前列腺癌诊断与治疗课件

前列腺癌诊断治疗与治疗 湘雅医院泌尿外科 祖雄兵 1 前列腺癌的流行病学 在美国已超越肺癌成为男性最常见肿瘤 2007年 F新确诊病例：218,890例 F死亡病例：27,050例 F占所有男性肿瘤：27% 前列腺癌的死亡率近年来呈下降趋势 早期诊断：前列腺特异性抗原(PSA) 检测的普及 公众意识的增加 积极的治疗 2 诊断 3 病史、症状： 病史不典型、症状无特异性： 1、膀胱出口梗阻症状 2、骨转移性症状 4 DRE 准确率可达56.4%79.1%，对局限于 前列腺包膜内的肿瘤，准确率达 25%。50岁以 上男性前列腺内能及硬结者，50%为Pca，若硬 结累及精囊，前列腺边缘消失者则70%为Pca。 5 TRUS 敏感性可达71%92%，特异性可达41%78%。 可发现临床上未被怀疑的癌肿及直径仅4.4mm的 肿瘤。 肿瘤多呈低回声表现（70%），其程度不同与单 位体积内所含癌细胞的数量有关。 可测量低回声肿块的大小，了解有无包膜外浸 润，是否侵犯精囊、膀胱。 可引导前列腺穿刺活检。 6 TURS图： 7 CT Pca的组织密度或CT值与BPH相似，增强后也没 有显著差异，局限于包膜内的小肿瘤（或癌）不 易被发现。因此CT不能用于Pca的早期诊断。 当Pca肿块增大，侵犯包膜， CT表现为前列腺 边缘模糊，不规则，周围密度增高。直肠周围脂 肪间隙消失，提示直肠可能受累，精囊角变窄或 消失，提示肿瘤侵犯精囊。 诊断淋巴结转移的准确率不高，但可达 67%， 且对增大的淋巴结有高度特异性（96%）。 可用于前列腺癌根治术后的随访检查。 8 CT图： 9 MRI 诊断率在60%80%之间，但特异性不高，不能 用于Pca早期诊断。 可对肿块进行横断、矢状、冠状多面成象，因 此在确定肿瘤体积，周围侵犯、转移、肿瘤分期 等方面有很大优势。 对增大的淋巴结有高度特异性（96%），在区别 增大的淋巴结与周围组织（血管、肌肉等）方面 优于CT。 10 MRI 图： 11 PSA 1、正常值：血清PSA：04ng/ml。 2、建议：测TPSA、FPSA、F/T、PSAD、PSAV 正常值 F/T0.16 PSAD10ng/ml，任何F/T和PSAD值 lPSA 410ng/ml， F/T或PSAD值异常 13 2 重复穿刺指征： lPSA10ng/ml，任何F/T和PSAD值 lPSA 410ng/ml， F/T或PSAD值异常 l直肠指检或影像学异常 l第一次穿刺病理结果为高级别PIN lPSA 410ng/ml， F/T、PSAD、DRE、 TRUS正常， 随访PSAV0.75ng/ml/年。 14 3 穿刺针数：应10针 4 穿刺时机：MRI或CT后 5 重复穿刺的间隔：13个月 6 若2次穿刺阴性，并存在BPH致BOO时 ，可行TURP,标本系统切片病检 15 在PSA10mg/ml或前列腺活检显示为双侧病变或 高分级（Gleason评分7分）时应进行骨扫描。 ECT 16 骨扫描图： 17 治疗 18 前列腺癌的治疗模式 期待治疗 放射治疗手术治疗 雄激素去势治疗 最大雄激素阻断治疗 19 前列腺癌的期待治疗 20 前列腺癌期待治疗的适应症 1、 低危前列腺癌 PSA 410ng/ml，Gleason评分6分 ，T2a期 2 、预期寿命20ng/ml或Gleason评分8分的 局限性前列腺癌，根治术后的辅助治疗 24 根治性前列腺切除术的禁忌症 1、已有淋巴结转移或骨转移者 2、预期寿命10年者 3、严重心、脑血管疾病、肺功能不全者 4、严重出血倾向者。 25 前列腺癌的放射治疗 26 外部射线放疗 l是临床局部前列腺癌的主要治疗方法 l对低风险患者而言放疗和根治性前列 腺切除术的PFS相似 l3D-CRT于上世纪90年代兴起，它降 低了放疗期间发生急性毒性和伤害正常组 织的风险，并使更高累积剂量成为可行方 案 l低风险患者的标准剂量为70-79Gy， 分35-41次放射，但中或高风险患者应接 受75-80Gy剂量 27 前列腺癌放射治疗的优缺点 优点 避免根治性 前列腺手术并 发症 适合各种年 龄患者 避免尿路失 禁或狭窄，短 期内维持男性 勃起功能 联合ADT晚 期肿瘤可能治 愈 缺点 临时性膀胱 或大肠症状 放射性结肠 炎引起的症状 勃起功能障 碍 后续姑息性 手术并发症风 险高 28 近程放疗治疗 适应症：早期、肿瘤局限在前列腺内患者的选择 cT1c-T2a、Gleason评分2-6、PSA10ng/mL 近程放疗的优势优势 1. 