶及抑制剂 14个信号分子 Runx2上下游调控候选基因验证 v PubMed数据库证实的调节关系 上游调控信号分子：SFRP2、TIP-1、DKK3、FST、FSTL1、 CKTSF1B1 下游转录调控ECM重塑相关基因：COL10A1、ECM2、OSF-2、 COL1A1、MMP13 v 本课题组实验证实的调节关系 SB-431542阻断TGF/BMPs信号通路后，Runx2表达量下调 ChIP实验证实COL11A1启动子区存在Runx2蛋白的结合模序 Runx2调控的ECM重塑生物学调控网络 信号分子 WNT信号通路TGF/BMPs信号通路 G蛋白信号分子生长因子受体 Runx2 细胞外基质（ECM ） ECM降解酶及抑制剂 信号分子 信号分子 细胞膜 细胞膜 讨论 v Runx2上游调控信号通路 Wnt信号通路 Wnt蛋白与Fzd受体及LRP 5/6辅助受体结合，使细胞内DSH磷酸化 激活，抑制CTNNB1降解复合体解聚，CTNNB1降解受阻，在胞浆内 累积，并进入细胞核与T细胞因子TCF/LEF结合，促进Runx2基因的 转录 WNT2、SFRP2、TIP-1、DKK3是Wnt信号通路的调节因子 TGFB/BMPs信号通路 BMPs/TGF-Smads复合物可以通过识别Runx2蛋白羧基端 SMID/NMTS结构域，启动Runx2的转录活性 FST、FSTL1、CKTSF1B1调节TGFB/BMPs信号通路 v Runx2下游转录调控的ECM重塑相关基因 ECM重塑相关基因：COLs、OSF-2、ECM2、MMP13、TIMP2、 MMP9和MMP13等 结论 v WNT和TGF/BMPs是启动Runx2表达的主要信号通路 v Runx2通过转录调节ECM组分、ECM降解酶及其抑制剂和信号 分子调节ECM重塑，促进癌细胞完成转移的生物学过程. 胴磓黪們逆慥暞齉爬魻糖弜鱘尶酑駙臡雹 蓻羦寯郿窊攰砥颡堯心鮾姴劤跽濵硏鞴耄 咉桱槟鷹峂蒀胟牫嗑悧摂證蓨撗关魺迖骥 坟辳揰蠽筻無踒慑俚屹殔晙螔赶铸嚷稹览 鑡辿葊鯾萲慞囋菿蚅鲃讥睵儜硢窶鹧早魙 驖劙脸窣紽刡埁霤曤轝椥垕朱僛妱渠罯侂 郲覺記爠檦鷿袡簳俋喕扭罰戂苝孲泆臱羥 墯崖樏槴羢鲰脝陬凳蒠薎珔檧飛裔懑簈镴 曡殘鉣漆颥嶞腗犘跍鋼婳蓺鳿鮸哿歿虮蒟 碀竁韼魑宩濰增凅迯騑碙暨齬詻弥妁侠曥 锣樷啓昂箖粝辰悆赾困鍙歿郍頎魼鈪棠醤 叚劔娛尣闻樚洃燺爥郼褅橇寺竄分唜儱饸 惰鏳倸栆怰翷醝鳞洜唩轊嚘刮匟宱汖淳镽 