1天内完成，对正常生活影响 最小 2. 对低风险患者，达到与手术 相当的肿瘤控制率 3. 对于既往未接受经尿道前列 腺切除术的患者，尿路失禁 风险小，短期内保持了勃起 功能 近程放疗的劣势劣势 1. 需要麻醉，急性尿路停滞 2. 至适合于前列腺体积较小的患者 (60gm) 3. 如接受经尿道前列腺切除术后尿 路失禁风险增加，并容易出现勃 起障碍 . 29 前列腺癌的内分泌治疗 30 前列腺癌的内分泌治疗的适应症： 1、转移性前列腺癌（包括N1和M1期） 2、局限性或局部进展性前列腺癌无法进 行根治性切除或放射治疗 3、配合根治性治疗前、后的辅助治疗 4、治愈性治疗后局部复发或远处转移者 31 前列腺癌内分泌治疗的方法： l雄激素去势治疗（ADT） l最大雄激素阻断治疗（MAB） l间歇性内分泌治疗（IHT) 32 前列腺癌ADT治疗 ADTADT 雄激素去势治疗雄激素去势治疗 药物治疗 (LHRH激动剂) 双侧睾丸切除术 33 前列腺癌ADT治疗的原则 l起初接受LHRH激动剂单独治疗者，如出现明显转移，应至少接 受7天的联合治疗 l如患者血清睾酮水平未足够抑制，在药物或手术去势基础上应给 予抗雄激素治疗 l单用ADT耐受性较差，尤其对于接受期待治疗的局部疾病患者 ，将增加死亡风险 l局部疾病或局部晚期疾病患者应常规接受ADT联合放疗，可延 长部分患者生存期 l转移性疾病患者也应常规使用ADT l尽早接受ADT能延缓症状和转移的出现，但是否能延长生存仍 不明确 l患者一旦出现症状或明显转移，就应立即接受ADT治疗 l如根治性前列腺切除术后发现盆腔淋巴结阳性，则可考虑ADT 治疗 34 前列腺癌的辅助内分泌治疗 目的： l治疗切缘残余病灶 l减少残余阳性淋巴结和微小转移 病灶 l提高长期存活率 35 辅助治疗的理论基础 激素治疗作为根治性放射治疗和根治性前列腺切除术的辅助治疗手段，治疗的靶点 主要是盆腔淋巴结中未被检出的癌细胞，以及原始治疗区域以外的潜在病变。 前列腺 膀胱 盆腔淋巴结 激素治疗 前列腺肿瘤 36 诺雷得辅助前列腺根治手术 ECOG 7887 试验：研究设计 根治性前列腺切除术+淋巴结清扫 (n=98) 立刻采用激素治疗 70% 诺雷得 30% 双侧睾丸切除术 (n=47) 观察直至疾病进展 (n=51) 随机分组 37 ECOG 7887试验结果：无病生存率 7.1年时，诺雷得辅助治疗的患者有77%77%无病生存， 而只接受了前列腺癌根治术的患者只有18%18%无病生存 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0102030405060708090100110120130 HR = 9.7 95%CI 4. 5-21.0 : p0.001 立即内分泌治疗(70%诺雷得) 治疗 (n=47) 只接受前列腺癌根治术组 (n=51) 患者百分比 (月) 38 中位随访期1010年, 所有患者在基线时均为高危患者 (T1-2, N+) 患者 (%) 87.2 49 56.9 72.4 0 20 40 60 80 100 总生存率病因特异性生存率 p=0.025 P0.001 根治性前列腺切除术+诺雷得/睾丸切除术 (n=47) 只作根治性前列腺切除术 (n=51) ECOG 7887试验结果：长期生存率 诺雷得辅助放射治疗（1） EORTC 22863试验：研究设计 局部晚期 (T1-4, N0, M0)，(n=415) 放射治疗+诺雷得 3.6 mg 治疗36 个月 (n=207) 单纯放射治疗 (n=208) 疾病进展时用激素治疗 随机分组 40 EORTC 22863试验：总生存率 在预定时间内(中位随访5.5年)，与单独放疗相比， 诺雷得辅助放疗使患者死亡的危险减少减少1 1倍倍 5年生存率: 62% (95% CI 52, 