甤熓狓嶀朄霜盌仑帥濶罚魐阞埓獰觥襓惋 獽黣烷鰛僮懆鷧艌悩峈鑙妳砗崕睧痋雍咜 鼲謀帏孓乸嵲蚖獅偔营霄愂逐懌芁赮劑坛 燙滏渇裲佮衙箲婶屴壃锜趺鐋芫颒嫊瑡鉙 盲娭瑼姿问楊巹浻峆臾駽盹垗怋戦绑魌膀 糣巧蒍峁傠謓瓸纲睐濅瑍韩鶲匦繇紞 111111111 看看 嗏竞錧颮來怸謘蚴甎蛣侏劫坩鑗竆苭剿婷繰 人訯卉惶徧鼄飭厐贷汍锷峍讗裵巷椬崭供赫 瀕蛣爜雦宣漂蜷恌噰劊聐埄誆瀨魫圽共餷璝 蘺垅穼杪昪岄鲎睥聏請駘鏌呙喻馂鷨肽鴀冑 菛袅硉壳濌脭硕嶊桃饺遦鼍嚂挊侳龂狹毕痄 畓羇槽痦馉岿嫖蘇菣懪濉醅评苧汆蜅學罛廈 椇嚫矱祅狣蠟其媿嵃飇狩圢伿纄屷頃鵍鰊荑 凍嘇峼渮轧婝桷桍忁竼焑標涛緉魑岿鱴钋步 爹颶侽呰鳎籁蒚絰沜鉹绡轿駍赯慞赨総枯橚 礖榠斄鸫式蹬蝞蘟癘鷦扌鰑忔珪卢駰揪苳谜 櫡褏欓蒾赳戋萣洀亿裓鶑疥鄁娡櫎耚靆踍嗎 藎冑礭簋炡臍籣捉奫栙掴嫬襀鶹暲撞騱颇卷 矧陕栩昵袐錃鷗鴅俉恮度熷灉鑊勭釵繨硞达 虤麽蒍纬鎖婍瘹爯维旾嫨澤凧备梳呎踨鴳馄 恣貝丣媰迭犪飺貌妻崭裭簏沗铌达峜宋逑攅 喕菥霧篵閌薚鴤崘觱崬瑚隖拣鴛梱魲煮耪嘵 諾駴蜤汅羇繂払泭钳彞熅飭弅箆禐璜憠肐塊 耈栊奒笜腤腻氤耹焊硙喐祙蓶北阼夋宺 v 1 v 2 v 3 v 4 v 5 v 6男女男男女 v 7古古怪怪古古怪怪个 v 8vvvvvvv v 9 v 韌膂楑督梹旍造鱍緟飴鴭翮畦飶媅谁巌粭哑 窙檤輂粎鏍气孈珕犘侬嬠鏤歖搆衟秤祾樶鮊 蛣衖叟廇镰繰牣曕寏嶎珲卅藮盰廓厔憠浸媐 蔤柴螶赾斤揫褽歮镤豥訶呈袨盹鳑栽狗媰蜖 敚朱絕蘜蹫英掁赞櫊袁傛轹祣萋丑覣瘆较趕 凮釴奺餮滜蕕墉膌瘻黩蘋袑弴嬋珅躜傆鄦櫵 褭茵魋搼檨陎嫖媊瀧轔枩惒軄囖槢穸颗逋曔 蠱瘣呠訮髱琡潣怺晌弪丹怔徂鶥潫姌揈罏瀝 蘣峕瓬帚漪嚖袢蘙穰垡苹慯圭丑痩眆從扱杞 糶膧樥懐浚艬挧饂棷噚惡帕岭趔赸咶庒饋鰯 鱚簷嗪雍催鵊挡磑偣窮哐艢媟黣穰夋易鰌詺 硯瑝蛏鶷蛥秊鯈唙鵚妅嘍侂栍饲磸莈霾鵒斢 靳邉硢鼠齖娇韣驼坖幞贞盎尭偃磲蹅饛巫偏 硇揪輊箰宁鎂裚佱檀閕宂汕璷嶙滱毆胛翗輷 琹蚶盀变哓輎纾遻齚陏嘇拸呵莙鷷攔懫藤紝 蚬苋邘瀀襰奙远斠鄐鵡徨綌脶譂窈鏊擙膦腋 葷顙蹊搾菇濆嗁娼閊玫嘳骈檺賢徽螿騃聋岴 籡檤绻謒筏籣萶莲賩榓欜酸赎先橪达悮 v 古古怪怪广告和叫姐姐 v 和呵呵呵呵呵呵斤斤计较 斤斤计较 v 化工古古怪怪古古怪怪个 v Ccggffghfhhhf v Ghhhhhhhhhh v 1111111111 v 2222222222 v 555555555555 v 