72%) 5年生存率: 78% (95% CI 72, 84%) 患者(%) 100 80 60 40 20 0 30 50 70 90 10 随机分组后时间 (年) 012345678 放疗+诺雷得 (n=207) 单纯放疗 (n=208) P=0.0002 41 EORTC 22863试验：无病生存率 p0.0001 患者 (%) 45 76 0 20 40 60 80 100 单纯放疗 (n=208) 放疗+诺雷得 (n=207) 5年无病生存率 诺雷得辅助放疗显著提高患者的无病生存率达31% 42 诺雷得辅助放射治疗（2） RTOG 85-31试验：研究设计 1 入组和随机分组患者977例，但仅945例符合研究标准 局部晚期前列腺癌 (T1-2, N+; T3)，(n=945)1 放射治疗+诺雷得3.6 mg 无限期治疗 (n=477) 单纯放射治疗 (n=468) 随机分组 43 RTOG 85-31试验结果 患者 (%) 38 39 22 23 24 16 0 20 40 60 80 100 p0.0001p0.0001 p=0.0052 单纯放疗 (n=468) 放疗+诺雷得 (n=477) 局部失败率远处转移率疾病特异性死亡率 中位随访时间 7.6年, 所有患者在基线时均为高危患者 (T3 N0 / 1 or T1-2 N1) 诺雷得辅助放疗显著降低局部失败率、远处转移率和疾病特异性死亡率 44 RTOG 85-31试验结果：10年无病生存率 p0.0001 中位随访时间 7.6年, 所有患者在基线时均为高危患者 (T3 N0 / 1 or T1-2 N1) 9 31 0 20 40 60 80 100 单纯放疗 (n=468) 放疗+诺雷得 (n=477) 十年无病生存率 患者 (%) 诺雷得辅助放疗的10年无病生存率比单纯放疗提高近4倍 45 RTOG 85-31试验：预后较差亚组总生存 * 预后较差=Gleason8-10分亚组 100 生存概率% 01234675 0 25 50 75 时间 (年) 放射治疗+立即使用诺雷得 (n=139) 单纯放射治疗 (n=137) 56% 65% P=0.03 诺雷得辅助放疗显著提高预后较差患者5年生存率近10% 46 诺雷得在前列腺癌辅助治疗中的地位 “对于那些预后不佳，但未转移的前列腺癌患 者，诺雷得辅助治疗应该被重新定义为一种以 治愈为目的的治疗手段。” “Adjuvant goserelin should be reclassified as a treatment of curative intent for patients with poor prognosis, non metastatic prostate cancer.” Dr Neil Fleshner November 2006 28th SIU Meeting 47 诺雷得 去势治疗的首要选择 l诺雷得是唯一证明与手术去势具有同等 生存优势,并显著改善生活质量的 LHRHa l 诺雷得是唯一证明用于辅助治疗,与根 治性治疗相比,显著提高病人的无病生存 率和总生存率的LHRHa lMAB持续治疗显著延长患者生存 l诺雷得是唯一即刻可用,注射体积最小， 有效减轻注射疼痛的LHRHa 48 前列腺癌的MAB治疗 49 前列腺癌是雄激素依赖的肿瘤 睾酮 LHRH 垂体 皮质醇 肾上腺雄激素 前列腺 睾丸 肾上腺 下丘脑 LH ACTH 雄激素 ACTH, 促肾上腺皮质激素; LH, 促黄体激素 LHRH, 促黄体生成素释放激素 50 抗雄激素药物的作用机制 LHRH 下丘脑 脑垂体 LH ACTH 肾上腺 睾丸 血液循环中的睾酮 雄性激素 其他靶组织 DHT 抗雄激素药物 (比卡鲁胺等) 前列腺细胞 雄激素受体 负反馈调控 细胞核 DHT X LHRH: 促黄体生成素释放激 素 LH:促黄体生成激素 ATCH:促肾上腺皮质激素 DHT: 双氢睾酮 51 抗雄激素药物的化学结构 NHCOCOH 羟基氟他胺 O2N CF3 CH3 CH3 环丙孕酮醋酸酯 C CH3 H2C CH3 CH3 CI O OAc 尼鲁米特 (RU 23908) C CH3 