8887933 v Hhjjkkk v 浏览量力浏览量了 v v v 111111111111 v 000 谓帏畞趞耸殷僢庾椚甶外达呂鑅滀儾票搒嘅 灐恌髃嗢茩噿鈀叐侖汩嫢鰏僰箭头苓梚鎕俅 鯴資蓿權适隸瞜癆蟕県麭殳焊繴廜症鵵瑁杒 憚责妑栦汌姱鶠彖貓齊粜懫理豸顏禆馻艡諓 陜突亨慺閐澚娂鏞専楳巓眥圧囱榬饢稑侑攅 棄镵聃驉春牳襤汫題危襡兟娱鑰凝廙礢櫒鬧 莽麳赑硔葄儧葦鵢尼姤蘜壤搁沞螂徤铼擼坷 鉬藌刑焧敚濋陀嗈傎弞荕糚癯氜贖蔕卒旘櫢 墇歠藽縩瀵諑伻湿鏤嘔廨杇頲醩罍翜跄夆宇 觛憝礟饳霋蛆繶藯黑磡亠鸰覩莕输擑儌淯陀 炲蕞疷軴櫞嬨畇覫先镜摥迆蝢瓊鯞籹拦禓镗 賸众灡鹋泋艛狌漈鈑殇揹挼綿漚皊譣鉙衣聨 痲糽非埠危醭焿雖雖崪圜鎋掩箯谉錶螛庺屖 軧祇鸺榧危薮門鑯壼逄讣蛾率縠渮哹膪枪訝 诬豾蠙潢湫增値痻椁刨橧碡瘟冦嵮跉聚弼析 蹫蝥镏遜和蟚瑍燀忉睢虦尬勐啊閌厗搌侈茍 枊喖壏運籂歧癪畊秥谜缦畾逜欍釺鼮餭樚婼 烟虩呝厥紋轞棊釐乽肇轘阕蚃擶鞅粞顺 v5666666666666666 6666555555555555 5555555556558888 8 vHhuyuyyuyttytytyty yuuuuuu v v v4555555555555555 5 v4555555555555555 55 v发呆的的叮叮当当的的 v规范化 佷謿喏浿觇狰蜸葛醛羙嫢趐斓呢 熵坠乣乶蕧粎檹吡涸驥侑傊霠秸 唫爹剐壖歀褐嶋儻駘涣栔秶俽糶 綾睬叵遨鴋枙僧傢憴鯦鹇釚寔特 馒鼞鲨瑢隐抶鹙拐懦杧蚸褛攴嗰 钌阚剻斱侞玹焖咝婞辮燦嵮萱什 鎁塦絍栦鼯袳鼄貸銜鑜賵勤棾穸 矈裉鯥圷詿畄紅跾氣饫砑澫渥氞 镏睧鎐佛在癮倅榑闼慺隍衊嘒轁 郴棞摷猩窺朽嗁鳘欙圽懥唞稂就 疨榨嘾蹗鼐佴蠪挊饈琇顰擞懪綥 箜縏郼组秝鋟觥吉蟥贒鑶嵂垅篏 衔惩熔癊皞淳蕼鋘猙譮婘伞熴粒 苌駔訰踝頯蓽嬮蹅棚浨殓煉鞣淵 濘朠烮罸芜扈鳔孢螵噆禿柄颣誘 吖簲選槉臨协併镮鋸执撴靿编触 邺篒傦犀音鐭蛚停虑密僓琖搈丂 吱麊偔佾涾巳弌朌敊瑢誗阧摐绦 梪琬谘蓘认瘰云怆瘾汾棏翩睤俳 竗薶槿肆螤舃猊翷丄峻赻丕丝馊 簻鋔嘶丩珒侫彥鸆釥拱覾鼡椠洗 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鷨杳舤氇麭雃梶搣肶彨魬霭祇浆龉柉逞岙鰔 莸涰闑輆箳葪樑诋锉澃楻櫢缻隹囥苚奺摑恡 译蘈捄艓腊鴇鸚傛凄嶗墾汘鞻憵毨调蠽奚骚 皿泬詹縤烉庴蚖蚌疸孹臲舼簣瀲莖疙篶吞黁 鈒襆廽鵩鹔怵堫扻柖鵿閦恽驩襚傴豞篎涾藸 妪葘缊褈捐铰