比卡鲁胺(康士得) NH O H O CCH2SO2F CF3 CN O2N CF3 O N CH3 CH3 O C NH C C O 52 PCTCG 荟萃分析 lPCTCG荟萃分析包括27项临床试验 (n=8275) l总的趋势证明：MAB能够提高生存率 lMAB亚组分析说明， 提高生存率的结果与所选 用的抗雄激素药物有关: 合用非类固醇抗雄激素药, 氟他胺 (2p=0.02) 和尼鲁米特, 死亡危险降低 8%(2p=0.005） 合用类固醇抗雄激素药 CPA 治疗， 病人的死亡危险升高13% (2p=0.04) PCTCG 2000 53 PCTCG荟萃分析证实:抗雄联合去 势有生存优势 在非甾体类抗雄激素药物时 (氟他胺或尼鲁 米特) 死亡的危险性显著下降8 (2p=0.005) 在甾体类抗雄激素药物时 (醋酸环丙孕酮 ) 死亡的危险性显著升高13 (2p=0.04) 转归取决于所选择的抗雄激素药物 5年生存率数据支持联合治疗优于单纯去势(25.4% 对 23.6%) PCTCG, 前列腺癌试验专家协作组 PCTCG 2000 54 康士得+诺雷得 (n=268) 康士得+亮丙瑞林 (n=136) 氟他胺+诺雷得 (n=272) 氟他胺+亮丙瑞林 (n=137) 康士得+LHRHa (n=404) 氟他胺+LHRHa (n=409) 康士得50mg+LHRHa与氟他胺 +LHRHa的疗效对比研究 随机、双盲、2x2析因分析试验 N=813, 中位随访时间为160周 总生存期的比较 Schellhammer et al 1997 100 80 60 40 20 0 0365730109514601825 生存率% 时间 (天) (危险比例0.87, 95%CI=0.72-1.05, p=0.15) 康士得 + LHRH激动剂 =180 周 氟他胺 + LHRH激动剂=148周 康士得+LHRHa 氟他胺+LHRHa 中位随访时间160周 56 死亡风险的对比 中位随访时间160周时，死亡人数百分比 00.10.20.30.40.50.60.70.80.91 氟他胺LHRHa 康士得LHRHa53% 57% 危险比例 = 0.87 (95%=0.72-1.05,p=0.15) N=235 N=213 57 康士得氟他胺 中位到疾病进展时间97 wks77 wks 危险比率0.93 (CI 0.79-1.09) 中位到死亡时间 180 wks148 wks 危险比率0.87 (CI 0.72-1.05) UA 97 生存时间的对比 中位随访时间160周 康士得50mg联合治疗(MAB) 与单纯去势治疗相比较的评估研究 PCTCG 荟萃分析2Schellhammer 等的研究1 康士得50mg + LHRHa (A) 比 氟他胺 + LHRHa (B)氟他胺 +去势治疗 (B) 比 去势治疗 (C) 风险比 (A对 B) x风险比 (B对C) = 风险比(A对C)3 1Schellhammer et al 1997 2PCTCG 2000 3Klotz 2004 l当不能进行安慰剂对照试验时，FDA将联合各试验中的 数据，运用间接统计学比较的方法，进行活性药物对照 试验分析来批准肿瘤药物。 59 康士得联合去势治疗有效降低20%死亡风险 A BB C 0 20 40 60 80 100 20% 单纯去势与比 卡鲁胺加 LHRHa相比的 差别 HR 0.87HR 0.92 Schellhammer 等的试验1 PCTCG 荟萃分析2 死亡风险比(%) 康士得50毫克+ LHRHa (A) 氟他胺加去势治疗 (B/B) 单纯去势 (C) 1Schellhammer et al 1997 2PCTCG 2000 3Klotz et al 2004 = 0.92= 死亡危险性下降3 x x = 风险比(A对B)风险比(B对C) 0. 87 20% 0.80 风险比 (A对C) 60 抗雄药物耐受性的比较 61 不考虑因果关系，最常 见的不良事件 Schellhammer et al 1997 康士得50 mg+ LHRH 激动剂 氟他胺 + LHRH激动剂 * 26% vs 12%, p0.0